Климактерический период – переход от репродуктивной фазы жизни к старости [42]. Менопауза,
за которой следовала примерно треть жизни, будет постепенно становиться рубежом, разделяющим жизнь женщины пополам [4]. Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является климактерический синдром (КС) – симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в том числе сердечно-сосудистых и обменно-метаболических [2]. Самым частым симптомом КС являются приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50–85% женщин [18, 22, 38]. Несмотря на общепринятое мнение о кратковременности приливов, они могут сохраняться от 3 мес до 15 лет [33]. Приливы рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов [36]. Патогенез приливов до конца не ясен. Известна анатомическая близость и тесные синаптические связи между нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ) в аркуатном ядре (гонадотрофами) и нейронами преоптической области гипоталамуса (центра терморегуляции). Во время прилива происходит транзиторное повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови. Однако ни усиление пульсирующего выделения Гн-РГ, ни колебания уровня ЛГ не могут явиться епосредственным
пусковым моментом приливов, так как последние продолжаются и на фоне лечения агонистами Гн-РГ, и после гипофизэктомии. Полагают, что у женщин с тяжелыми приливами так называемая «термонейтральная» зона сужается, в связи с чем, даже незначительное повышение центральной
температуры или изменение активности нейротрансмитерных систем, ответственных за поддержание температурного равновесия в организме, приводит к разворачиванию «классической» картины прилива [3].
«Классические» менопаузальные расстройства – вазомоторные симптомы (приливы и гипергидроз) развиваются в перименопаузе параллельно с изменением менструального цикла. В последние годы число исследований, посвященных КС и его самому яркому проявлению (приливу жара), значительно уменьшилось, так как казалось, что их патогенез и реакция на существующие виды терапии КС хорошо изучены. До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизуальных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных
областях головного мозга, в том числе и в гиппокампе, ответственном за механизмы памяти [19]. В
связи с этим кратковременные, но частые эпизоды ишемии могут внести свой вклад в развитие дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга за счет снижения числа нейронов и синапсов, что особенно следует учитывать у женщин с неблагоприятной наследственностью: риском сосудистой деменции, болезни Альцгеймера [12]. Кроме того, полагают, что приливы могут являться индикаторами латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний [32].
КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. В одном из систематических обзоров (Cochrane Library) установлено, что число приливов при приеме пероральных эстрогенов снизилось на 75%, на фоне плацебо снижение составило 57% (уровень доказательности А) [27]. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови.
В связи с этим все большее значение приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относятся, прежде всего, фитопрепараты. По данным P. Aldertazzi и соавт., частота применения фитопрепаратов в США и Англии составляет 60–80% [5]. При КС часто применяются растительные препараты, относящиеся к группе фитоэстрогенов.
Фитоэстрогены – растительные вещества, которые можно разделить на три основные категории: изофлавоны, лигнаны и куместаны. Фитоэстрогены встречаются во многих растениях (бобовых, сое, красном клевере) [1, 26, 30]. Соя является основным пищевым источником изофлавонов, но она содержит меньше эстрогеноподобных субстанций по сравнению с красным клевером. Среди населения Азии заболеваемость раком молочной железы, эндометрия, толстого кишечника и простаты так же, как и частота сердечно-сосудистых заболеваний, ниже по сравнению с этими показателями в странах Запада [31, 41]. Полагают, что это связано с употреблением в пищу большого количества растительного белка, который является неотъемлемой частью национального пищевого рациона. Возможно, изофлавоны, помимо эстрогенной активности, обладают иными свойствами, активно изучаемыми в настоящее время.
Изофлавон экстракта красного клевера, обладает слабой эстрогенной активностью, функционально близок к 17β-эстрадиолу, что позволяет ему связываться с эстрогенными рецепторами (ЭР), но в 100–1000 раз слабее. Подобные свойства фитоэстрогенов даже не предполагают возможности их воздействия на органы-мишени аналогично эстрогенам. Экстракт красного клевера содержит четыре вида изофлавонов: биоканин А, формононетин, генистеин и дейдзеин. Эффективность всех четырех субстанций выше в отношении ЭР-β, чем в отношении ЭР-α. Это может лежать в основе тканеспецифичности экстрактов красного клевера [11].
