Регуляция рождаемости сохраняет свою актуальность на протяжении столетий и имеет огромное значение в современном обществе как с позиции охраны здоровья матери и ребенка, так и с позиции обеспечения экономического и социального развития любого государства. Согласно мировой статистике около 40% зарегистрированных беременностей оказываются нежеланными, более половины из них прерываются с помощью искусственного аборта, осложняющегося примерно в 50% случаев и вносящего существенный вклад в материнскую смертность. В России в структуре причин материнской смертности искусственный аборт определяет 18,5% летальных исходов и опережает показатель смертности от внематочной беременности [1]. Недостаточно оценен физический и психологический вред, наносимый женщине искусственным прерыванием беременности, вне зависимости от того, каким способом проводится аборт. Однако и без полной оценки всех вероятных последствий аборта очевидно, что в ряду методов регуляции рождаемости прерывание нежеланной беременности достойно занять лишь последнее место.
К сожалению, подрастающее поколение, ввиду дефицита полового воспитания и избытка некачественной или откровенно вредной информации, формирует репродуктивные установки, не сулящие хорошего демографического прогноза. Средний возраст вступления в брак и рождения первого ребенка увеличивается, все больше расходясь со средним возрастом начала половой жизни. Зачатие вне брака не входит в планы вступающих в сексуальные отношения молодых женщин, но при этом средний возраст начала использования контрацепции (чаще малоэффективной) на несколько лет отстает от среднего возраста первого полового контакта. Результатом такого репродуктивного поведения становятся личные трагедии нежеланных беременностей и их прерываний, и социальные проблемы роста материнской заболеваемости и смертности, увеличения числа бесплодных браков, снижения репродуктивного потенциала общества в целом.
Надо признать, что гинекологическая и общая заболеваемость подростков и молодых женщин, формирующих репродуктивный потенциал, растет и вне связи с абортом: за последние 10 лет доля абсолютно здоровых девочек снизилась с 28,3 до 6,3% [2]. Последствия искусственного прерывания беременности только усугубляют и без того непростую ситуацию и у подростков, и у более старших, но не ставших более здоровыми женщин.
Неблагоприятные исходы искусственного аборта и общая негативная тенденция ухудшения здоровья молодых женщин повышают значимость грамотного планирования семьи и распространения надежных и безопасных методов предохранения от беременности. Международный опыт демонстрирует эффективность применения контрацепции в снижении частоты абортов: по данным Guttmacher Institute (США) распространение противозачаточных средств снизило число абортов с 45,5 млн в 1995 г. до 41,6 млн в 2003 г. Контрацепция также имеет очевидную экономическую целесообразность. По результатам исследования, проведенного в Нигерии, затраты на лечение осложнений аборта составили около 19 млн долларов США, в то время как стоимость необходимой контрацепции уложилась бы в 4,8 млн долларов. Наконец, распространение контрацепции позволяет снизить материнскую и детскую смертность на 25–50%. Принимая во внимание приведенные экспертные заключения, можно сделать вывод, что совершенствование и внедрение надежных методов предохранения от беременности является одной из приоритетных задач современной медицины.
В экономически развитых странах сформировалось положительное отношение к контрацепции как средству увеличения степени «женских свобод». В результате многодетность сменилась малодетностью, а уровень использования методов противозачаточных средств достиг 52–77% [3]. В мусульманских странах использование противозачаточных методов вступает в противоречие с религиозными или идеологическими нормами, а в развивающихся регионах часто наталкивается на грустную экономическую реальность. Россия же сохраняет статус малодетной страны с низким использованием контрацепции, но высокой частотой абортов.
Наибольшей популярностью среди методов контрацепции в Европе пользуются гормональные противозачаточные средства. Только в пяти Европейских странах комбинированные оральные контрацептивы (КОК) используют 22 млн женщин [3]. Уровень использования гормональной контрацепции среди женщин репродуктивного возраста по всей Европе составляет в среднем 40–50%, но показатели отдельных регионов значительно различаются. Исследование, проведенное в 14 европейских странах в 2006–2007 гг. [4], показало, что при одинаковом среднем возрасте вступления в сексуальные отношения от 16,5 до 18,5 года использование любой контрацепции девушками во время первого полового акта составляет от 76 и 72% в Германии и Франции до 29–40% в России, Чехии и странах Балтии. Оральные контрацептивы были самым популярным методом предохранения от беременности, но их применение также различалось в зависимости от региона: во Франции оральную гормональную контрацепцию использовали 49%, в Чехии 40%, в России, Испании и странах Балтии только 15–18% женщин. В большинстве стран доля женщин фертильного возраста (15–49 лет), не применявших никаких методов контрацепции, составила от 21 до 30%, но Россия и Балтийские республики и здесь показали выдающиеся результаты в виде отсутствия применения контрацепции или использования малоэффективных методов в 57 и 50% соответственно.
