Артериальная гипертензия (АГ) при беременности в настоящее время является одной из актуальных проблем современной медицины. В России АГ встречается у 5–30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя [1]. АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных кровотечений в результате отслойки плаценты, а также может быть причиной эклампсии, нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки [1].
В последнее время отмечено увеличение распространенности АГ во время беременности за счет ее хронических форм на фоне роста числа пациенток с ожирением, сахарным диабетом (СД) и в связи с увеличением возраста беременных женщин [1]. И, наоборот, – женщины, у которых отмечается АГ в период беременности, в дальнейшем относятся к группе риска по развитию ожирения, СД, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Дети этих женщин имеют повышенный риск развития различных метаболических и гормональных нарушений, сердечно-сосудистой патологии [1, 2].
Гипертензивные состояния при беременности делят на 2 группы: АГ, существовавшая до беременности, и АГ, развившаяся непосредственно в связи с гестационным процессом [1]. В настоящее время выделяют следующие формы АГ в период беременности: хроническую, гестационную, преэклампсию (ПЭ)/эклампсию, ПЭ/эклампсию на фоне хронической АГ [1].
Необходимость лекарственной терапии при тяжелой АГ не вызывает сомнений, в то время как целесообразность медикаментозной терапии при умеренной АГ и оптимальные целевые уровни артериального давления (АД) остаются предметом дискуссий [3, 4]. В Кохрейновском обзоре [3] показано, что применение антигипертензивной терапии уменьшает риск развития тяжелых форм АГ, однако существенно не влияет на частоту развития ПЭ, преждевременных родов, перинатальные исходы. Также не было обнаружено преимуществ жесткого контроля при умеренном повышении уровня АД у пациенток с хронической и гестационной АГ.
Общими принципами медикаментозного лечения АГ при беременности являются [5]: максимальная эффективность для матери и максимальная безопасность для плода, начало лечения с минимальных доз одного препарата, переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте лечения (после увеличения дозы первого препарата) или плохой его переносимости.
Вопросы медикаментозной терапии АГ при беременности очень сложны и остаются предметом активного изучения. Спектр антигипертензивных препаратов для лечения АГ у беременных узок, так как любое медикаментозное воздействие может отрицательно влиять на плод, в то же время при благоприятном влиянии на плод лекарственный препарат может оказаться субоптимальным для матери. Кроме того, установлено, что определенный процент беременных с ПЭ не отвечают на антигипертензивную терапию (АГТ), включая метилдопу и нифедипин [6].
В связи с вышеизложенным, проблему антигипертензивной терапии у беременных в последние годы стали рассматривать с позиции персонализированной медицины. Персонализированная, или прецизионная, медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управления» (профилактика и лечение) [7].
Сутью методологии персонализированной медицины является подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иное вмешательство [7]. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех, кому они действительно пойдут на пользу, будут безопасны и приведут к уменьшению затрат. Разработка и внедрение технологий персонализированной медицины регламентированы в Стратегии развития медицинской науки в РФ до 2025 г. [8]. В настоящее время из всех технологий персонализированной медицины в клиническую практику активно входит фармакогенетическое тестирование [9].
Клиническая фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения лекарственных средств (ЛС) у пациентов). От фармакогенетики необходимо отличать понятие фармакогеномики, под которой понимается влияние всего генома на развитие индивидуального фармакологического ответа. Переход от фармакогенетики к фармакогеномике станет возможен в будущем, когда будет доступным для клиники полногеномный анализ, а также, что важнее, клиническая интерпретация подобных исследований [10].
Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные мутации, так называемые однонуклеотидные полиморфизмы – single nucleotide polymorphism (SNP). Именно существование SNP в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ [10, 11]: высокую эффективность при применении ЛС; развитие неблагоприятных побочных реакций; резистентность (низкая эффективность или вообще отсутствие терапевтического эффекта) при применении ЛС.
