Эстрогензависимые состояния женской репродуктивной системы (миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия, мастопатия) остаются одной из значимых проблем современной гинекологии. Данные патологии сопровождают всю репродуктивную жизнь женщины; лечение их должно быть комплексным и основываться на клинических симптомах заболевания, желании реализации репродуктивной функции, наличии сопутствующей патологии. Пик развития этих заболеваний приходится на 30–35 лет и сопровождается снижением репродуктивного потенциала, приводит к увеличению частоты оперативных вмешательств. К сожалению, операция не способна решить все проблемы, связанные с гиперэстрогенией; нередко у одной женщины проводятся повторные хирургические вмешательства, что ухудшает прогноз в отношении восстановления репродуктивной функции и улучшения качества жизни пациенток.
Сложность ведения данных пациенток заключается в том, что часто наблюдается сочетание нескольких видов патологии, что объясняется общностью патогенетических механизмов этих заболеваний. Доброкачественные заболевания молочных желез диагностируются у 86% пациенток с миомой матки и 87% – с генитальным эндометриозом [1]. Миома матки сочетается с генитальным эндометриозом в 55% случаев [2]. Гиперплазия эндометрия в сочетании с миомой матки диагностируется у 44% пациенток, с аденомиозом – у 25% [3].
В основе всех этих гормонзависимых патологий лежит развитие относительной или абсолютной гиперэстрогении. На современном этапе развития гинекологии невозможно недооценить роль гормональной терапии в лечении эстрогензависимых заболеваний. Гормональные препараты могут применяться эмпирически у пациенток с клиническими проявлениями гиперэстрогении, а также в качестве адъювантной терапии для профилактики рецидивов, например, в комплексном лечении наружного генитального эндометриоза. Гормональная терапия является стратегией первой линии у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия. Однако гормональная терапия имеет ряд осложнений, характеризуется большим перечнем противопоказаний. Все чаще акушерами-гинекологами назначается обследование для верификации генов предрасположенности тромбофилических состояний, выявление которых в дальнейшем ограничивает применение длительной гормональной терапии в связи с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Все это обуславливает поиск новых стратегий в лечении пациенток с эстрогензависимыми заболеваниями.
Эстрогены оказывают различные воздействия на организм как женщин, так и мужчин, регулируя физиологические и патологические процессы в репродуктивной, сердечно-сосудистой, скелетной, эндокринной, нервной и иммунной системах. Наше понимание механизмов, каким образом происходит воздействие гормонов на органы и системы, существенно расширилось со времени их первого описания более 100 лет назад. Значительным прорывом в медицине явилось изучение роли ядерных рецепторов и рецепторопосредованной передачи сигналов, впервые предложенной Jensen E.V. более 50 лет назад [4]. Попадая в клетку, эстроген активирует цитоплазматический эстрогеновый рецептор, который находится в неактивном состоянии, егоосновная роль – способствовать проникновению гормона в ядро. В ядре рецепторный комплекс стимулирует экспрессию эстрогензависимых генов. В течение многих лет считалось, что существует только один ядерный рецептор эстрогена – ERα, но позднее была обнаружена вторая форма рецептора эстрогена – ERβ [5]. Биологические эффекты эстрогена опосредуются через два отдельных белка рецептора эстрогена: ERα и ERβ. Эти рецепторы кодируют отдельные гены на негомологичных хромосомах; профили экспрессии рецепторов эстрогенов весьма различны по тканям и типам клеток [6]. Самые высокие уровни экспрессии для ERα выявляются в матке и гипофизе, также их экспрессия происходит в печени, гипоталамусе, костях, молочной железе, шейке матки и влагалище. Преобладание экспрессии ERβ обнаруживается в легких и простате; особенно высока продукция ERβ в яичнике, обнаруживается исключительно в клетках гранулезы [6].
Исследования функций ERα и ERβ показали, что они могут предотвращать апоптоз, усиливать адгезию, инвазию, пролиферацию в экспрессируемых тканях; повышать чувствительность клеток к факторам роста, активирующим гиперпластические процессы; увеличивать продукцию провоспалительных цитокинов [6]. У пациенток с эстрогензависимыми заболеваниями выявляется генетическая предрасположенность к увеличенной экспрессии ERα и ERβ. Их повышенная экспрессия реализуется в чрезмерной продукции эстрогенов и простагландинов, а также резистентности к прогестерону. В первую фазу менструального цикла эстрогены вызывают пролиферацию клеток эндометрия, а также внутреннего слоя эпителиальных клеток протоков молочных желез. Накануне менструации запускаются механизмы апоптоза. Увеличение экспрессии ядерных эстрогеновых рецепторов влечет нарушение апоптотических механизмов, что, в свою очередь, приводит к накоплению ошибок в ДНК. Апоптоз, по сути, является защитным механизмом клетки, поскольку происходит запрограммированная гибель клетки с генетическими ошибками. В тех ситуациях, когда клетка по каким-то причинам сумела избежать апоптоза, эстрогензависимая пролиферация трансформированных клеток ведет к возникновению опухоли, а в ряде случаев при накоплении различных мутаций – и к их малигнизации.
