Serum erythropoietin and its placental expression in preeclampsia-complicated pregnancy

Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L.

South Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia, Chelyabinsk 454091, Vorovsky str. 64, Russia
Objective. To define the significance of serum erythropoietin and its placental expression in the pathogenesis of preeclampsia.
Subjects and methods. The case-control study enrolled 11 women without preeclampsia, 14 with moderate preeclampsia, and 14 with severe preeclampsia. The specific features of pregnancy and delivery were analyzed and production adequacy of erythropoietin and its placental expression were determined.
Results. Cases of inadequate erythropoietin production were registered in preeclampsia, more commonly in severe one. The adequacy of erythropoietin production was lower in severe preeclampsia. The inadequate production of erythropoietin correlates with its enhanced placental expression in the symplastotrophoblast, capillary endothelium, and villous stromal macrophages with its decreased expression in the red blood cells of villous capillaries. The correlations of the indicators of erythropoietin status in pregnant women with obstetric complications (preeclampsia, placental insufficiency) are suggestive of the similar mechanisms of their development. A scheme of the involvement of erythropoietin in the pathogenesis of preeclampsia is proposed.
Conclusion. Erythropoietin takes part in the pathogenesis of a number of obstetric complications, including preeclampsia; however, the significance of erythropoietin in the development of this abnormality calls for further investigation.The authors declare no conflicts of interest.

Keywords

pregnancy
preeclampsia
erythropoietin
placental erythropoietin expression

Эритропоэтин (ЭПО) является гормоном, ответственным за пролиферацию и дифференцировку клеток, что связано с угнетением апоптоза в ЭПО-чувствительных тканях [1, 2]. Фактором, индуцирующим синтез ЭПО, является гипоксия различного генеза [1], в том числе плацентарная ишемия [2–4]. Предполагается, что экспрессия ЭПО в плаценте играет роль в процессах выживания клеток трофобласта [2]. Кроме того, секреции ЭПО при фетальной гипоксии придают огромное значение в связи с его нейропротективным действием, которое связано с антиапоптозным и ангиогенез стимулирующим эффектами [3].

Преэклампсия (ПЭ) остается одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [5, 6]. Согласно наиболее признанной гипотезе, формирование ПЭ происходит на ранних сроках беременности: ряд предрасполагающих факторов приводит к нарушению инвазии трофобласта, развитию недостаточности маточно-плацентарного кровотока и ишемии плаценты [5, 6].

В настоящее время активно изучается участие ЭПО в патогенезе развития ПЭ, однако сведения об этом достаточно противоречивы [4, 7–10]. Изучение ЭПО-статуса и плацентарной экспрессии ЭПО при беременности, осложнившейся ПЭ, представляет несомненный клинический интерес и расширяет представления о патогенезе формирования и нарастания тяжести ПЭ.

Целью настоящего исследования стало определение значимости ЭПО сыворотки крови и его плацентарной экспрессии в патогенезе развития ПЭ.

Материал и методы исследования

Нами проведено исследование «случай-контроль» 39 беременных женщин, которые получали стационарное лечение в родильном доме клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Критерием включения беременных в исследование было информированное согласие женщины на участие в исследовании. Критерии исключения: онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, туберкулез, тяжелая соматическая патология, психические заболевания, наркомания. План исследования соответствует законодательству России, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Изучены особенности течения беременности и родов, определена адекватность продукции ЭПО, проведено морфологическое исследование плацент.

В зависимости от наличия ПЭ и степени ее тяжести [7] выделены: 1-я группа (контрольная) – 11 женщин, течение беременности которых не осложнилось развитием ПЭ; 2-я группа – 14 беременных с умеренной ПЭ; 3-я – 14 пациенток с тяжелой ПЭ. Средний возраст женщин 1-й группы составил 27,00±1,67 года, 2-й – 27,63±1,05 года, 3-й – 30,36±1,64 года.

Иммунологические методы: определение ЭПО сыворотки крови матери (почечного и плацентарного происхождения, нельзя исключить наличие ЭПО плодового происхождения) – твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (сэндвич) с использованием анализатора IMMULITE 2000 EPO (DPC, США). Данный метод определения ЭПО позволяет выявить несколько фракций, идентичных по молекулярной массе, но различающихся по величине их изоэлектрических точек, что свидетельствует о гетерогенности в структуре углеводной части гормона [11]. Рассчитывали коэффициент адекватности продукции ЭПО (КАэпо – отношение логарифма наблюдаемого сывороточного ЭПО к логарифму предполагаемого сывороточного ЭПО, в норме КАэпо 0,8–1,2 свидетельствует об адекватной продукции ЭПО) [12].

