Миома матки (ММ) представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль из гладкомышечных клеток миометрия. Опухоль развивается из одной единственной аномальной клетки, которая в результате произошедшей в ней мутации приобретает способность нерегулируемого роста [1]. Согласно современным данным, ММ встречается в популяции у 20–40% женщин репродуктивного возраста, среди которых в возрасте моложе 30 лет данное заболевание отмечается у 3,3–7,8% женщин [2, 3]. ММ часто оказывает влияние на репродуктивную функцию женщин. Так, например, при субмукозной или перешеечной локализациях узла миомы возможно нарушение транспорта и миграции сперматозоидов [4]; крупные интралигаментарные узлы (более 4–5 см), субмукозные узлы и/или узлы с локализацией в области трубных углов матки приводят к нарушению транспорта яйцеклетки [5]; а повышенная и/или нарушенная сократительная активность миометрия при больших интрамуральных узлах или при множественной миоме способствуют нарушению имплантации и транспорта эмбриона [6–8].
Таким образом, ММ следует относить к гинекологическим заболеваниям, способствующим женскому бесплодию. Так, например, согласно обзору J. Donnez (2002), частота наступления спонтанной беременности после миомэктомии за период 1988–2001 гг. после гистерорезектоскопии составила 45% (95% ДИ 40–50); миомэктомии при лапаротомии и лапароскопии – 49% (95% ДИ 46–52%) [5]. Важно подчеркнуть, что по данным R. Seracchioli и соавт. (2000) при удалении узла(-ов) ММ, эффективность восстановления репродуктивной функции после оперативного лечения достоверно не зависит от хирургического доступа (эндоскопического или лапаротомного) [9]. При этом, согласно данным литературы, в Европе более 300 тыс. оперативных вмешательств в гинекологии связаны именно с ММ [3]. Годовые экономические затраты этих опухолей в мире составляют от $ 5,9 млрд до $ 34,4 млрд [10].
Новые взгляды на патогенез ММ
Высокая распространенность ММ среди женского населения требует изучения тонких патогенетических механизмов с целью поиска универсального ответа на все выявленные факторы риска, прогрессии этой опухоли, а также разработки оптимальных методов лечения без активного использования оперативного вмешательства с целью сохранения репродуктивной функции у пациенток.
Известно, что важнейшими регуляторами роста миомы являются стероидные гормоны яичника (эстрогены и прогестерон), факторы роста и ангиогенные факторы, процесс апоптоза, наследственные факторы [11].
Генетические исследования позволили выявить опухолеспецифические изменения кариотипа в ткани не всех миоматозных узлов, а лишь в 50% случаев [12]. При этом ключевой задачей стал поиск ответа на вопрос о первичности хромосомных отклонений в ткани миомы. Наиболее часто аберрации затрагивают хромосомы 6, 7, 12 и 14. Однако хромосомные аберрации возникают вторично под воздействием многочисленных эпигенетических факторов [13], которые могут приводить к изменениям генов, регулирующих основные физиологические процессы в миоцитах. Условия внешней среды способны «включать» и «выключать» гены.
Также следует отметить, что рассматриваются и другие молекулярные пути патогенеза ММ. Прежде всего, это относится к гену мембранного белка CD4 и его медиатору гену CD24ST, которые активно экспрессируются в ткани миомы, а также к гену фумаразы (FH) [14].
Дальнейший прогресс в понимании механизмов патогенеза миомы может быть достигнут путем изучения профилей экспрессии генов-кандидатов, механизмов их регуляции.
Методы лечения ММ
В настоящее время используются следующие методы лечения ММ: хирургические, радиологические и медикаментозные. Хирургические вмешательства занимают лидирующие позиции [5, 15, 16].
В последнее время появились инновационные хирургические и нехирургические подходы в лечении заболевания, включая миомэктомию лапароскопическим (в том числе робот-ассистированным) доступом, миомэктомию при гистероскопии, эмболизацию маточных артерий, проводимые под радиологическим или ультразвуковым контролем [17–19].