SNP, определяющие генетически обусловленный индивидуальный фармакологический ответ, могут быть в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в следующих процессах [10]:
- фармакокинетике, когда гены кодируют ферменты биотрансформации и белки-транспортеры ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т.д.), принимающие участие в процессах всасывания, распределения, выведения;
- фармакодинамике, когда гены кодируют молекулы-мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.), белки, сопряженные с молекулами-мишенями ЛС (G-белки и т.д.) или участвующие в патогенетических путях заболевания, при котором применяется ЛС (например, ген, кодирующий NO-синтазу – NOS). SNP в генах, кодирующих молекулы-мишени для ЛС или белки, сопряженные с ними, могут изменять фармакодинамику ЛС без влияния на фармакокинетические процессы.
Следовательно, изучение генно-лекарственного взаимодействия, генетического полиморфизма позволяет проанализировать восприимчивость к терапии, становится возможным подбор индивидуальной терапии для конкретного пациента. Все это может способствовать разработке новых терапевтических подходов к лечению АГ у беременных.
На данный момент существует лишь несколько исследований влияния генетического полиморфизма на эффективность/безопасность АГТ при беременности.
Как известно, важным патогенетическим элементом в развитии АГ у беременных является эндотелиальная дисфункция [12]. Эндотелий – это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган. Основными функциями эндотелия являются [12]: высвобождение вазоактивных агентов, среди которых оксид азота, эндотелин, ангиотензин I (возможно, и ангиотензин II), простациклин, тромбоксан; препятствие коагуляции крови и участие в фибринолизе; иммунные функции; ферментативная активность (экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента – АПФ); участие в регуляции роста гладкомышечных клеток, защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний.
Установлено, что дисфункция эндотелия является обязательным компонентом патогенеза практически всех ССЗ, включая АГ [12]. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессах атерогенеза, тромбообразования, воспаления, защиты целостности сосудистой стенки [12].
Эндотелий ежесекундно подвергается внешнему воздействию со стороны множества факторов, являющихся стимулами для ответа эндотелиальной клетки. В норме клетки эндотелия на эти стимулы реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, – в первую очередь, оксида азота (NO) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации), а также простациклина и эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации [12]. При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия, и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация [12].
Следует отметить, что в развитии эндотелиальной дисфункции у беременных активно принимают участие и специфические факторы. Так, снижение плацентарного кровотока вследствие хронической плацентарной недостаточности, наблюдаемое у беременных с АГ, приводит к включению компенсаторных механизмов, направленных на восстановление перфузии плаценты [13]. Плацента начинает вырабатывать прессорные факторы, к которым относятся, в частности, вазоактивные и прокоагулянтные гормоны, происходит нарушение равновесия между вазодилататорами (оксид азота, простациклин) и вазоконстрикторами (эндотелин, тромбоксан, фибронектин), в результате чего развиваются дисрегуляция тонуса сосудов, дестабилизация АГ и усугубление плацентарной недостаточности [14].
NO является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов [15]. Влияние NO не ограничивается локальной вазодилатацией, а оказывает также антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда NO оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования. Он противодействует агрегации тромбоцитов, окислению липопротеидов низкой плотности, экспрессии молекул адгезии (и адгезии моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда), продукции эндотелина и т.д.
Продукция NO осуществляется в двух режимах: базальном и стимулированном. Базальный режим в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов и препятствует адгезии форменных элементов крови на сосудистый эндотелий. В случае стимулированной секреции синтез NO усиливается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. [15].
В организме человека NO главным образом образуется в результате окисления гуанидиновой группы аминокислоты L-аргинина с одновременным синтезом другой аминокислоты цитруллина под влиянием фермента NO-синтазы (NOS). Изучено три изоформы данного фермента: нейрональная (nNOS или NOS1), индуцибельная (iNOS или NOS2) и эндотелиальная (eNOS или NOS3) [15]. Две изоформы – NOS1 и NOS3 – являются конститутивными, то есть постоянно экспрессируются в нейрональных и эндотелиальных клетках соответственно. Именно eNOS обеспечивает базальную секрецию NO [15].
В настоящее время активно изучаются гены-участники синтеза NO (прежде всего eNOS). Подавление или снижение активности eNOS, а также проявление аллельных вариантов данного гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтазы и недостатку NO, что проявляется дисфункцией эндотелия [16], ведущей к развитию атерогенеза и атеротромбоза [17].
