Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее часто встречающееся эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста. По данным европейских и американских исследований, распространенность СПКЯ в популяции достигает 4–12% [9, 13]. Среди женщин Москвы и Московской области эта цифра составляет 6,4% [1].
Клиническая картина СПКЯ отличается разнообразием, что отмечали еще I.F. Stein
и M.L. Leventhal [14]. Уже тогда исследователи столкнулись с отсутствием единой формы проявления данной патологии. В первых публикациях, посвященных проблеме, акцент был сделан именно на патологию яичников. В дальнейшем ни одна из гипотез развития заболевания (центральная, надпочечниковая и овариальная) не получила однозначного подтверждения, и сегодня экспертной группой (Роттердамский консенсус, 2003) принята дефиниция, определяющая СПКЯ как состояние хронической ановуляции/нарушений менструального цикла и овариальной гиперандрогении в отсутствие иных причин гиперпродукции андрогенов [11]. За прошедшие десятилетия отношение к СПКЯ изменилось. Сейчас это уже не просто гинекологическая проблема, а мультисистемная эндокринная патология с более широким спектром клинических симптомов, чем увеличение яичников и олигоовуляция.
В репродуктивном возрасте СПКЯ ассоциируется с гиперандрогенией, снижением чувствительности к инсулину периферических тканей и дислипидемией. Для выявления причинноследственных связей между наличием заболевания и развитием поздних осложнений, включающих сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), принципиально важным фактором является продолжительность наблюдения. При этом наиболее информативны проспективные исследования.
В нашем распоряжении немного исследований, где прослежены отдаленные метаболические последствия СПКЯ. Единственное выявление причин летальности больных СПКЯ выполнено в Великобритании до принятия современных диагностических критериев. T. Pierpoint (1998)
был проведен анализ заболеваемости и смертности 786 пациенток, у которых в репродуктивном возрасте был диагностирован СПКЯ [10]. Поразительно, но при сравнении с данными национального регистра у больных СПКЯ продолжительность жизни и стандартизированный показатель общей смертности были такими же, как и в общей популяции. Несмотря на высокую частоту факторов риска ишемической болезни сердца, выявленных в период диагностики СПКЯ, показатель смертности от инфаркта миокарда был в 3,6 раза выше лишь в подгруппе больных СПКЯ, имеющих осложнения СД 2 типа.
Попытка оценить отдаленные последствия синдрома была предпринята в 1992 г. E. Dahlgren: среди 33 пациенток с СПКЯ, которым ранее была проведена клиновидная резекция яичников, частота СД 2 типа была существенно выше, чем в группе сравнения [3]. Позже, независимо друг от друга, D.A. Ehrmann (1999) и R.S. Legro (1999) обследовали женщин репродуктивного возраста с СПКЯ [4, 8]. Были получены данные о высокой частоте случаев СД 2 типа и нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) у пациенток с СПКЯ репродуктивного возраста: НТГ выявлена у 35%, СД 2 типа – у 10% (n=122). Пациентки с СПКЯ и СД 2 типа имели существенно более высокий индекс массы тела (ИМТ) по сравнению с больными без нарушений углеводного обмена (41±2,4 и 33,4±1,1 кг/м2 соответственно, р<0,01) [4].
Исследований отдаленных последствий СПКЯ у больных, проживающих на территории Российской Федерации, ранее не проводилось.
Цель настоящей работы – определить динамику клинической картины СПКЯ с возрастом.
Материал и методы исследования
В когортное лонгитудинальное исследование были включены 60 пациенток в возрасте старше
40 лет (38 больных позднего репродуктивного периода и 22 пациентки в постменопаузе), которым в раннем репродуктивном возрасте нами был установлен диагноз СПКЯ. Пациентки были вызваны из числа ранее обследованных (в 1988–2008 гг.) в ФГБУ Эндокринологический научный центр.
Группу контроля составили 197 женщин аналогичного возраста (средний возраст 52,8±7,2 года,
ИМТ 28,2±5,3 кг/м2), работающих в высших учебных заведениях и на предприятиях Москвы.
Отбор женщин проводился по дате рождения (40–65 лет на момент проведения обследования),
согласно данным учреждений, в которых проводилось исследование. Распространенность ожирения в группе контроля составила 30,7% (n=59).