Исследовали 11 плацент женщин 1-й группы, 15 – 2-й группы (в том числе 2 плаценты из бихориальной биамниотической двойни), 17 – 3-й группы (в том числе 2 плаценты из бихориальной биамниотической двойни, 3 плаценты из трихориальной триамниотической тройни). Иммуногистохимическое исследование использовали для оценки в симпластотрофобласте, эндотелии капилляров, макрофагах стромы ворсин (плодовая часть плаценты) и фетальных эритроцитах капилляров ворсин плаценты экспрессии ЭПО. В качестве первичных специфических антител использовали моноклональные антитела к ЭПО (N-19): sc-1310-R, Santa Cruz Biotechnology, Inc., California, USA. Количественное исследование для маркера ЭПО проводили в 10 случайно выбранных полях зрения при увеличении 400, подсчитывая количество клеток, дающих интенсивное связывание пероксидазы в 1 мм2. Просмотр и фотосъемку микропрепаратов осуществляли на микроскопе «Leica» (Germany) с использованием цифровой фотокамеры «Carl Zeiss Jena» (Germany).

Все статистические расчеты были выполнены с помощью пакетов программ: SPSS 12.1, Statistica for Windows 6.0, STADIA 6.3 prof. Для оценки различий между группами обследуемых применен аппарат проверки статистических гипотез с использованием критериев Манна–Уитни, χ2 Пирсона; отношение правдоподобия, линейно-линейная связь; Тау Гудмена и Краскала; коэффициент неопределенности при уровне значимости критерия 0,05. Для выявления степени корреляционной зависимости между показателями использовался непараметрический корреляционный анализ с расчетом коэффициента непараметрической корреляции Спирмена.

Результаты исследования и обсуждение

На современном этапе актуальной проблемой является изучение связи фетальных и неонатальных исходов с уровнем ЭПО в материнской и плодовой плазме крови, в амниотической жидкости, плаценте [3, 7, 9, 10]. Поэтому мы решили изучить ЭПО-статус беременных женщин, которые участвовали в нашем исследовании (табл. 1).

В сравнении с группой контроля при умеренной ПЭ нами выявлена тенденция к увеличению, а при тяжелой ПЭ – к снижению уровня сывороточного ЭПО, однако статистически значимых отличий не установлено. Показатель КАэпо при тяжелой ПЭ оказался достоверно меньше, чем в контрольной группе. Только при ПЭ нами были зарегистрированы случаи неадекватной продукции ЭПО (КАэпо менее 0,8), причем частота выявления оказалась наибольшей при тяжелой ПЭ (50,0% случаев).

Согласно данным современной литературы, повышенную продукцию ЭПО в условиях гипоксии тесно связывают с синтезом провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1), так как участок гена, инициирующий транскрипцию ЭПО, имеет практически идентичную последовательность кодонов в цепи ДНК с участками генов указанных цитокинов, экспрессия которых регулируется парциальным давлением кислорода [13]. Провоспалительные цитокины способствуют клеточному апоптозу, нарушению продукции ЭПО и снижению чувствительности эритроидных прекурсов к его действию [14], являясь антагонистами ЭПО. Как мы предполагаем, показатель ЭПО изменяется на разных стадиях патологического процесса, сопровождающегося длительной гипоксией и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Этим, возможно, объясняются неоднозначные результаты исследований, посвященных изучению ЭПО-статуса при различных патологиях, в том числе и во время беременности. Действительно, N. Yazihan и соавт. (2007), S. Zamudio и соавт. (2007) отмечают увеличение ЭПО в крови женщин с ПЭ [4, 10].

R. Hershkovitz и соавт. (2005) не выявили статистически значимых изменений концентрации ЭПО при ПЭ [8]. В.А. Бурлев и соавт. (2007) зарегистрировали синдром неадекватной продукции ЭПО у беременных с ПЭ [7].

В настоящее время доказано, что ткани матки, плаценты, эмбриональные ткани являются одновременно и ЭПО-чувствительными, и ЭПО-продуцирующими [2, 15]. Экспрессия ЭПО и эритропоэтиновых рецепторов представлена на клетках цито- и синцитиотрофобласта, эндотелиальных клетках плацентарных кровеносных сосудов на всех сроках гестации [2, 15].

В тканях плаценты женщин 1-й группы экспрессия ЭПО определялась чаще в симпластотрофобласте и эритроцитах сосудов стромы ворсин по сравнению с эндотелием сосудов и клетками (макрофагами) стромы ворсин (табл. 2).

В тканях плаценты женщин с умеренной ПЭ экспрессия ЭПО в симпластотрофобласте, эндотелии капилляров и эритроцитах сосудов ворсин, макрофагах стромы ворсин была значительно выше таковых в контроле (табл. 2). Причем экспрессия ЭПО чаще определялась в симпластотрофобласте ворсин.

При тяжелой ПЭ (табл. 2, рис. 1 см. на вклейке) экспрессия ЭПО в симпластотрофобласте, эндотелии сосудов и макрофагах стромы ворсин была достоверно выше, а в эритроцитах сосудов стромы ворсин – ниже по сравнению с группой контроля и 2-й группой наблюдения.