Для нашей страны приведенные данные важны прежде всего потому, что демонстрируют недостаточно эффективное развитие консультирования по вопросам планирования семьи, что отчасти обусловлено низкой информированностью и населения, и врачей о свойствах методов регуляции рождаемости, их потенциальной пользе и возможных осложнениях.
Планирование беременности или предохранение от нее, так же как и выбор метода контрацепции, в большинстве случаев является решением женщины. Но так же, как в семье обсуждается вопрос о деторождении, так и вопрос о необходимости использования противозачаточных средств и их конкретного выбора может и должен обсуждаться с членами семьи, сексуальными партнерами и даже друзьями [4]. Ведущая роль в консультировании по выбору контрацептивного метода принадлежит медикам. Но и здесь существует немало проблем. Как ни странно, медицинское консультирование менее всего нацеливается на поиск максимально надежного и приемлемого средства контрацепции [5], часто подменяясь решением вторичных задач. Выбор контрацептивного средства нередко остается за медиком, особенно если это врач-гинеколог, а поскольку в России противозачаточные средства практически всегда рекомендует именно врач-гинеколог, говорить об информированном решении женщины принимать то или иное средство сложно. Пока такая практика сохраняется, врач должен осознавать меру ответственности за выбор метода контрацепции и хорошо ориентироваться в особенностях разных способов планирования семьи. Это в первую очередь относится к гормональной контрацепции, при правильном назначении обеспечивающей целый спектр преимуществ от высокой противозачаточной эффективности до лечебных опций.
Гормональная контрацепция сохраняет позиции наиболее популярного метода предохранения от беременности, в пределах которого в мире чаще всего выбираются КОК [6]. Преимущества КОК определяются высокой надежностью, приемлемостью, быстрой обратимостью и дополнительными неконтрацептивными свойствами. Частота наступления беременностей при приеме КОК составляет 60–80 на 1000 женщин в год, из которых лишь одна беременность является следствием недостаточного контрацептивного эффекта препарата («ошибка метода»), а остальные наступают из-за неправильного приема КОК («ошибка пользователя»). Способность к зачатию восстанавливается сразу после отмены КОК, фертильность достигает популяционного значения (85% вероятность наступления беременности в течение года) примерно через 4–6 месяцев после прекращения использования метода. Приемлемость КОК определяется не только их эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью, но и дополнительными позитивными свойствами, которые могут стать критерием индивидуального выбора препарата у здоровых женщин и основанием для назначения пациенткам с некоторыми формами гинекологической и экстрагенитальной патологии, нуждающимся в предохранении от беременности.
Контрацептивная и лечебная эффективность КОК является результатом их действия сразу на нескольких уровнях репродуктивной системы, среди которых основным признается подавление секреции гонадотропинов, приводящее к ингибированию овуляции. Значимый терапевтический и профилактический эффект – изменение структуры эндометрия, отражающее снижение пролиферативных эстроген-зависимых процессов, создает неблагоприятные условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. К дополнительным факторам, обусловливающим контрацептивные и неконтрацептивные эффекты, относятся снижение перистальтики маточных труб и увеличение вязкости цервикальной слизи, препятствующее продвижению сперматозоидов и восходящей инфекции.
Противозачаточный эффект КОК связан с прогестагенным компонентом, доза которого подбирается прицельно для ингибирования овуляции [7]. Роль эстрогенов заключается в потенцировании ингибирующего действия прогестагенов на секрецию гонадотропинов, контроле менструального цикла и частичном замещении эффектов эндогенного эстрадиола, синтез которого во время приема КОК снижается ввиду торможения роста доминантного фолликула. В настоящее время в гинекологической практике используются низкодозированные и микродозированные КОК, содержащие соответственно 30–35 или 15–20 мкг/сутки этинилэстрадиола, а также препараты, эстрогенный компонент которых представлен 17β-эстрадиолом или эстрадиола валератом – аналогами натурального эстрадиола.