Вышеописанный патогенез развития пролиферативных процессов в эндометрии, миометрии и молочной железе определяет стратегию лечения эстрогензависимых заболеваний, которая заключается в блокировании сигнальных путей, вызывающих патологическую пролиферацию в эстрогензависимых тканях. Снижение уровня эстрогенов, индукция механизмов апоптоза, уменьшение клеточной пролиферации являются основой терапии гиперпластических процессов и профилактики тесно связанных с ними онкологических заболеваний. Всеми этими свойствами обладает природное соединение индол-3-карбинол (I3C), выделенный из растений семейства крестоцветных (Cruciferous). В доклинических испытаниях доказана антиканцерогенная и антиэстрогенная активность I3C, которая выражается в индукции метаболизма энзимов, восстановлении поврежденной ДНК, влиянии на ядерные транскрипционные факторы, остановке клеточного цикла G1 и индукции апоптоза [7].
I3C уменьшает пролиферацию клеток, содержащих повреждения ДНК, и увеличивает продукцию белков репарации ДНК в супрессоре гена рака молочной железы BRCA1 и локализованного с ним RAD51 [8]. В литературе описано влияние I3C на ядерные факторы транскрипции рецепторов эстрогенов (ER) и арилуглеводородного рецептора (AhR) [9]. Эти эффекты затем модулируют экспрессию генов, которые влияют на метаболизм эстрогенов и обуславливают антиэстрогенные эффекты I3C. Изменение патологической пролиферации опухолевых клеток происходит за счет угнетения активности циклинзависимых киназ, которые являются основными стимуляторами клеточного цикла [10]. Антипролиферативные эффекты I3C выражаются также в избирательной индукции апоптоза. Стимуляция механизмов апоптоза заключается в увеличении экспрессии проапоптотического белка Bel в клетках с поврежденной ДНК, которая, в свою очередь, влечет к увеличению синтеза белков-супрессоров апоптоза – р27, р53 и р21 [11]. I3C оказывает влияние и на внеклеточный матрикс: было продемонстрировано снижение экспрессии мРНК коллагена A1 и фибронектина в клетках лейомиомы после 48-часовой обработки культуры клеток I3C. Установлено, что I3C индуцирует экспрессию изоформы цитохрома Р450 – CYP1A1, который способствует метаболизму эстрадиола в 2-гидроксиэстрон и 2-гидроксиэстрадиол, что обуславливает антиэстрогенную активность данного соединения [12]. В исследовании Michnovicz et al. было показано, что на фоне двухнедельного ежедневного приема 400 мг I3C в два раза увеличивалось выделение 2-гидроксиэстрона и 2-гидроксиэстрадиола (p=0,046), при этом уровень эстрадиола в крови снижался [13].
Результаты проведенных клинических исследований показали высокую эффективность препаратов, содержащих I3C, и отсутствие побочных эффектов.
В исследовании И.П. Таюкиной и соавт. через 6–12 месяцев после лечения I3C в сочетании с интерфероном нормализация менструального цикла была отмечена в 55% случаев у пациенток с хроническим эндометритом и в 50% – у женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии в сочетании с хроническим эндометритом [14]. Аспирационная биопсия эндометрия через 2 месяца после начала терапии выявила экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, соответствующую нормальной трансформации эндометрия у всех пациенток с изолированной простой гиперплазией эндометрия без атипии и при ее сочетании с хроническим эндометритом. Авторы предполагают, что эффективность лечения I3C, вероятно, обусловлена блокированием патологической клеточной пролиферации эндометрия через нормализацию метаболизма эстрогенов, факторов роста и цитокинов в эндометрии.
С целью оценки эффективности применения препаратов, содержащих I3C и эпигаллокатехин-3-галлат, в комплексе с натуротерапевтическими методами (транскраниальной электростимуляцией и гирудотерапией) было обследовано 208 пациенток с различной степенью выраженностью аденомиоза [15]. На фоне 6 месяцев терапии практически у всех пациенток наблюдалось восстановление менструальной функции и купирование болевого синдрома. Допплерометрия маточных артерий у пациенток с аденомиозом ІІ–ІІІ степени выявила снижение показателей резистентности кровотока, что свидетельствовало о восстановлении кровотока в сосудистом бассейне матки. Представленные данные подтверждают не только антиэстрогенное влияние I3C, но и его антиангиогенную активность.
