Recurrent miscarriage: Immunological aspects

Привычное невынашивание беременности представляет собой актуальную проблему современного акушерства и гинекологии, так как является полиэтиологичным состоянием, объединяющим различные нарушения как в репродуктивной системе, так и в организме женщины в целом. Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов. Одни из них приводят к закладке аномального эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития. Среди основных причин самопроизвольного прерывания беременности выделяют генетические факторы [1], в том числе хромосомные аномалии [2, 3], инфекции, передаваемые половым путем [4] (в основном хронические персистирующие инфекции, протекающие на фоне иммунодефицитного состояния пациентки), врожденную и приобретенную патологию матки (внутриматочные перегородки, синехии, полипы эндометрия, подслизистая миома матки, седловидная, двурогая матки [5, 6]), эндокринные факторы (гиперандрогения различного генеза, недостаточность лютеиновой фазы цикла, заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников [7–12]), иммунные нарушения 
[7, 9, 12–15]. В последнее время возможными гипотезами прерывания беременности являются гипергомоцистеинемия, гиперпролактинемия [16], 
инсулинорезистентность [17–19], ожирение [6, 9, 20, 21], неудовлетворительные показатели спермограммы [22]. Однако в 50% случаев этиология остается не установленной [23], в основе ее, по всей видимости, лежат иммунорегуляторные нарушения [7].

В 1-м триместре гестации среди иммунных факторов, приводящих к потере беременности, выделяют аллоиммунные, при которых ответ направлен против клеток и тканей наполовину чужеродного плода. К этим факторам относят совместимость по HLA, изменения в клеточно-опосредуемом иммунном механизме, в частности Т-хелперном звене [24, 25], с которыми связывают развитие иммунных и воспалительных реакций в ответ на микробные и отцовские антигены внедряющегося трофобласта [26]. Другая группа факторов – аутоиммунные, при которых иммунный ответ матери направлен против собственных клеток и тканей. В эту группу включают антифосфолипидный синдром, антитела к β-хорионическому гонадотропину человека, антитела к прогестерону, антитела к тиреоидным гормонам [8, 13, 27, 28]. Нарушение функции щитовидной железы при беременности приводит к самопроизвольным выкидышам и осложнениям беременности, таким как внутриутробная гибель плода, преэклампсия [29]. Антитела к тиреопероксидазе чаще определялись в группе женщин с привычным невынашиванием в анамнезе по сравнению со здоровыми беременными [9]. 
Выявлена положительная связь между антителами к ткани щитовидной железы и рецидивирующими спонтанными абортами [12].

Во время беременности материнская иммунная система постоянно взаимодействует с клетками и тканями полуаллогенного плода. Несмотря на экспрессию клетками трофобласта чужеродных антигенов, плацента и плод не подвергаются отторжению [24, 30].

Очевидно, что инвазия трофобласта и развитие плаценты должны находиться под иммунологическим надзором. Более того, контроль над соблюдением баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов, а также проапоптотических и антиапоптотических факторов в ткани плаценты обеспечивается клетками иммунной системы опосредованно через секрецию различных цитокинов, что определяет нормальное формирование ткани плаценты [31, 32]. Толерантность иммунной системы матери по отношению к полуаллогенному плоду и ингибирование цитотоксического иммунного ответа обеспечивает физиологическое течение беременности [24, 30]. У женщин с привычным невынашиванием беременности выше содержание в крови NК-клеток, Th1-лимфоцитов, М1-моноцитов, изменяется их функциональная активность, нарушаются процессы апоптоза, выработка про- и противовоспалительных цитокинов (интерферон (IFN)-γ, фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин (IL)-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) [29, 33–39]. Синтезируемые макрофагами провоспалительные цитокины (IL-1, 
TNF-α) активируют Т-клетки и способствуют дальнейшей цитокиновой продукции [24, 32, 40, 41]. 
На системном и локальном уровне у женщин без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза наблюдается преобладание противовоспалительных цитокинов, тогда как у женщин с привычным невынашиванием беременности – провоспалительных, что является причиной оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, изменений системы свертывания крови и обеспечивает неполноценную инвазию и плацентацию [24, 25, 29, 30, 38, 39].

Большая роль в поддержании иммунологической толерантности отводится моноцитам и макрофагам. Во время беременности макрофаги представляют собой главный клеточный компонент на участке имплантации [36, 42]. В основном макрофагами богаты децидуальная и фиброзная ткани, непосредственно прилегающие к плаценте, и мезенхимальная строма плаценты [42]. Они, как представители врожденной иммунной системы, играют существенную роль не только в защите матери от инфекций, но и в фето-материнских взаимодействиях и взаимодействиях с другими клетками иммунной системы [43, 44].