Приверженность женщин к контрацептивному методу зависит не столько от его надежности, сколько от переносимости и ряда других факторов, определяющих его приемлемость. Субъективная оценка переносимости гормональной контрацепции значительно влияет на продолжительность ее применения, и это в особенности относится к молодым женщинам (до 25 лет), около 60% которых отказываются от приема КОК в течение первых 6 месяцев их использования [8]. В США распространенность применения КОК оценивается в 28% 9], но длительно, более 6 месяцев, продолжают принимать КОК только 29% всех женщин, использующих данный метод на момент опроса [10]. Причиной отказа от гормональной контрацепции обычно становятся побочные эффекты (мастодиния, головная боль, тошнота, изменение настроения, плохой контроль менструального цикла), которые появляются в течение первых 3–4 месяцев приема КОК. В большинстве случаев при продолжении приема эти симптомы самостоятельно регрессируют, но женщины, чаще молодого возраста, не всегда готовы мириться даже с временными неудобствами, предпочитая менять противозачаточный метод или вовсе отказываясь от эффективной контрацепции.
Часть побочных эффектов и главные осложнения применения КОК связаны с эстрогенным компонентом, поэтому эволюция КОК шла по пути снижения дозы этинилэстрадиола и замены его на аналоги натурального эстрадиола. Полное исключение эстрогенного компонента из контрацептивов значительно снижает приемлемость метода, так как менструальный цикл на фоне использования чисто прогестиновых препаратов теряет свою предсказуемость, что особенно плохо оценивается молодыми женщинами. Однако качество контроля цикла снижается в прямой зависимости от снижения дозы эстрогенного компонента, и в этих условиях приобретают значение свойства прогестина: биодоступность и выраженность прогестагенного влияния на эндометрий, позволяющего стабилизировать тканевые сосудистые реакции. Но и прогестины не лишены недостатков, их побочные эффекты обусловлены частичной активацией рецепторов других стероидных гормонов, поэтому вторым направлением эволюции КОК стало повышение селективности прогестинов. Параллельно оценивались терапевтические возможности прогестинов в связи с их влиянием на органы и ткани, далекие от репродуктивной системы. В результате продолжающегося поиска новых молекул к сегодняшнему дню гормональные контрацептивы оказались представленными широким спектром препаратов, включающих такие прогестины, как производные 17α-гидроксипрогестерона (хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат), производные 19-норпрогестерона (номегестрола ацетат), производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест) и производные спиролактона (дроспиренон) [11]. Среди перечисленных средств, пользуясь сведениями, полученными в процессе опроса от женщины, руководствуясь ее пожеланиями и помня, что субъективная переносимость определяет приверженность методу, можно помочь пациентке выбрать препарат с максимальными положительными и минимальными негативными свойствами, ожидаемыми в каждом индивидуальном случае.
Характеристики прогестинов определяются его фармакокинетикой и способностью связываться с теми или иными рецепторами стероидных гормонов. Активность прогестинов зависит от их абсорбции, метаболизма в желудочно-кишечном тракте и печени (эффект первичного пассажа), распределения и сохранения в жировой и других тканях, связывания с протеинами, инактивации и конъюгации. Надежное подавление овуляции и хороший контроль менструального цикла обеспечивает стабильная концентрация гормона в крови, которая, в свою очередь, возможна при высокой (в идеале 100%) биодоступности, свойственной, в частности, левоноргестрелу, гестодену и некоторым другим прогестинам.
Фармакологические эффекты прогестинов представлены прогестагенной, андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активностями [11]. Прогестагенное действие обусловлено сродством к рецепторам прогестерона, результатом связывания с которыми в эндометрии становится секреторная трансформация и децидуализация, а в гипоталамо-гипофизарной системе – антигонадотропный эффект. Прогестины различаются по выраженности гестагенной активности (способности секреторно трансформировать эндометрий или оказывать антипролиферативное действие) и антигонадотропной активности (способности подавлять овуляцию). Наиболее сильным прогестагенным эффектом из имеющихся на фармацевтическом рынке РФ КОК обладают препараты II поколения, в состав которых входит левоноргестрел, и III поколения (гестоден, дезогестрел, норгестимат), но дезогестрел и норгестимат уступают левоноргестрелу и гестодену по биодоступности. Сила прогестагенного эффекта особенно важна при необходимости обеспечить хороший контроль менструального цикла, особенно при склонности к межменструальным кровотечениям [12].
