Clinical value of the impaired circadian blood pressure profile in pregnant women; possibilities for drug prevention of gestational hypertensive complications

Runikhina N.K., Sharashkina N.V., Bart B.Ya., Tkacheva O.N.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; State Research Center for Preventive Med
Objective: to ascertain the clinical value of the impaired circadian blood pressure (BP) profile and to determine the possibilities of drug prevention of hypertensive complications in pregnant women.
Subjects and methods. The trial enrolled 377 pregnant women aged 18 to 42 years (mean 28 years) with different forms of arterial hypertension (AH), who were allocated to 4 groups: pregnant women with chronic AH (CAH); those with baseline normal BP, who developed gestational AH (GAH) or preeclampsia (PE) after 20 weeks’ gestation; and those in whom the signs of PE were added to CAH (CAH+PE). At the end of the first trimester, in the second (20—22 weeks) and third (30–32 weeks) ones, the pregnant women underwent clinical and laboratory studies, 24-hour BP monitoring, and echocardiography. The outcomes of pregnancy and labor were retrospectively analyzed.
Results. Gestational hypertensive complications develop gradually after the stage of autonomic and metabolic abnormalities, endothelial dysfunction, and vasodilatation deficiency, which manifest themselves as the higher values of peripheral vascular resistance and diastolic pressure, and impaired circadian rhythm of BP with its insufficient nocturnal lowering.
Conclusion. The detection of the early markers of GAH and PE makes it possible to use the period of preclinical changes in the regulation of the cardiovascular system to implement measures for their correction. By taking into account the data on the specific features of the micro- and macroelement status in pregnant women and on magnesium deficiency before hypertensive complications, magnesium preparations (magnerot) can be regarded as possible therapy at this stage.

Keywords

arterial hypertension
preeclampsia
24-hour blood pressure monitoring
echocardiography
magnesium preparations (magnerot)

Период беременности у каждой женщины сопровождается значимыми изменениями в нейроэндокринной регуляции, структурно-функциональной перестройкой сердечно-сосудистой
системы и метаболическими отклонениями. Физиологические сдвиги развиваются поэтапно в соответствии с гестационным периодом. При различных формах артериальной гипертензии (АГ) во время беременности закономерно ожидать, что динамика этих изменений может варьироваться.

В настоящее время патогенез АГ, в том числе гестационной АГ, представляется достаточно сложным, многоуровневым и до конца не изученным. Вместе с тем существуют данные, позволяющие утверждать, что развитию АГ у беременных способствует снижение уровня внутриклеточного магния [8, 21, 27]. Одним из наиболее обоснованных способов коррекции сосудистых нарушений на этапе «доклинических» признаков гипертензивных осложнений является терапия препаратами магния. В клинической практике такая комбинация используется редко, так как нет единого мнения о ее рациональности.

Данное исследование посвящено изучению состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у беременных с АГ на протяжении всего гестационного периода с акцентом на «предклинические» признаки ассоциированных с гипертензией осложнений, а также оценке перспектив применения препаратов магния в группе женщин с высоким риском развития преэклампсии.

Материал и методы исследования

Работа проводилась в амбулаторных условиях с участием женщин на этапе «благополучного» течения беременности. В конце I, во II (20–22 нед) и III (30–32 нед) триместрах беременным проводили клинико-лабораторные исследования, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ). Ретроспективно анализировали исходы беременности и родов.

Беременные с различными формами АГ – 377 женщин в возрасте от 18 до 42 лет (Me 28 лет) – были распределены в четыре группы в соответствии с современной классификацией АГ у беременных [6]: 146 пациенток, у которых АГ была диагностирована до беременности, т.е. беременные с хронической АГ (ХАГ), или гипертонической болезнью (ГБ) ; беременные с исходно нормальным уровнем артериального давления (АД), у которых после 20-й нед развилась гестационная АГ (ГАГ) – 56 женщин или преэклампсия (ПЭ) – 61 женщина, а также 114 пациенток с ХАГ, у которых к концу беременности присоединились признаки преэклампсии (ХАГ+ПЭ). Группу сравнения составили 50 женщин с физиологическим течением беременности (ФБ) (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование.

В группах ХАГ, ПЭ и ХАГ+ПЭ пациентки были старше по возрасту и исходно имели избыточную массу тела. Отягощенная наследственность по АГ в группах с гипертензивным синдромом различного происхождения была выявлена у 16–37% женщин, максимально часто встречалась при ГБ. В группах беременных с физиологическим течением гестационного периода наследственная предрасположенность по АГ отмечена только у 4% участниц исследования. Приблизительно три четверти женщин были первородящими. В группе ПЭ предстоящие роды были первыми у 84% женщин. Пациентки с ХАГ не получали на амбулаторном этапе наблюдения постоянной антигипертензивной терапии.