В гене NOS3 выявлено несколько полиморфных сайтов. Интерес представляют полиморфизм 4a/4b в 5-м интроне, полиморфизм промоторной области гена 786T>C и структурная замена – в 7-м экзоне 894G>T [18–20]. Эти полиморфные варианты связаны либо с редукцией эндотелиальной NO-синтазы, либо со снижением плазменной концентрации NO [21].
Полиморфизм 4a/4b представлен двумя аллелями – b (4b) и аллелем а (4a) [22]. В европейской белой популяции более распространен аллель b. Распределение частот аллелей в данной популяции составляет соответственно: bb – 41%; ba – 46%; аа – 13% [23], среди жителей Северо-Западной части России bb – 63,7%; ba – 34,5%; аа – 1,8% [24]; в Новосибирске выявили следующее распределение: bb – 67,9%; ba – 28,9%; аа – 3,3%. Генотипу 4а/4а соответствует максимальный уровень базального NO, у людей с 4b/4b-генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [25, 26]. У австралийских европеоидов и японцев, гомозиготных по аллелю а, уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки NO эндотелием сосудов, статистически значимо выше, чем у индивидов с генотипом 4b/4b, что свидетельствует о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [27].
Другой вариант полиморфизма гена eNOS 894G>T интересен тем, что Т-аллель приводит к снижению активности eNOS [28] и уменьшению уровня NO [29]. Интерес представляет также аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS. У гомозигот по аллелю Glu отмечены более выраженные нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации по сравнению с таковыми у носителей аллеля 298Asp [30]. Мутация в третьем полиморфном участке гена eNOS -786T>C может приводить к уменьшению продукции NO [19] и являться причиной спазма коронарных артерий [31].
В ряде исследований прослеживается связь полиморфизма NOS3 с аллелями C, Glu, a и T, Asp, a (T-786C (rs2070744), Glu298Asp (rs1799983) и 27 bp VNTR a/b) и развитием ПЭ [32, 33].
В патогенезе АГ у беременных важную роль играет системное воспаление [34, 35]. Доказано, что манифестация целого ряда заболеваний, в том числе АГ, первично провоцируется системным воспалением низкой интенсивности. В последующем формируются «порочные круги» в виде эндотелиальной дисфункции и дислипидемии, которые поддерживают и усиливают системное воспаление.
В настоящее время системное воспаление рассматривают как хронический вялотекущий воспалительный процесс, который связан с функционированием белой жировой ткани, которая продуцирует множество факторов (большинство из которых имеют провоспалительную природу), включая классические цитокины, такие как интерлейкины (IL) IL-6, IL-1 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) [36]. Кроме того, жировая ткань выделяет и специфические цитокины (адипокины), такие как лептин, адипонектин, резистин, висфатин и другие недавно выявленные факторы, такие как хемерин, липокаин, или сывороточный амилоид А. Адипокины обладают плейотропными функциями, влияют на обмен глюкозы, жиров, а также участвуют в модуляция иммунного и воспалительного ответов. Особое внимание в исследованиях последних лет уделяется висфатину.
Висфатин (другое название – никотинамидфосфорибозилтрансфераза, англ. – Nicotinamide phosphoribosyltransferase – NAMPТ) представляет собой белок, состоящий из 473 аминокислот с молекулярной массой 52 кДа. В настоящее время известно три его биологические функции [36]. Первая – наиболее изученная в биохимии, функция фермента NAMPT, катализирующего первый этап в биосинтезе никотинамидадениндинуклеотида из никотинамида. Никотинамидфосфорибозилтрансфераза регулирует скорость синтеза никотинамидадениндинуклеотида в клетках млекопитающих на стадии образования никотинамидмононуклеотида [37, 38]. Известно, что TNF-α и другие провоспалительные молекулы влияют на обмен никотинамидадениндинуклеотида. Например, эндотоксин, мощный компонент врожденного иммунитета, вызывает резкое увеличение экспрессии фермента, принимающего участие в ограничении синтеза никотинамидадениндинуклеотида из никотинамида [39, 40].