Для исключения влияния собственно ожирения на риск развития ассоциированных заболеваний, группа контроля была стратифицирована по ИМТ: из 114 женщин 51,8% (n=59) – с ожирением. Среди больных СПКЯ ожирение выявлено у 51,7% (n=31).
Для оценки значимости клинического фенотипа заболевания и прогнозирования риска развития нарушений углеводного обмена было проведено разделение обследованных женщин, согласно исходному фенотипу СПКЯ (табл. 1).
Согласно данным, представленным в таблице 1, классический фенотип СПКЯ (олигоменорея, клиническая и/или биохимическая гиперандрогения, ановуляция) был ранее диагностирован в репродуктивном возрасте у 46 женщин. У 14 ранее был неполный фенотип СПКЯ (олигоменорея, ановуляция, увеличение объема яичников – без проявлений гиперандрогении). Возраст манифестации СПКЯ в группах статистически не различался. Ожирение наблюдалось чаще в группе женщин с классическим фенотипом заболевания.
Для оценки прогностической значимости оперативного вмешательства те же пациентки были
разделены на две группы: в первую группу вошли 26 пациенток, имевших в анамнезе оперативное вмешательство (электрокаутеризацию или клиновидную резекцию яичников), во вторую – 34 пациентки, из которых 23 отказались от лечения и находились под наблюдением, а 11 пациенток получали консервативную терапию (табл. 1). В качестве консервативной терапии применялись оральные контрацептивы (n=9), прогестины (норэтистерон 5 мг/сут 4 мес – n=4) и кломифена
цитрат (стимуляция овуляции, n=3), После завершения кратковременного курса лечения (1–3 мес)
зарегистрирован возврат клинических проявлений. Из данных таблицы 1 видно, что ожирение
одинаково часто наблюдалось в обеих группах.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных СПКЯ Группы пациенток с СПКЯ.
На основании медицинской документации была проведена оценка репродуктивного анамнеза и клинических признаков СПКЯ (менструальный цикл, наличие гирсутизма и акне, методы лечения и их эффективность). При осмотре проводили антропометрию, степень гирсутизма оценивали с помощью модифицированной шкалы Ферримана-Голлвея (клиническим признаком гиперандрогении является наличие гирсутизма ≥6 баллов) [7]. Выраженность акне оценивали по 3-балльной шкале [2].
Для определения степени ожирения рассчитывали ИМТ (соотношение массы тела в килограммах к значению роста в метрах в квадрате – кг/м2). Нормой считается ИМТ в интервале 18,5–24,9 кг/м2.
Гормональные исследования проводили при первичном обследовании больных натощак в утренние часы в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла или в постменопаузе. Определяли содержание лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, общего тестостерона (ОТ), тиреотропного гормона (ТТГ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОР), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАС), сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ)
Для диагностики дислипидемии всем женщинам было проведено определение липидных фракций. Интерпретация результатов проводилась по классификации Д.С. Фредриксена (1967).
Наличие/отсутствие нарушений углеводного обмена определяли по результатам стандартного орального глюкозотолерантного теста (75 г) с определением содержания глюкозы на 0 и 120-й
минутах. Диагноз СД 2 типа или НТГ устанавливали на основании критериев ВОЗ (1999).
Статистическая обработка материала производилась с помощью программного пакета STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Данные в тексте и таблицах для выборок представлены в виде М±σ (среднее и стандартное отклонение). Для оценки значимости различий распространенности в группах использовали метод «хи-квадрат» (χ2). Риск развития заболевания рассчитывали при помощи отношения шансов (ОШ). За критический уровень значимости р при
проверке гипотез принят 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Согласно медицинской документации, из обследованных в 2007–2010 гг. пациенток 67%
(n=40) имели уровень ОТ, превышающий референсные значения, и 77% (n=46) из них – клинические признаки гиперандрогении (гирсутизм). Однако, поскольку лабораторные методы определения тестостерона в периферической крови изменились, а определение низких концентраций связано с существенной аналитической ошибкой, оценка динамики абсолютных показателей исключена.