Препараты, содержащие изофлавоны, широко используются в качестве альтернативы гормонозаместительной терапии для лечения КС, однако доказательных данных, подтверждающих их эффективность, недостаточно. В единственном на сегодняшний день опубликованном обзоре (Cochrane library) проведен мета-анализ эффективности и безопасности применения двух препаратов, содержащих производные красного клевера и плацебо у женщин с приливами. Уменьшение числа приливов в группах пациенток, применяющих препараты фитоэстрогенов, статистически не отличалось от такового в группе плацебо через 12 нед лечения ( р<0,20). Снижение числа приливов происходило быстрее в группе женщин, применяющих променсил, (82 мг изофлавонов в сут) по сравнению с группой плацебо (р=0,03). Сравнительный анализ применения римостила (57 мг изофлавонов в сут) и плацебо показал, что скорость уменьшения частоты приливов была сопоставимой в обеих группах (р=0,74). Несмотря на то что в ходе исследования были получены данные об эффективности препаратов променсил и римостил, она практически не отличалась от таковой в группе плацебо [40]. Недостатком этих исследований явилось отсутствие указаний на степень тяжести
КС перед началом лечения.
В последние годы препараты экстракта красного клевера чрезвычайно популярны для терапии
КС, вагинальной атрофии и остеопороза [34]. Полагают, что эстрогенные эффекты проявляются при достижении в крови уровней фитоэстрогенов от 50 до 800 нг/мл, что соответствует количеству, получаемому населением Азии с пищей, богатой изофлавонами. Частота КС в данной популяционной группе не превышает 8–15%. Фарамакокинетические характеристики красного клевера как источника изофлавонов были изучены в исследовании J. Howes и соавт. [20]. Авторы пришли к заключению, что пероральный прием 80 мг экстракта красного клевера является достаточным для повышения уровня изофлавонов плазмы крови до эффективных значений.
В исследовании V. Beck и cоавт. методом конкурентного радиолигандного связывания показано, что фитоэстрогены связываются с рецепторами андрогенов (РА) [10]. Изофлавоны – биоканин А и генистеин, подавляют экспрессию генов, регулирующих активность РА, что, возможно, проявляется снижением уровня дигидротестостерона, принимающего участие в выработке простат-специфического антигена (ПСА) при раке молочной железы и простаты [35]. Молекулярный механизм антиандрогенного влияния изофлавонов на андроген-регулируемую экспрессию гена РА еще не ясен. Возможно, один из путей – ингибирование РА или андроген-контролируемых генов, блокада рецепторов или их сочетание. Вероятно, исследование возможности некоторых изофлавонов блокировать выработку ПСА явится предметом дальнейших исследований. Показано, что изофлавоны оказывают влияние не только на ЭР и РА, но и на прогестероновые рецепторы (ПР). Специфическое воздействие флавоноидов на ЭР или ПР зависят от позиции кольца В по отношению к ядру флавоноида. Вещества, обладающие прогестероновой и андрогенной активностью, являются флавонами или флавоноидами и отличаются от изофлавонов меньшей афинностью к ЭР [46].
Методом конкурентного связывания также было показано, что изофлавон экстракта красного клевера способен связываться и с ПР, действуя как слабый агонист [47]. В сравнительном исследовании различных растительных экстрактов установлено, что препараты на основе экстракта красного клевера более прочно связываются с ПР, чем препараты сои [10]. Полагают, что изофлавоны являются слабыми агонистами ЭР-α и сильными агонистами ЭР-β. Этот факт и различное распределение обоих ЭР может объяснить тканевую специфичность фитоэстрогенов. J. An и соавт. [7] попытались объяснить молекулярные механизмы воздействия изофлавонов ЭР-β опосредованным ответом генов-мишеней.
Установлено, что направление транскрипции, индуцированное изофлавонами, отличается от направления, запущенного эстрогенами. Более того, связывание изофлавонов, определяемое методом конкурентного радиолигандного связывания, сильнее с ЭР-β чем с ЭР-α [24].