Висфатин выделяется в кровь при активации иммунных клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки и В-клетки, а также в эпителиальных клетках амниотической жидкости при стимуляции липополисахарида, TNF-α, IL-1β или IL-6 [41]. Считается, что макрофаги жировой ткани активно синтезируют висфатин [42].
Учитывая роль системного воспаления в развитии АГ беременных, представляется важным и интересным изучение уровня провоспалительных цитокинов, в частности висфатина, у данных пациенток. Кроме того, в настоящее время активно изучается взаимосвязь ответа на АГТ и полиморфизма гена висфатина/NAMPT. Недавно в работе бразильских исследователей [43] установлено, что NAMPT полиморфизмы rs1319501 T>C и rs3801266 A>G влияют на уровень висфатина/NAMPT больных с ПЭ.
Говоря об эндотелиальной дисфункции при АГ у беременных, следует уделить внимание такому маркеру дисфункции эндотелия, как фактор роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor – VEGF). Известно, что в ответ на повреждение эндотелия происходит выброс VEGF, он стимулирует активацию, пролиферацию, миграцию, дифференцировку и выживаемость эндотелиальных клеток [44]. Данных о связи уровня в крови VEGF и АГ у беременных практически нет. Однако этот вопрос, так же как и вопрос о возможном наличии ассоциации ответа на АГТ у беременных с полиморфизмом гена VEGF, достоин детального изучения.
Группой бразильских ученых проведен ряд исследований о взаимосвязи ответа на АГТ метилдопой и нифедипином и/или гидралазином с генным полиморфизмом [45–50], в том числе с полиморфизмом генов NOS3, висфатина/NAMPT, VEGF [45, 49, 50] у беременных с гестационной АГ и ПЭ. Пациенткам назначали метилдопу 1000–1500 мг/день, в случае клинической неэффективности к терапии добавляли нифедипин 40–60 мг/день, гидралазин назначали только при гипертоническом кризе. Эффективность терапии оценивалась клинически и лабораторно. При наличии одного из нижеперечисленных критериев признавалось отсутствие ответа на АГТ: симптомы, включающие нечеткость зрения, стойкие головные боли, наличие скотом, постоянные эпигастральные боли или боли в правом подреберье, АД систолическое >140 мм рт.ст, АД диастолическое > 90 мм рт.ст., гемолиз, тромбоцитопения, АСТ >70 Ед/л, AЛТ >60 Ед/л, протеинурия >2 г в сутки, креатинин >1,2 мг/100 мл, уровень азота мочевины >30 мг/100 мл, гипоактивность или отсутствие активности плода по данным кардиотокографии (КТГ); внутриутробная задержка роста, маловодие, аномальный биофизический профиль, отклонения при допплерографии по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [45, 49, 50].
По результатам серии исследований авторами были получены следующие результаты:
- изучалась связь гаплотипов NOS3 с аллелями C, Glu, a и T, Asp, a (T-786C (rs2070744), Glu298Asp (rs1799983) и 27 bp VNTR a/b) с ответом на АГТ. Установлено, что ’C-Glu-a’- и ’T-Asp-a’-гаплотипы были связаны с наличием и отсутствием ответа на проводимую АГТ соответственно у больных с ПЭ [50];
- полиморфизмы rs1319501 T>C и rs3801266 A>G гена NAMPT влияют на уровень висфатина/NAMPT у невосприимчивых больных с ПЭ. „С, А”-гаплотип был связан с более низкими уровнями висфатина/NAMPT и с наличием ответа на АГТ у пациенток с ПЭ [45];
- полиморфизмы VEGF C-2578A (rs699947) и G-634C (rs2010963) не влияли на ответ на АГТ у больных ПЭ [49].
Заключение
Таким образом, получены первые доказательства роли генетического полиморфизма ряда генов, обеспечивающих процессы функционирования эндотелия сосудов, в формировании ответа на АГТ у женщин с ПЭ. Представляется важным дальнейший активный поиск генов, ассоциированных с развитием АГ у беременных, изучение связи их полиморфизма с ответом на АГТ. Это позволит оптимизировать АГТ у беременных, что, в свою очередь, снизит риск развития осложнений у матери и плода.