Во время инвазии и трансформации трофобластов макрофаги локализуются около спиралевидных артерий в строме, окружающей трансформированные спиралевидные артерии и экстраворсинчатый трофобласт [42–44]. В данном случае макрофаги функционируют в качестве клеток, облегчающих процессы инвазии трофобласта в подлежащие ткани и ремоделирования тканей, и многие специфические функции они реализуют за счет процессов апоптоза [42, 45]. Реконструкция ткани, необходимая для инвазии экстраэмбриональных тканей и эмбриона, осуществляется макрофагами, которые являются главными источниками протеолитических ферментов и могут также удалять тканевый детрит и апоптотические тельца [32, 44]. Роль индукторов апоптоза отводится лигандам из суперсемейства фактора некроза опухолей (TNF-α, Fas-L, Trail, Tweak, LTα, LTβ, 4-1BBL, LIGHT), экспрессируемым трофобластом, стромой, моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами [43]. Наиболее хорошо изучены этапы апоптоза в результате взаимодействия белков из семейства TNF со специфическими рецепторами, в частности, белков системы Fas/FasL, для которой не известны другие функции, кроме индукции апоптоза клетки. Fas/APO-1/CD-95 – рецептор, по структуре относящийся к рецепторам семейства TNF. Взаимодействие Fas с FasL или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. FasL экспрессируется на активированных лимфоцитах и натуральных киллерах, что позволяет этим клеткам убивать любую Fas-экспрессирующую клетку, в том числе активированный Т-лимфоцит [46]. FasL, экспрессированный на поверхности трофобласта, инициирует апоптоз сенсибилизированных к плоду Т-лимфоцитов посредством взаимодействия Fas-FasL и защищает себя от агрессии со стороны иммунной системы матери [47]. В небольшом количестве Fas экспрессируется и на поверхности самого трофобласта, однако данный путь активации апоптоза в нем заблокирован [47]. Блок этот не является абсолютным: в присутствии IFN-γ и TNF-α повышается чувствительность трофобласта к инициации апоптоза через систему Fas-FasL [47]. 
Показано, что самопроизвольные аборты сопровождаются повышением экспрессии FasL в децидуальных лимфоцитах и Fas во вневорсинчатом трофобласте [46].

На ранних этапах апоптоз подлежащих клеток эндометрия освобождает место для растущего плодного яйца. Установлено, что стромальные клетки эндометрия также экспрессируют Fas [47]. Взаимодействие Fas-FasL также обеспечивает апоптоз гладкомышечных клеток при инвазии вневорсинчатого трофобласта в мышечный слой спиральных артерий матки, что является основополагающим процессом в их гестационной трансформации [43, 44]. Макрофаги, экспрессирующие на собственной мембране FasL, индуцируют апоптоз эндотелиальных и гладкомышечных клеток спиральных артерий матки [45]. Фибриноидные изменения стенки спиральных маточно-плацентарных артерий приводят к расширению этих сосудов, обеспечивающих достаточный кровоток в плаценте, независимо от влияния сосудосуживающих факторов.

Клетки трофобласта, принимая участие в этом чрезвычайно сложном дозированном инвазивном процессе, демонстрируют некоторое функциональное сходство со злокачественными клетками. Если по тем или иным причинам процесс не локализуется за счет апоптоза клеток инвазирующего трофобласта, то в зависимости от степени нарушения возникает пузырный занос либо хорионкарцинома [24]. Напротив, ранний спонтанный аборт, гестоз и синдром задержки развития плода имеют общие патогенетические моменты, связанные с недостаточной инвазией трофобласта [24].

В период имплантации многочисленные макрофаги поглощают апоптотические клетки и предупреждают освобождение провоспалительного и проиммуногенного внутриклеточного содержимого. Из-за аллогенной природы плаценты трофобластные клетки являются резервуаром белков, которые несут признаки антигенной чужеродности для материнской иммунной системы, и при освобождении в результате гибели клеток могут инициировать или усиливать иммунные ответы, направленные против зародыша [26, 34]. Однако высокий уровень апоптотических клеток часто приводит к неспособности макрофагов полностью очистить маточно-плацентарный компартмент от клеточного детрита, из-за чего апоптотические клетки подвергаются вторичному некрозу и угнетают жизнеспособность вновь образованных трофобластных клеток [30, 41]. Поэтому повышение интенсивности апоптоза трофобласта может инициировать системный воспалительный ответ, который только усугубляет этот процесс [26]. Таким образом, адекватный клиренс апоптотических клеток на участке имплантации, осуществляемый моноцитами и макрофагами, определяет благополучное существование плаценты на протяжении всей беременности.

Таким образом, секреция FasL может быть одним из механизмов, посредством которого клетки трофобласта способны защитить себя от материнского иммунного распознавания. И наоборот, апоптоз, опосредованный Fas-FasL-системой, может быть ассоциирован с материнской иммунотолерантностью к плоду. При неосложненном течении беременности разрушение клеток трофобласта предотвращается рецепторами-ловушками, инактиваторами каспаз, экспрессируемых синцитиотрофобластом [48]. К таким рецепторам относится DcR3, который является лигандом к LIGHT, FasL и TL1A, ингибирует различные иммунорегуляторные функции, в частности, блокирует апоптоз, вызванный Fas, и предоставляет возможность избежать агрессии со стороны клеток иммунной системы [49, 50]. Показано, что DcR3 способен индуцировать ангиогенез и обеспечивать достаточное кровообращение маточно-плацентарного компартмента [49].

Исследования, проведенные в последние годы, убедительно доказывают, что процессы апоптоза клеток трофобласта играют важную роль в патогенезе осложнений гестации. В то же время наличие в организме физиологических факторов-индукторов и ингибиторов апоптоза позволяет сделать вывод, что программированная гибель клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных механизмов.

Нормальный баланс между апоптогенными и антиапоптогенными стимулами определяет выживаемость клеток трофобласта и эндотелиальных клеток развивающейся плаценты. Такой баланс определяет успешность инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных артерий матки, формирования сосудистой сети при разветвляющемся и неразветвляющемся ангиогенезе. Только при соблюдении всех вышеуказанных условий в ткани плаценты создается специфическое цитокиновое и клеточное равновесие, определяющее нормальное развитие плаценты и плода. Понимание того, как происходит регуляция развития плаценты в течение беременности, может помочь объяснить патофизиологию осложнений беременности и разработать терапевтические подходы к лечению связанных с беременностью патологических процессов.