Андрогензависимые побочные эффекты КОК включают угревую сыпью, жирную себорею и изменения метаболизма, не имеющие клинического значения у здоровых женщин. Андрогенная активность прогестинов связана как с их способностью взаимодействовать с рецепторами андрогенов, так и вытеснением тестостерона из соединения с половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ) и в разной степени свойственна разным представителям производных 19-нортестостерона. К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат (I поколение КОК), к прогестинам с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел (II поколение КОК), с низкой андрогенностью – гестоден и дезогестрел (III поколение КОК). Однако наличие эстрогенного компонента в комбинированных препаратах снижает вероятность андрогензависимых реакций благодаря эстрогензависимому увеличению уровня ПССГ. Дополнительный эффект снижения интенсивности стероидогенеза в яичниках приводит к тому, что КОК, содержащие прогестины с умеренной или низкой андрогенностью, обладают скорее позитивным, чем негативным влиянием на кожу и могут использоваться в лечении угревой сыпи, хотя и уступают по терапевтическому потенциалу КОК, содержащим антиандрогенные прогестины (ципротерон, хлормадинон, дроспиренон).
Антиминералокортикоидная активность важна с точки зрения переносимости контрацепции, потому что многие побочные реакции, возникающие при приеме КОК, в том числе небольшая прибавка в весе и мастодиния, связаны с задержкой жидкости в результате эстрогензависимой активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Гестоден обладает слабым антиальдостероновым потенциалом. Этот антиминералокортикоидный эффект, разумеется, не позволяет присвоить КОК с гестоденом терапевтические опции в отношении, например, предменструального синдрома, но дает преимущества перед другими представителями 19-нортестостеронового ряда: при необходимости хорошего контроля цикла гестоден обеспечит стабильность эндометрия, как и все норстероиды, но при отсутствии (или минимальной выраженности) побочных эффектов, связанных с задержкой жидкости.
Таким образом, предлагая выбор КОК женщине без особых медицинских потребностей или учитывая необходимость хорошего контроля цикла, следует помнить, что КОК с гестоденом относятся к препаратам с оптимальной переносимостью, определяющей высокую приверженность к использованию метода [13]. Казалось бы, у гестодена нет специфических характеристик, создающих особые преимущества для КОК, в состав которых он входит. Но большинство женщин, нуждающихся в контрацепции, не имеет специфических лечебных показаний для выбора КОК с особыми свойствами. Кроме того, неоспоримым аргументом в пользу гестодена является его изученность и длительное пребывание на фармацевтическом рынке – первые публикации по применению гестоден-содержащих КОК появились более 20 лет назад, но и сейчас создаются новые препараты, в состав которых входит этот прогестин [14]. В их числе гестарелла, микродозированный КОК, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена.
Препараты, содержащие комбинацию этинилэстрадиола и гестодена, обладают всеми положительными неконтрацептивными эффектами, которые характеризуют группу лекарственных гормональных противозачаточных средств в целом. Эти положительные свойства позволяют использовать КОК с дополнительными лечебными и профилактическими целями у женщин, нуждающихся в контрацепции 15]. Среди них регуляция менструального цикла, уменьшение менструальной кровопотери и снижение риска железодефицитной анемии при тяжелых менструальных кровотечениях, купирование менструальной боли. Мета-анализы Cochrane предоставляют достаточное число доказательств в пользу эффективности КОК для лечения дисменореи или редукции менструальной кровопотери [16, 17] по сравнению с другими видами терапии. В частности, микродозированный КОК с 75 мкг гестодена хорошо зарекомендовал себя в лечении первичной дисменореи, показав высокую эффективность и хорошую переносимость как в стандартном, так и в пролонгированном режиме приема [18]. Пролонгированный режим приема может выбираться и здоровыми женщинами с целью самостоятельного контроля количества и времени менструаций, он также полезен для повышения эффективности лечения предменструальных симптомов. Широко используются КОК при различных заболеваниях, связанных с гиперандрогенией, вне зависимости от причины андрогенного избытка, так как способствуют значительной редукции андрогензависимых дермопатий. Доказано положительное влияние КОК на минеральный обмен и сохранение минеральной плотности кости в перименопаузе. При приеме КОК в два раза снижается риск воспалительных заболеваний органов малого таза из-за воздействия прогестагенного компонента на цервикальную слизь, затрудняющее восходящее проникновение возбудителей в матку и маточные трубы. Монофазные КОК уменьшают риск появления кист желтого тела и фолликулярных кист [19].