Фитоэстогены также оказывают влияние на различные ферменты, вовлеченные в метаболизм стероидных гормонов. Ароматаза – фермент, конвертирующий андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол, ингибируется фитоэстрогенами. Le Bail и соавт. [25] обнаружили, что ароматаза в меньшей степени ингибируется фитоэстрогенами, чем 17-β гидроксистероид дегидрогеназа (17-HSD) или анти-3β-гидроксистероид дегидрогеназа Δ5/Δ4 изомераза (3β-HSD). У 60% пациенток с раком молочной железы выявляются эстроген-положительные формы заболевания, зависящие от уровня эстрогенов [14]. При ингибировании ароматазы эндогенная выработка эстрогенов снижается. Ингибирование фитоэстрогенами может обусловить защитный эффект от развития рака молочной железы в популяциях женщин, употребляющих пищу с высоким содержанием изофлавонов. A. Krazeisen и соавт. изучали ингибирующий эффект фитоэстрогенов на 17-β HSD [25]. S. Makela и соавт., используя три различные клеточные линии рака молочной железы, установили влияние фитоэстрогенов на 17β-HSD тип 1, конвертирующий эстрон в эстрадиол [28]. Изофлавоны влияют на ряд ключевых ферментов метаболизма стероидов и, следовательно, снижают уровень локальной активности гормонов в соответствующих тканях. Это, вероятно, является биохимической основой защитного влияния диеты, богатой изофлавонами. на риски развития некоторых раков (простаты, толстого кишечника, молочной железы) [44]. В связи с эстрогеноподобным действием изофлавонов
дискутируется вопрос об их влиянии на молочную железу [13]. Имеются данные, поддерживающие концепцию о том, что фитоэстрогены могут оказывать влияние на чувствительность клеток рака молочной железы к аналогам витамина D и предотвращать их пролиферацию[43].
Данные экспериментальных исследований in vitro различны. Наряду с исследованиями, не подтверждающими влияния изофлавонов на возможность развития рака молочной железы [15, 45], имеются данные и о неблагоприятном их влиянии [6]. Дискуссии по поводу риска рака молочной железы в связи с применением изофлавонов продолжаются, что указывает на необходимость дальнейших исследований.
Предполагается, что изофлавоны способны препятствовать развитию рака молочной железы, но неясно, обладают ли они эстрогеноподобным или антиэстрогенным действием на ткани молочной железы.
Известно, что маммографическая плотность является прогностическим фактором риска рака молочной железы [29]. В одном из двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (выполненных двумя группами исследователей) определялось влияние изофлавонов, выделенных из красного клевера, на маммографическую плотность. Маммографическая плотность до лечения составила 68,1±14,4 и 61,5±18,8%. Согласно данным, полученным учеными первой группы у женщин,
принимавших изофлавоны и плацебо, маммографическая плотность уменьшилась на 22 и 18% соответственно. В 78% случаев маммографическая плотность не изменилась и только в 2% случаев увеличилась. Вторая группа исследователей пришла к аналогичному выводу [8].
Один из изофлавонов экстракта красного клевера – генистеин, снижает активность энзима CYP24, отвечающего за распад метаболита витамина D (25-дигидроксивитамин D ), обладающего антимитотическим действием в раковых клетках простаты, толстой и прямой кишки и, вероятно, может способствовать профилактике рака [17].
Известно, что высокие концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в сыворотке крови в период климактерия могут увеличивать риск возникновения рака молочной железы. Результаты рандомизированного плацебоконтролируемого перекрестного исследования показали снижение концентрации IGF-1 после 1 месяца приема 86 мг/сут экстракта красного клевера по сравнению с плацебо ( р=0,06) [16].