Положительное влияние I3C на течение легкой формы аденомиоза показано и в исследовании Карахалис Л.Ю. и соавт., включавшем 30 пациенток, получавших комбинацию гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов в сочетании с I3C в течение 6 месяцев [16]. У пациенток с аденомиозом после терапии отмечалось уменьшение болевого синдрома, частоты анемии на 87,5%, перименструальных кровяных выделений на 83,3%. В гормональном исследовании установлено достоверное снижение уровней ФСГ и ЛГ, альдостерона и пролактина. В процессе терапии было отмечено повышение Т-лимфоцитов хелперов-индукторов (CD4+) при сниженных исходных показателях и повышение отношения CD4+/CD8+, указывающее на активацию клеточного иммунитета. В исследовании указывается, что через 12 месяцев после лечения у 66,7% пациенток наступила беременность.
I3C доказал свою эффективность и в лечении пациенток с миомой матки. У 40 пациенток, получавших препараты, содержащие I3C и эпигаллокатехин-3-галлат в течение 3–6 месяцев, доказано улучшение качества жизни, увеличение физического и психологического комфорта пациенток [17]. Данные проведенного ультразвукового исследования органов малого таза продемонстрировали достоверное уменьшение размеров матки и доминантного миоматозного узла, однако после отмены препаратов был отмечен незначительный рост миомы, но размеры узлов были меньшими, чем до начала терапии [18].
В настоящее время большое внимание уделяется роли прегравидарной подготовки у пациенток с бесплодием, обусловленным наличием эстрогензависимых заболеваний [19]. Трубникова Л.И. и соавт. рекомендуют в комплекс прегравидарной подготовки у пациенток с миомой матки и доброкачественными пролиферативными заболеваниями молочной железы включать препараты I3C [20]. В процессе лечения улучшение клинического состояния было отмечено у 40% женщин с миомой матки уже на втором месяце приема I3C, через 3 месяца терапии – у 57%, а через 6 месяцев установлено уменьшение миоматозных узлов. Чувствительность очагов мастопатии к I3C была более значительной: уже на втором месяце лечения у 65% женщин отмечалось улучшение клинического состояния, через 3 месяца терапии о положительном эффекте свидетельствовали 76% пациенток. Объективно наблюдалось изменение параметров маммасцинтиграфии в сторону уменьшения гиперфиксации и увеличения нормального накопления радиофармпрепаратов в молочных железах уже через 3 месяца терапии. Восстановление звеньев регулирующих систем под влиянием комплексной патогенетической терапии с включением I3C способствовало восстановлению фертильности более чем у 30% женщин через 6–12 месяцев лечения [20]. Сочетанное использование I3C и интерферона восстанавливало экспрессию рецепторов половых гормонов и их соотношение за счет противовоспалительного и рецепторкорригирующего действия данного комплекса, что способствовало наступлению беременности в программах ЭКО в течение 3–12 месяцев после лечения у пациенток с бесплодием [21].
Ранее уже упоминалось о частом сочетании различных эстрогензависимых заболеваний. Нередко пациентки с клиническими проявлениями миомы матки подвергаются гистерэктомии с сохранением яичников, что оставляет нерешенной проблему лечения доброкачественных заболеваний молочной железы у этих пациенток, а также профилактики гормонзависимого рака молочной железы [22]. В исследование Сазоновой Е.О. и соавт. были включены 83 пациентки с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией, перенесшие надвлагалищную ампутацию или экстирпацию матки без придатков по поводу миомы матки. Авторы указывают, что эффективность препарата I3C в лечении диффузной фиброзно-кистозной мастопатии составила 92,5% [23]. Положительная динамика в виде субъективного уменьшения масталгии и объективных данных по результатам ультразвукового исследования молочных желез и маммографии при различных формах мастопатии была продемонстрирована и в других исследованиях отечественных авторов [24–27].
Заключение
Таким образом, антиканцерогенное и антиэстрогенное действие I3C обусловлено его способностью восстанавливать поврежденную ДНК, угнетать активность стимуляторов клеточного цикла, влиять на ядерные транскрипционные факторы, индуцировать апоптоз. Уникальное сочетание антиэстрогенных и антипролиферативных эффектов I3C дает возможность применять его при различных эстрогензависимых состояниях женской репродуктивной системы: миоме матки, эндометриозе, гиперплазии эндометрия, мастопатии.