Выбор хирургического доступа зависит зачастую не только от локализации, размеров и количества миоматозных узлов, но и от оснащения соответствующего медицинского учреждения, а также уровня профессиональной подготовки специалиста.
Гистерорезектоскопические операции возможны при субмукозном расположении узла (тип 0 или 1) [20].
Гистероскопическая миомэктомия является эффективной в контроле кровотечений [21, 22]. В отношении результатов гистерорезектоскопии для репродуктивной функции большинство доступных исследований были ретроспективными и поэтому не позволяют сделать однозначный вывод [23, 24]. Несмотря на это, две работы сообщали о частоте наступления беременности после гистерорезектоскопии 16,7–76,9% со средним показателем 45% [5, 25].
Лапароскопическая миомэктомия является наименее инвазивной хирургической процедурой, с минимальными интраоперационными и послеоперационными осложнениями, а также с коротким периодом госпитализации и реабилитации.
Лапаротомная миомэктомия показана в случаях множественной ММ, локализованной на участках, труднодоступных при использовании методов лапароскопии, например, на задней стенке матки, возле шейки матки или между придатками. По мнению D.T. Rein и соавт. (2009) миому матки с диаметром одного узла более 10 см или при наличии более 5 узлов размерами более 4–5 см следует удалять с использованием лапаротомии [22].
Робот-ассистированная миомэктомия помогает усовершенствовать современную лапароскопическую технику, конвертировать открытую хирургию в минимально инвазивную.
Исследования, сравнивающие репродуктивные исходы после лапароскопической или абдоминальной миомэктомии (путем мини-лапаротомии), не показали статистически значимой разницы [5, 26–30].
Органосохраняющая миомэктомия является оптимальным методом, если пациентка не реализовала свои репродуктивные планы или если миома представляется технически не сложной. В этих случаях эмболизация маточной артерии не является методом выбора [31].
Несмотря на совершенствование хирургических техник, беременность наступает в одинаковом проценте случаев.
Существует мнение, что терапевтические подходы к лечению ММ незаслуженно забыты. Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что при своевременном выявлении молекулярно-биологических рисков и правильно проводимых терапевтических и профилактических мероприятиях можно отсрочить реализацию генетически заложенной проблемы на 10–15 лет. Это огромный срок, позволяющий реализовать репродуктивную функцию, после чего возможно применение и хирургических, в том числе более радикальных методов лечения.
Данные фундаментальных и клинических исследований последних лет свидетельствуют о том, что прогестерон и рецепторы прогестерона играют важную роль в увеличении размеров ММ [32].
Прогестагены влияют на деление клеток, апоптоз, маточный кровоток или оказывают косвенное влияние на уменьшение секреции эстрогенов и прогестерона посредством центрального гипоталамо-гипофизарного ингибирования [33].
Так известно, что левоноргестрел-рилизинг внутриматочная система (ВМС) приводит к контролю кровотечений у некоторых пациенток, однако исследования исключили пациенток с патологией полости матки, обусловленной субмукозными миомами [34]. Этот метод может использоваться для лечения миомы, которая деформирует полость матки, однако они могут и усилить менструальные кровотечения; при этом частота экспульсии ВМС у женщин с симптомами ММ выше, чем у женщин без таковых и, кроме того, относительно действия на рост ММ высказываются противоречивые мнения [35]. С другой стороны, многочисленные исследования показали, что левоноргестрел-рилизинг ВМС помогает избежать гистерэктомии в случае идиопатической гиперменореи [36–38].
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) относятся к числу наиболее эффективных фармакологических видов лечения ММ [39–42].
В 2010 г. в странах Евросоюза появился инновационный препарат – улипристала ацетат, изменивший подходы к терапии ММ. Препарат относится к группе синтетических селективных модуляторов прогестероновых рецепторов и характеризуется тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.