Артериальная гипертензия у беременных ассоциируется с развитием различных осложнений беременности и родов. Плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, гипотрофия плода чаще выявллялась в группе пациенток с ПЭ. В этой группе было трое мертворожденных. Оперативные роды были выполнены в 22% случаев. В группе ГАГ кесарево сечение потребовалось в 20% случаев. Все дети были рождены живыми. Антропометрические показатели новорожденных не отличались от показателей в группе ФБ.

Результаты исследования и обсуждение

При ФБ в первой половине гестационного процесса мы наблюдали низкий уровень АД (табл. 2). К началу III триместра отмечено повышение среднесуточного АД, не превышающее его нормальные показатели. При неосложненном течении беременности у пациенток с ГБ регистрировали повышенный уровень АД по сравнению с данными при ФБ, однако не превышающий нормальных, характерных для периода вне беременности, величин. Динамика суточного профиля АД у пациенток с ГБ и при ФБ была
одинаковой, к концу беременности наблюдалось повышение АД приблизительно на 7–8/4–5 мм рт. ст., перепад АД день-ночь снижался на 4/4%. Клиническому развитию ГАГ предшествовали: с I триместра – повышение уровня диастолического АД, со II – увеличение перепада давления день-ночь и вариабельности АД.

Очевидно, что так же как и в общеклинической практике, уровень среднесуточного АД по сравнению с данными клинического, случайного АД обладает большей прогностической значимостью в развитии различных осложнений беременности. Безопасным признается АД <125/75 мм рт. ст. в дневные часы
и <105/65 мм рт. ст. ночью в I и II триместрах, а в III триместре – <130/80 мм рт. ст. и 110/70 мм рт. ст. соответственно [20]. При изучении суточных ритмов АД у женщин с высоким и низким риском развития ПЭ было обнаружено, что во II триместре наибольшей предикторной значимостью в группе с низким риском развития обладает систолическое АД среднее за сутки ≥115 мм рт. ст., а во время сна ≥106 мм рт. ст. [13]. В группе с высоким риском наибольшее значение имели показатели диастолического АД. Уровень последнего ≥62 мм рт. ст. служил предиктором развития ПЭ у женщин с исходными нормальными цифрами АД [13]. Другие исследователи отмечали прогностическую значимость в развитии гестационной АГ уровня суточного диастолического АД >68 мм рт. ст. во II триместре [31].

В нашем исследовании развитие ПЭ и у беременных с исходно нормальным уровнем АД, и у пациенток с ХАГ ассоциировалось со снижением перепада давления день-ночь и повышением вариабельности АД. Снижение перепада уровня дневного и ночного АД (СИ<10%) во II триместре у всех беременных (с исходно нормальными цифрами АД и с ХАГ) увеличивало риск развития ПЭ в 2,1 раза. Сочетание двух факторов в группе женщин-нормотоников: АД диастолическое суточное >60 мм рт. ст. + СИ<10% — увеличивало риск развития ПЭ в 7,4 раза. Относительный риск развития ПЭ у беременных с ХАГ при СИ<10% в I триместре повышался в 4 раза.

В опубликованных ранее работах отмечалось, что клиническому развитию ПЭ у беременных с исходно нормальным уровнем АД предшествуют изменения суточного профиля АД, а повышение ночного АД с развитием суточного ритма АД по типу «non-dipper» является наиболее патогномоничным [11, 13, 22]. В основе преимущественного повышения уровня ночного АД при ПЭ лежат эндотелиальные нарушения [12].

Выявленные отклонения суточного профиля АД у беременных с различными формами АГ, такие как повышенный уровень АД, недостаточность его ночного снижения и высокая изменчивость участвуют в формировании органных нарушений и определяют прогноз, что ранее было многократно доказано в общеклинической практике [16, 18, 19, 30, 33].

Таблица 2. Динамика показателей суточного профиля артериального давления в группах сравнения
(M±SD).

Во время беременности гормональные и гемодинамические изменения прямо или косвенно влияют на структурные и функциональные показатели сердца. У пациенток с ХАГ исходно отмечены повышенные показатели индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и при неосложненном течении беременности, так же как и при ФБ, к началу III триместра они статистически значимо не менялись (табл. 3). Аналогичная динамика была характерна для ГАГ. В этих группах сохранялся гиперкинетический тип кровообращения. Показатели насосной функции миокарда были сохранены. В группах ПЭ и ХАГ+ПЭ отмечалось статистически значимое увеличение ИММЛЖ к началу III триместра
и эти изменения предшествовали клиническим проявлениям заболевания.