На протяжении последних десятилетий весьма активно обсуждается вопрос о влиянии изофлавонов на состояние сердечно-сосудистой системы. Повысился интерес к влиянию фитоэстрогенов, применяемых для лечения симптомов менопаузы, на сосудистую стенку. Показано, что изофлавоны оказывают непосредственное модулирующее воздействие на эндотелиальные клетки человека, запуская синтез оксида азота (NO) с помощью ЭР-β-зависимой транскрипционной индукции синтазы NO эндотелия (е-NOS). Полагают, что изофлавоны красного клевера при продолжительном воздействии повышают
активность е-NOS, синтез NO и синергически воздействует на активацию е-NOS. Усиливая выработку NO в эндотелии, экстракт красного клевера может оказывать потенциально важное противовоспалительное и антиатеросклеротическое влияние на эндотелий сосудов [37].
Представляет интерес влияние изофлавонов на соотношение липидов крови. В одном из рандомизированных открытых проспективных исследований изучено влияние экстракта красного
клевера на липидный профиль. Установлено, что через 12 мес лечения уровни триглицеридов и общего холестерина значительно уменьшились по сравнениюсисходнымиданными.Вконтрольной
группе изменения этого параметра не отмечалось. Величина липопротеинов высокой плотности
возросла в группе, получавшей фитоэстрогены, по сравнению с контрольной (р<0,05) [39].
Одной из важнейших проблем климактерия является развитие остеопороза. Данные о влиянии фитоэстрогенов на костную ткань немногочисленныидостаточнопротиворечивы.Вединственном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено достоверное повышение маркеров образования кости: костной щелочной фосфатазы (р=0,04) и N-пептида коллагена I типа ( р=0,01) у пациенток, получавших экстракт красного клевера, по сравнению с плацебо [9]. Однако в ряде клинических исследований эффективность изофлавонов при остеопорозе не подтверждена.
При назначении экстракта красного клевера для лечения КС несомненный интерес представляет состояние эндометрия и риск развития гиперплазии и/или рака эндометрия, а также необходимость назначения гестагенов при длительном приеме изофлавонов. Работы, посвященные этому вопросу, единичны.
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучено влияние 80 мг экстракта красного клевера на уровни эстрадиола, тестостерона, гонадотропинов и толщину эндометрия. Оценка изменений, произошедших при приеме изофлавонов и плацебо, по сравнению с исходным уровнем показала значительное увеличение уровня тестостерона (22%, р<0,001) и достоверное уменьшение толщины эндометрия (14,7%, р<0,001) в отличие от плацебо. Изменений содержания эстрадиола, фолликуло-стимулирующего гормона и глобулина, связывающего половые стероиды, не выявлено, что указывает на целесообразность проведения дальнейших исследований [21].
Заключение
Среди пациенток, обращающихся для коррекции КС, около 35% женщин имеют абсолютные или относительные противопоказания к проведению ГТ. Необходимо отметить, что в ряде случаев нежелание применять ГТ обусловлено отрицательным влиянием средств массовой информации и гипертрофированным страхом каких-либо осложнений. Однако надо понимать, что возможности фитопрепаратов по сравнению с ГТ ограничены. Результаты клинических исследований, полученные к настоящему времени, немногочисленны и противоречивы. Большинство исследований проведено с методологическими изъянами, недостаточно длительно (не более 3 мес), с существенными организаци-
онными погрешностями. Недостаток этих исследований можно объяснить тем, что большинство
изофлавонов являются биологически активными добавками и качественные исследования с ними
практически не проводятся. Однако именно в отношении изофлавонов имеется ряд экспериментальных исследований на молекулярно-генетическом уровне, особенно в отношении онкологических заболеваний (рак простаты, толстого кишечника, молочной железы).
Споры вокруг эффективности растительных препаратов, по нашему мнению, связаны с попыткой применения их в тех же случаях, что и ГТ. Однако логично предположить, что абсолютно иной механизм действия растительных препаратов не может авансировать такое же мощное воздействие на множество эстрогеновых рецепторов в различных структурах женского организма, что и ГТ. Вероятно, растительные препараты должны иметь свои четкие показания и занимать определенную нишу в лечении климактерических расстройств, в том числе и КС. Многие аспекты молекулярных механизмов действия растительных экстрактов еще не ясны. Необходимы дальнейшие исследования
для оценки возможных рисков и эффективности долгосрочного применения фитоэстрогенов.