Результаты повторного гормонального обследования тех же пациенток с СПКЯ в возрасте старше 40 лет и группы контроля отражены в таблице 2.
Таблица 2. Гормональные маркеры гиперандрогении у пациенток исследуемых групп.
Показано, что у пациенток с СПКЯ в возрасте старше 40 лет биохимической гиперандрогении не выявлено ни у одной из обследованных как в позднем репродуктивном возрасте, так и в постменопаузе; содержание ОТ соответствовало референсным значениям, идентична частота
незначительного повышения ДГАС и снижения СССГ при СПКЯ и в популяции. Также следует отметить, что уровни андрогенов и СССГ не ассоциированы с ранее применявшимся методом лечения СПКЯ.
Переход к менопаузе и возрастное снижение продукции овариальных и адреналовых андрогенов обеспечивают тенденцию к снижению общего пула периферических андрогенов у женщин старшего возраста (рис. 1, 2). Очевидно, в позднем репродуктивном возрасте у женщин с СПКЯ существенно снижается общий пул андрогенов в периферической крови по сравнению с содержанием андрогенов в раннем репродуктивном периоде [13]. Учитывая наибольшую андрогенную активность ОТ и постепенное физиологическое снижение ДГАС после 20 лет, при рассмотрении вопроса возможного наличия гиперандрогении у женщин наибольший интерес представляет анализ ОТ. Содержание андрогенов и СССГ у пациенток, имеющих классический и неполный фенотипы СПКЯ, не имело статистически значимых отличий. Среди практически здоровых женщин уровень андрогенов в периферической крови на протяжении репродуктивного периода остается стабильным, имея лишь легкую тенденцию к снижению в позднем репродуктивном периоде, что следует из данных, представленных на (рис. 1 и 2, см. на вклейке)
Лабораторные показатели подтверждают клинические данные: в позднем репродуктивном возрасте уменьшаются симптомы клинической гиперандрогении – 91% пациенток (n=42) с гирсутизмом отметили уменьшение степени выраженности избыточного роста волос.
Одним из наиболее неожиданных наблюдений в когорте пациенток с СПКЯ является спонтанное восстановление регулярного менструального цикла в позднем репродуктивном периоде. Среди 34 неоперированных пациенток с СПКЯ, у 21 (62%) спустя 5–13 лет после непродолжительного консервативного лечения самостоятельно восстановился регулярный менструальный цикл. Дополнительный сравнительный анализ при сохранении стабильной массы тела, а также увеличении или снижении массы тела, убедительно свидетельствует, что самый надежный фактор восстановления регулярного менструального цикла – увеличение возраста, что согласуется с данными литературы [3]. Возраст является более мощным фактором, чем снижение массы тела или предшествующая терапия [3].
При сравнении частоты случаев восстановления менструального цикла статистически значимых различий при классическом и неполном фенотипах не было получено (р=0,47; χ2=5,06, 1 степень свободы). Из клинического опыта известно, что резекция или частичная деструкция яичников приводит к нормализации менструального цикла [14], однако механизм спонтанного восстановления ритма менструаций у неоперированных пациенток с СПКЯ детально не изучен – восстановление физиологической регуляции репродуктивной системы предположительно происходит благодаря уменьшению пула антральных фолликулов, а также содержания антимюллерова гормона и ингибина В [3].
Сроки наступления менопаузы у женщин с СПКЯ как по данным литературы [5], так и по нашим данным, не отличаются от таковых у здоровых женщин в популяции. Среди больных СПКЯ, которые подверглись оперативному вмешательству, возраст наступления менопаузы составил 51,3±2,1 года, при естественном течении заболевания – 52,2±2,1 года. В московском регионе возраст наступления менопаузы 50–51 год [1]. При сравнении возраста наступления менопаузы у больных СПКЯ с различными клиническими фенотипами (классическим и неполным) отличий не отмечено (52±2,4 и 51±1,4 года соответственно).
Механизмы развития нарушений углеводного обмена позволяют предполагать увеличение заболеваемости СД 2 типа у пациенток как вследствие ожирения, так и вследствие собственно СПКЯ. В российской популяции распространенность СД 2 типа среди женщин 40–49 лет составляет 2,1%, 50–59 лет – 4,3%.