Таблица 3. Динамика показателей ЭхоКГ у пациенток в группах сравнения (M±m).

При неосложненном течении беременности у пациенток с ГБ показатели общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) были аналогичны показателям при ФБ. При ГАГ не было отмечено достоверного повышения ОПСС. Развитию ПЭ и в группе женщин-нормотоников, и у пациенток с ХАГ предшествовало повышение ОПСС с I триместра беременности.

В работах B. Vassopolo и соавт. приводятся данные о прогностической значимости показателей ОПСС, равные или выше 1400 дин´с´см¯5 на 24 нед, в развитии ПЭ у беременных с исходно нормальным уровнем АД [32]. Признаки ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) в начале III триместра были выявлены у 27% беременных с ПЭ, у 32% – при сочетанной патологии ХАГ и ПЭ. В группе ГАГ признаки ремоделирования миокарда отмечены у 7% беременных. В группе беременных с ГБ статистически значимого изменения структуры ЛЖ за период беременности не наблюдали, однако признаки нарушения нормальной геометрии сердца определяли исходно у 42%, что свидетельствует
о тяжести течения гипертензивного синдрома у данной категории пациенток. Ремоделирование
ЛЖ рассматривают как маркер осложненного течения беременности. В литературе приведены данные о распространенности концентрического ремоделирования сердца до 78% среди пациенток с ГАГ в случае развития у них ПЭ [25]. Более значимые изменения геометрии ЛЖ сердца происходят у беременных с АГ, развившейся вследствие нарушения гестационного процесса, нежели при ГБ [26].

Изучение метаболических изменений в гестационный период у беременных с различными формами АГ показало, что у пациенток с ХАГ при неосложненном течении гестационного периода динамика метаболического статуса аналогична таковой при ФБ. Прибавка массы тела у женщин с исходно нормальным уровнем АД и у пациенток с ГБ при неосложненном ее течении положительно коррелирует с повышением уровня АД к концу беременности. При развитии ГАГ и ПЭ эти взаимосвязи нарушаются. Избыточная масса тела и гиперхолестеринемия наиболее характерны для пациенток с ГБ. Развитию ПЭ предшествует гиперурикемия.

Таким образом, полученные результаты подтверждают значимость периферической вазоконстрикции в патогенезе развитии ПЭ и согласуются с опубликованными ранее данными отечественных и зарубежных исследователей [7, 10, 28, 29]. Как известно, у женщин с ПЭ с начала гестационного процесса не отмечается ассоциированного с беременностью снижения сосудистого тонуса. Повышение чувствительности сосудистой стенки к гормональным, метаболическим и эндотелийзависимым вазоконстрикторам развивается на этапе формирования гипертензивного синдрома. Предшествующие ПЭ структурные изменения миокарда ЛЖ формируются в достаточно короткое время, ограниченное гестационным периодом. Процесс быстрого ремоделирования миокарда ЛЖ при гипертензивных
состояниях у беременных целесообразно рассматривать не только с точки зрения риска развития ПЭ, но также как факт, подтверждающий необходимость фармакотерапии АГ в период гестации с целью предупреждения отдаленных сердечно-сосудистых осложнений. В соответствии с существующими рекомендациями, при нетяжелой АГ и отсутствии органных нарушений антигипертензивная терапия не проводится. Однако данные о высокой распространенности ремоделирования миокарда, признанного в настоящее время одним из наиболее важных маркеров развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности, заставляют рассматривать беременных из групп риска развития гипертензивных осложнений в качестве потенциальных пациенток для активной терапии, направленной на коррекцию периферического повышения тонуса сосудов, снижения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Анализ основных пропорций макро- и микроэлементов подтвердил тот факт, что у женщин с ХАГ, а также у беременных на этапе, предшествующем развитию ПЭ, имеет место дефицит магния и калия по отношению к натрию и кальцию. Так, установлена обратная связь между уровнем магния в эритроцитах и величиной АД в III триместре беременности [17]. В работах И.Е. Мишиной и О.А. Громовой (2006) было продемонстрировано снижение уровня магния у женщин с ХАГ [3]. Абсолютное и относительное снижение уровня магния при ХАГ взаимосвязано с повышением тонуса симпатической
нервной системы, сопровождается снижением эластичности сосудистой стенки и повышением периферического сопротивления артериол головного мозга [1]. Беременные с развившейся в последующем ГАГ с ранних сроков гестации имели достоверно более низкие значения уровня магния в слюне по сравнению с нормотензивными женщинами. К концу беременности содержание магния в слюне снижается у всех беременных, однако при ГАГ более значимо (см. рисунок) [1].