Роль прогестерона в пролиферации ММ обусловила повышение интереса к модуляции его так называемых сигнальных путей. Результаты небольших базовых исследований и неконтролируемых исследований с применением селективных модуляторов рецепторов прогестерона, таких как азопризнил, мифепристон, телапристон и улипристала ацетат, подтверждают возможное использование данных лекарственных субстанций для лечения ММ [37–39].
Возможность применения модулятора рецепторов прогестерона, улипристала ацетата, который приводит к аменорее и уменьшению объема ММ, расширила диапазон индивидуального и, что самое главное, органосохраняющего лечения.
Особого внимания заслуживают данные многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PEARL I (PGL4001 (Ulipristal Acetate) Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata). Исследование проводилось для определения влияния терапии улипристала ацетатом в дозировках 5 и 10 мг в сутки на маточные кровотечения и объем узлов у женщин с симптоматическими миомами, у которых планировалось хирургическое лечение. Пациентки были рандомизированы в группы в соотношении 2:2:1, одна группа получала 5 мг улипристала ацетата в сутки, другая 10 мг улипристала ацетата в сутки и третья – плацебо. Результаты исследования PEARL I, позволили выявить, что действие улипристала ацетата в дозировке 5 мг в сутки в течение 3 месяцев характеризовалось следующими эффектами [2]:
- контроль над маточными кровотечениями (достигнут у 91% пациенток, получавших 5 мг улипристала ацетата по сравнению с 19% пациенток, получавших плацебо);
- статистически и клинически значимое уменьшение объема миом в обеих группах улипристала ацетата по сравнению с группой плацебо;
- быстрый контроль над кровотечением (на 8-й день – более чем у 75% пациенток, получавших улипристала ацетат, по сравнению с 6% пациенток, получавших плацебо);
- повышение уровня гемоглобина и гематокрита (значительно выше в обеих группах улипристала ацетата по сравнению с группой плацебо);
- уменьшение выраженности боли (в особенности умеренной или выраженной степени боли по данным опросника МакГилла);
- аменорея через 4 недели приема (отмечалась у большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, и лишь у незначительного числа пациенток в группе плацебо);
- аменорея была достигнута в первые 10 дней у 50% пациенток в группе получавших 5 мг улипристала ацетата;
- менструации появились в среднем через 30 дней после окончания лечения улипристала ацетатом [2].
Материал и методы исследования
В статистический анализ включены 234 пациентки с ММ, проходившие обследование и лечение в нескольких центрах Санкт-Петербурга. Многоцентровое исследование проведено на базе клиники акушерства и гинекологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова; университетской клиники Санкт-Петербургского государственного университета и НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта в период с октября 2013 г. по март 2015 г.
В исследование были включены 234 женщины в возрасте 29–45 лет (средний возраст 35,9±2,2 года) с различными формами лейомиомы матки, среди которых имелись узлы с интрамуральной (84 пациентки – 35,9%), интрамурально-субсерозной (114 пациенток – 48,7%), интрамурально-субмукозной (36 пациенток – 15,4%) локализацией, р>0,05. Размер доминирующего узла при этом варьировал от 4 до 9 см. Клинические проявления ММ выражались в циклических маточных кровотечениях со снижением уровня гемоглобина в крови максимально до 67 г/л, а также ростом миоматозных узлов более 2 см в год.
При этом показатели гемоглобина составили: более 120 г/л – 48 (20,5%) женщин; анемия легкой степени (90–120 г/л) – 105 (44,9%) женщин; анемия средней степени (70–90 г/л) – 72 (30,8%) женщин; анемия тяжелой степени (менее 70 г/л) – 9 (3,8%) женщин, p>0,05.
Всем пациенткам планировалось органосохраняющее хирургическое лечение, учитывая заинтересованность женщин в будущей беременности.
В исследование не вошли пациентки с сочетанными заболеваниями женской половой системы и сопутствующей соматической патологией, являющейся противопоказанием к проведению хирургического лечения лапароскопическим доступом.