Данные о распространенности нарушений углеводного обмена среди пациенток с СПКЯ старшего возраста и в группе сравнения представлены в таблице 3.
Таблица 3. Распространенность сахарного диабета 2 типа и нарушения толерантности к глюкозе
у пациенток исследуемых групп.
Данные таблицы 3 свидетельствуют, что среди пациенток с СПКЯ старше 40 лет СД 2 типа был выявлен у трети больных (n=18), НТГ – у каждой пятой пациентки (n=13), что существенно выше, чем в стратифицированной по ИМТ и возрасту группе сравнения. Также убедительно показано, что наличие ожирения при СПКЯ вносит дополнительный вклад, увеличивая риск развития СД 2 типа – ОШ 5,58 (95% доверительный интервал – ДИ 1,33–32,69) по сравнению с группой СПКЯ без ожирения.
Между группами пациенток с СПКЯ и ожирением и группой сравнения, сопоставимой по ИМТ, были получены существенные различия (при р<0,01 χ2=19,7, 2 степени свободы). Таким образом, СПКЯ может рассматриваться как самостоятельный мощный фактор риска развития нарушений углеводного обмена: ОШ развития СД 2 типа в возрасте старше 40 лет, согласно нашим данным, составляет 7,71 (95% ДИ 2,67–25,09), НТГ – 4,23 (95% ДИ 1,45–13,24).
Наличие клинических признаков гиперандрогении (полный классический фенотип СПКЯ) не влияет на риск заболевания СД 2 типа в старшем возрасте. Выраженная гиперандрогения в молодом возрасте приводит к дислипидемии, имеет преходящее значение и не влияет на генетически обусловленный риск развития СД 2 типа.
R.S. Legro в 1999 г. провел сравнение заболеваемости СД 2 типа у 254 больных СПКЯ 14–44 лет и контрольной группы женщин (n=80), сравнимой по ИМТ [8]. Автором было показано, что риск развития НТГ и СД 2 типа у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ существенно выше, чем у женщин без данного заболевания, сопоставимых по возрасту, ИМТ и этнической принадлежности. Даже среди женщин, у которых ИМТ не превышает 27 кг/м2, отмечается высокая распространенность нарушений углеводного обмена: НТГ – у 10,3%, СД 2 типа – у 1,5%. Среди всей когорты больных СПКЯ репродуктивного возраста распространенность НТГ составляет 31,1% и СД 2 типа – 7,5%. Это существенно выше, чем выявлено в ходе эпидемиологического исследования практически здоровой популяции женщин США подобного возраста (National Health and Nutrition Examination Survey): НТГ – 7,8% и ранее недиагностированный СД 2 типа – 1% [6].
Согласно мнению Общества по изучению избытка андрогенов (Androgen Excess Society), для своевременного выявления СД 2 типа пациенткам с СПКЯ любого возраста и нормальными показателями углеводного обмена следует обязательно проводить оральный глюкозотолерантный тест каждые 2 года, при наличии ожирения и других факторов риска – ежегодно [12].
Таким образом, клиническая картина СПКЯ в позднем репродуктивном возрасте и в постменопаузе значительно меняется: характерно отсутствие клинической и биохимической гиперандрогении, а на первый план выходят метаболические осложнения.
При естественном развитии заболевания в позднем репродуктивном периоде наблюдается
спонтанное восстановление овуляторного менструального цикла у больных СПКЯ.
Возраст наступления менопаузы при СПКЯ соответствует таковому в популяции. Оперативное вмешательство не уменьшает продолжительность репродуктивного периода. СПКЯ можно рассматривать как самостоятельный мощный фактор риска развития нарушений углеводного обмена. Ожирение при СПКЯ является дополнительным фактором риска и, как правило, усугубляет течение заболевания. Независимым фактором, влияющим на заболеваемость СД 2 типа, является возраст: заболеваемость СД 2 типа в популяции увеличивается в старших возрастных группах. Аналогичная тенденция сохраняется при СПКЯ, но СД 2 при СПКЯ развивается в более раннем возрасте, чем в популяции. Наличие клинических признаков гиперандрогении (полный классический фенотип СПКЯ) не влияет на риск заболевания СД 2 типа в старшем возрасте.