Содержание магния в слюне женщин с ГАГ и нормальным АД на протяжении беременности
Хотя препараты магния не относятся к антигипертензивным препаратам, их гипотензивный эффект хорошо известен клиницистам. Парентеральное введение сульфата магния применяется во всех случаях преэклампсии, что значительно уменьшает риск развития эклампсии, материнской и перинатальной смертности [15, 23]. Было обнаружено, что сульфат магния способствует достоверному снижению уровня АД и повышает уровень оксида азота, дефициту продукции которого в настоящее время отводится ключевая роль в развитии ПЭ [24]. Введение сульфата магния снижает показатели интерлейкина-6, одного из основных провоспалительных медиаторов АГ и эндотелиальной дисфункции
при ПЭ [9].

Пероральные препараты магния для коррекции гипертензивных расстройств у беременных применялись редко. Собственный опыт использования магния (магнерота) у женщин с ГАГ во второй половине беременности позволил убедиться в его гипотензивной эффективности, способности уменьшать признаки вегетативной дистонии, уменьшать степень симпатикотонии, сосудистых нарушений и психопатологических расстройств [1]. Обоснованным может стать назначение магнерота на этапе формирования гипертензивных осложнений беременности, т.е. в период начальных изменений сосудистого тонуса, нарушений суточного ритма АД. Магнерот успешно применяется в кардиологии при лечении пациентов с пролапсом митрального клапана и вегетативными расстройствами [4], желудочковой экстрасистолией, синдромом удлиненного интервала QT [2], а также в качестве антигипертензивного препарата при АГ I степени [5]. Препарат обеспечивает высокую абсорбцию магния в желудочно-кишечном тракте, способствует накоплениюмагния в клетке, сочетает фармакологическую эффективность оротовой кислоты и магния [14]. При беременности магнерот безопасен и практически не имеет побочных проявлений [1].

Таким образом, развитию ГАГ и ПЭ у беременных с исходно нормальным уровнем АД и у пациенток с ХАГ предшествуют изменения в регуляции сосудистого тонуса, АД, его вариабельности и суточного ритма вследствие эндотелиальных нарушений, повышения активности симпатической нервной системы, метаболических сдвигов. На этапе формирования патологических изменений, до развития гипертензивного синдрома с профилактической целью могут быть назначены препараты магния, обладающие безопасным гипотензивным эффектом, позитивно влияющие на эндотелий сосудов, контролирующие вегетативные нарушения. Возможности препаратов магния препятствовать развитию гипертензивных осложнений у беременных должны быть дополнительно оценены в исследованиях.