Все женщины прошли курс предоперационного лечения улипристала ацетатом 5 мг в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки в течение 3 месяцев. Пациентки с анемией одновременно с приемом улипристала ацетата 5 мг получали пероральные формы препаратов железа.
Всем женщинам перед началом курса терапии улипристала ацетатом, а также после окончания лечения проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза с целью оценки локализации, количества и размеров миоматозных узлов. Также, до и после курса терапии осуществлялась пайпель-бипсия эндометрия для исключения патологических процессов слизистой полости матки.
Результаты исследования и их обсуждение
У 141 (60,3%) женщин с момента начала лечения в течение 7–9 дней наступила аменорея. У 39 (16,7%) сохранялись умеренные менструации после окончания приема 1 упаковки препарата, у 33 (14,1%) – после окончания приема 2 упаковки улипристала ацетата. На протяжении всего лечения менструации не прекратились у 6 (2,6%) женщин, p>0,05.
После окончания курса лечения отметилось отчетливое уменьшение выраженности анемии: анемия легкой степени – у 108 (46,2%) женщин, нормальный уровень гемоглобина – у 126 (53,8%) женщин, p>0,05.
После окончания трехмесячного курса лечения улипристала ацетатом была оценена динамика уменьшения размеров матки и миоматозных узлов. Среднее значение уменьшения размеров матки составило 30,7% (минимальное – 8%, с 425 до 391 см3, максимальное – 78%, с 1282 до 282 см3); ММ – на 27,8% (минимальное – 12%, с 285 до 251 см3, максимальное 55%, с 949 до 427 см3), p>0,05.
У 54 (23,1%) женщин размеры матки и миоматозных узлов остались прежними, при этом существенного их роста также отмечено не было, p>0,05.
По результатам пайпель-биопсии эндометрия после окончания лечения улипристала ацетатом у 156 (66,7%) пациенток были зафиксированы доброкачественные и обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, p>0,05.
В течение 1 месяца после завершения терапии улипристала ацетатом 5 мг 216 пациенткам (92,3%) было успешно произведено органосохраняющее хирургическое лечение в объеме лапароскопии, миомэктомии. Во время самого оперативного вмешательства, а также в послеоперационном периоде технических трудностей и осложнений отмечено не было. У 18 (7,7%) пациенток после окончания курса лечения удалось избежать оперативного лечения в связи с уменьшением размеров миомы матки, значительным уменьшением или отсутствием деформации полости матки и маточных кровотечений, нормальными показателями гемоглобина. Однако, в настоящее время у нас пока нет возможности провести оценку отдаленных результатов динамики регресса ММ и ее клинических симптомов без проведенного оперативного лечения, что требует дальнейшего исследования.
Заключение
Современные возможности позволяют персонифицировать лечение ММ у каждой пациентки в соответствии с особенностями метаболических процессов организма, эпигенетическими факторами. Наиболее позитивное впечатление по результатам проведенного исследования сложилось от применения препарата группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов – улипристала ацетата у больных с компрометированной узлами миомы полостью матки при наличии узлов типа G1-2.
Использование препаратов группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов привело к существенному регрессу ММ, но, самое главное, уменьшение размеров миоматозных узлов, формирование отчетливой капсулы для интрамуральных узлов миомы позволило проводить хирургическое лечение с минимальным воздействием на полость матки, что существенно улучшает репродуктивный прогноз и процессы репарации стенки матки в послеоперационном периоде. Таким образом, нам представляется, что использование препаратов группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов в качестве предоперационной подготовки у больных с ММ целесообразно у женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность или преодолевающих бесплодие.
Принимая за основу, что ММ – не хирургическое заболевание, дальнейший инновационный поиск в современной фармакологии позволяет разрабатывать препараты, которые смогут вызвать медикаментозный регресс миомы и улучшить репродуктивный потенциал.
Учитывая высокую частоту и рост заболеваемости ММ у молодых женщин репродуктивного возраста, существует необходимость в проведении дальнейших глубоких исследований и переходе к персонифицированному подходу в лечении ММ, используя инновационные методы.