Недостаточно оценен врачами и практически неизвестен женщинам потенциал КОК в отношении снижения риска онкологических заболеваний. Между тем установлено, что КОК значительно сокращают риск рака эндометрия (отношение шансов, ОШ 0,57; 95% доверительный интервал, ДИ 0,43–0,76) [20], причем этот эффект отмечается уже при 6-месячном приеме КОК и сохраняется в течение 5–15 лет после отмены контрацепции. Выключение овуляции и снижение эстрогенной продукции в процессе фолликулогенеза [21] предохраняет яичники от развития карциномы, риск которой снижается в среднем на 27% (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,66–0,81), но степень редукции прямо зависит от продолжительности применения КОК, достигая 50% после 4 лет использования КОК [22]. Защитный эффект в отношении матки и яичников наиболее выражен у нерожавших женщин и сохраняется продолжительное время после прекращения приема препаратов [23]. Применение гормональной контрацепции снижает также риск колоректального рака (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,79–0,95) [22]. Следует понимать, что канцеропротективные эффекты КОК, в силу необходимости длительного периода наблюдения, доказаны пока только для препаратов I–III поколения, в число которых входит и КОК с гестоденом.
Профилактическая польза КОК настолько велика, что применение этой группы препаратов всерьез рассматривалось в качестве метода снижения заболеваемости раком яичников у женщин, не нуждающихся в предохранении от беременности 22]. Но решение о введении подобного показания к назначению КОК не было принято ввиду неблагоприятного профиля кардиоваскулярных рисков.
По сути, сердечно-сосудистые осложнения комбинированной гормональной контрацепции являются единственным негативным аспектом ее использования, но этот риск не стоит преувеличивать. Артериальные и венозные тромбоэмболии в результате приема комбинированных гормональных препаратов (КОК, накожный пластырь, вагинальное кольцо) наблюдаются у женщин, имеющих высокий исходный кардиоваскулярный риск: курение в возрасте после 35 лет, сахарный диабет с ангиопатиями, морбидное ожирение, дислипидемии, артериальная гипертензия, мигрень с аурой, наследственные тромбофилические состояния. Риск тромбоэмболических осложнений прямо зависит от дозы этинилэстрадиола в препарате и характеристик используемого прогестина [24]. Риск венозной тромбоэмболии повышается в 4 раза у женщин, принимающих комбинированные контрацептивы, но разные комбинации дают разную степень повышения риска. Согласно недавнему мета-анализу [24], наибольший риск представляет прием КОК, содержащих 50 мкг этинилэстрадиола и левоноргестрел, сопоставимый риск подсчитан при приеме препаратов, содержащих 30–35 мкг этинэстрадиола в сочетании с дроспиреноном, ципротероном и дезогестрелом. Наименьший риск отмечен при использовании комбинаций 20 и 30 мкг этинилэстрадиола с левоноргестрелом, а также 20 мкг этинилэстрадиола с гестоденом. Следует подчеркнуть, что частота сердечнососудистых осложнений при применении КОК (3,5 на 1000 женщин) значительно ниже, чем при беременности (5,9 на 1000 женщин) или у курящих женщин любого возраста.
Достоверная информация о пользе и риске применения КОК должна быть предоставлена женщине гинекологом. Сведения о возможных осложнениях контрацепции, полученные от врача, с одновременным объяснением, что пациентка не входит в группу риска по этим осложнениям, повышает степень доверия доктору и приверженность женщины к назначенному ей контрацептивному методу. Заблаговременное предупреждение о возможных побочных эффектах помогает женщине легче перенести период адаптации к новому гормональному фону.
Таким образом, препаратами первого выбора у здоровых женщин являются низкодозированные или микродозированные КОК с прогестином, максимально удовлетворяющим дополнительным потребностям пациентки. Пример выбора у женщины, не предъявляющей особые требования к контрацепции по состоянию исходного статуса – микродозированный КОК с гестоденом гестарелла. Выбор метода контрацепции делает женщина, но этот выбор не должен быть отдан на откуп женщине. Принимая решение о способе предохранения, пациентка должна быть полностью информирована обо всех благоприятных и возможных негативных последствиях метода. Совместное решение врача и женщины (в идеальном варианте – врача и супружеской пары) является залогом успешного и безопасного предохранения от беременности.