References

1. Макро- и микроэлементный статус при беременности. // Ткачева О.Н., Громова О.А., Мишина И.Е. и др. – М.: Медпрактика-М, 2007.
2. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. // Школьникова М.А., Чупрова С.Н., Калинин Л.А. и др. – М.: Медпрактика-М, 2004.
3. Мишина И.Е., Громова О.А., Полятыкина Т.С., Андреева С.В. Особенности микроэлементного статуса беременных с артериальной гипертензией // Бюл. Восточно-Сибирского научного центра РАМН. – 2006. – № 1. – С. 86–91.
4. Остроумова О.Д., Степура О.Б., Мельник О.О. Пролапс митрального клапана – норма или патология? // Рус. мед. журн. – 2002. – № 28.
5. Остроумова О.Д., Шаркова Н.Е. Дизэлектролитные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания. Дефицит магния в патогенезе артериальной гипертонии – новая мишень для терапии? // Рус.мед. журн. – 2003. – № 15.
6. Стрюк Р.И., Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. и др. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при береconcentrations in preeclampsia // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 13, № 7. – Р. 765–769.
7. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных – М.: ПАГРИ, 2006.
8. Adam B., Malatyaloglu E., Alvur M., Talu C. Magnasium, zinc and iron levels in pre-eclampsia // J. Mater. Fetal Med. – 2001. – Vol. 10, 4. – ‡. 146–150.
9. Amash A., Holcberg G., Sheiner E. et al. Magnesium sulfate normalizes placental interleukin-6 secretion in preeclampsia // J. Interferon. Cytokine Res. – 2010. – Vol. 30, 9. – ‡. 683–690.
10. Ariza A.C., Bobadilla N.A., Halhali A. Endothelin 1 and angiotensin II in preeeclampsia // Rev. Invest. Clin. – 2007. – Vol. 59, 1. – P. 48–56.
11. Baszak E., Baszak J., Sikorski R., Radomanski T. Nocturnal fall of blood pressure in the first half of pregnancy // Ginekol. Pol. – 2001. –Vol. 72, 12A. – P. 1582–1587.
12. Bouchlariotou S., Liakopoulos V., Dovas S. et al. Nocturnal hypertension is associated with an exacerbation of the endothelial damage in preeclampsia // Am. J. Nephrol. – 2007. – Vol. 28, 3. – P. 424–430.
13. Brown M., Bowyer L., McHugh L. Twenty-four-hour automated blood pressure monitoring as a predictor of preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2001. – Vol. 185, 3. – P. 618–622.
14. Classen H.G. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence // Rom. J. Intern. Med. – 2004. – Vol. 42, 3. – P‡. 491–501.
15. Coetzee E.J., Dommisse J., Anthony J. A randomized controlled trial of intravenous magnesium sulphate versus placebo in the management of women with severe pre-eclampsia // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1998. – Vol. 105, 3. – ‡P. 300–303.
16. Cuspidi C., Giudici V., Negri F. et al. Left ventricular geometry, ambulatory blood pressure and extra-cardiac organ damage in untreated essential hypertension // Blood Press. Monit. – 2010. – Vol. 15, 3. – P. 124–131.
17. Dawson E.B., Evans D.R. Kelly R. et al. Blood cell lead, calcium, and magnesium levels associated with pregnancyinduced hypertension and preeclampsia // Biol. Trace Elem. Res. – 2000. – Vol. 74, 2. – P‡. 107–116.
18. Fagard R.H., Celis H., Thijs L. et al. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension // Hypertension. – 2008. – Vol. 51, 1. – P. 55–61.
19. García-Ortiz L., Gómez-Marcos M.A., Martín-Moreiras J. et al. Pulse pressure and nocturnal fall in blood pressure are predictors of vascular, cardiac and renal target organ damage in hypertensive patients (LOD-RISK study) // Blood Press. Monit. – 2009. – Vol. 14, 4. – P. 145–151.
20. Hermida R., Ayala D. Evaluation of the blood pressure load in the diagnosis of hypertension in pregnanc // Hypertension. – 2001. – Vol. 38, 3, pt2. – P. 723–729.
21. Kisters K., Barenbrock M., Louwen F. et al. Membrane, intracellular, and plasma magnesium and calcium
concentrations in preeclampsia // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 13, 7. – P. 765–769.
22. Larry C., Yeo S. The circadian rtythm of blood pressure during pregnancy // J. Obstet. Gynecol. Neonat… . Nurs. –2000. – Vol. 29, 5. – P. 500–508.
23. The Magpie Trial Collaborative Group. Do women with pre-eclamosia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Mapie Trial: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 359, 9321. – ‡P. 1877–1890.
24. Moslemizade N., Rafiei A., Yazdani F. et al. The effect of magnesium sulfate on bleeding time and nitric oxide production in preeclamsia // Pak. J. Biol. Sci. – 2011. – Vol. 14, 2. –P ‡. 106–111.
25. Novelli G.P., Valensise H., Vasapollo B. et al. Left ventricular concentric geometry as a risk factor in gestational hypertension // Hypertension. – 2003. – Vol. 41, 3. – P. 469–475.
26. O’Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21. – P. 821–848.
27. Qi Q., Li W., Wang Z. Magnesium and calcium concentration of peripheral serum and mononuclear cells in patients with pregnancy induced hypertension // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. – 1997. – Vol. 32, 1. – ‡P. 15–18.
28. Shah D.M. Preeclampsia: new insights // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2007. – Vol. 16, 3. – P. 213–220.
29. Sibai B.M., Barton J.R. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: patient selection, treatment, and delivery indications // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 196. – P. 514; 511–519.
30. Staessen J.A., Asmar R. De Buyzere M. et al. Participants of the 2001 Consensus conference on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome // Blood Press. Monit. – 2001. – Vol. 6, 6. – P. 355–370.
31. Tranquilli A., Giannubilo S., Dell´Uomo B., Corradetti A. Prediction of gestational hypertension or intrauterine fetal growth restriction by mid-trimester 24-h ambulatory blood pressure monitoring // Int. J. Gynecol. Obstet. – 2004. – Vol. 85, 2. – P. 126–131.
32. Vasapollo B., Novelli G. P., Valensise H. Total vascular resistance and left ventricular morphology as screening tools for complications in pregnancy // Hypertension. – 2008. – Vol. 51, 4. – P. 1020–1026.
33. Verdecchia P., Clement D., Fagard R. et al. Blood Pressure Monitoring. Task force III: Target-organ damage, morbidity and mortality // Blood Press. Monit. – 1999. – Vol. 4, 6. – P. 303–317.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.