В то же время в 3-й группе показатели экспрессии ЭПО в симпластотрофобласте значительно превышали таковые в эндотелии сосудов, эритроцитах сосудов, макрофагах стромы ворсин.

Таким образом, результаты нашего морфометрического исследования показали значительное увеличение экспрессии ЭПО во всех изучаемых структурах плаценты при развитии и нарастании тяжести ПЭ. Одновременно при тяжелой ПЭ зарегистрировано снижение уровня ЭПО в эритроцитах капилляров ворсин.

Основная часть современных авторов указывает на участие плаценты в синтезе ЭПО в условиях плацентарной ишемии, в том числе и при ПЭ [2–4,16]. Предположено (S. Zamudio и соавт., 2007), что ядерная транскрипция гипоксия-индуцибельного фактора-1 клетками трофобласта способствует транспорту кислорода через плаценту посредством увеличения синтеза ЭПО, стимуляции эритропоэза и плацентарного неоангиогенеза за счет повышения уровня трансформирующего фактора роста β3 и фактора роста эндотелия сосудов [4]. Роль ЭПО в условиях плацентарной ишемии и гипоксии плода связывают с его нейропротективными эффектами, которые обусловлены антиапоптотическими и ангиогенными свойствами ЭПО [3, 4], что обусловливает его участие в выживаемости, пролиферации и дифференцировке клеток трофобласта. Кроме того, согласно результатам исследования V. Jain и соавт. (2006), повышение уровня ЭПО тормозит сократительную активность гладких мышц плацентарных сосудов, поэтому увеличение содержания ЭПО приводит к улучшению плацентарной перфузии в условиях ишемии плаценты и гипоксии плода [16]. Плацентарная ишемия является причиной формирования задержки развития плода и ПЭ, а ПЭ, в свою очередь, вызывает нарастание тяжести плацентарной недостаточности [4, 5]. Поэтому при развитии ПЭ можно ожидать увеличение плацентарной экспрессии ЭПО как результат развития гипоксии плаценты.

В результате нашего исследования зарегистрирована экспрессия ЭПО на мембранах эритроцитов в капиллярах ворсин. Действительно, ряд исследователей [17, 18] обнаружили рецепторы к ЭПО на эритроцитах, в том числе содержащих фетальный гемоглобин, однако их плотность на мембране красных клеток оказалась очень низкой. Предполагают, что связывание ЭПО с рецепторами на мембране эритроцитов позволяет поддерживать кальциевые каналы в закрытом состоянии. Деградация рецепторов к ЭПО на мембранах эритроцитов по мере их старения приводит к активации кальциевых каналов и запуску эриптоза. Аналогичная ситуация зарегистрирована при дефиците ЭПО, окислительном стрессе и осмотическом шоке [17, 18]. Указанные процессы ингибируются ЭПО, антиоксидантами [18]. При морфометрическом исследовании плацент женщин с тяжелой ПЭ нами зарегистрировано снижение экспрессии ЭПО в эритроцитах капилляров ворсин, что, как мы предполагаем, свидетельствуют о запуске программ эриптоза в этих клетках на фоне тех патологических изменений, которые характерны для тяжелой ПЭ (гипоксия, дислипидемия, активация перекисного окисления липидов, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление) [5, 6, 9].

Мы решили изучить корреляционные связи сывороточного материнского ЭПО и КАэпо беременных с показателями экспрессии ЭПО в изученных нами структурах плаценты. Показатели экспрессии ЭПО в симпластотрофобласте, эндотелии капилляров, макрофагах стромы связаны положительными корреляционными связями с частотой случаев неадекватной продукции ЭПО (r=-0,377, р=0,014; r=-0,429, р=0,005; r=0,444; р=0,003 соответственно); отрицательными – с КАэпо (r=-0,377, р=0,014; r=-0,429, р=0,005; r=-0,398; р=0,009 соответственно). Показатель экспрессии ЭПО в эритроцитах капилляров связан положительными корреляционными связями с КАэпо (r=0,332, р=0,032), отрицательными – с частотой случаев неадекватной продукции ЭПО (r=-0,355, р=0,021).

Таким образом, неадекватная продукция ЭПО ассоциирована с повышенной плацентарной экспрессией ЭПО в симпластотрофобласте, эндотелии капилляров и макрофагах стромы хориальных ворсин. Мы не выявили статистически значимых корреляций сывороточного уровня ЭПО беременных с плацентарной экспрессией ЭПО. Вероятно, патологические изменения на уровне плаценты при развитии ПЭ связаны не с истинным количественным уровнем ЭПО сыворотки крови беременных женщин, а с формированием неадекватной его продукции.

Нами выявлены отрицательные корреляционные связи показателя экспрессии ЭПО в эритроцитах капилляров с частотой случаев неадекватной продукции ЭПО. Согласно данным литературы, эриптоз ингибируется ЭПО, при снижении его уровня механизм запрограммированной клеточной гибели будет инициирован в эритроцитах независимо от их возраста [17, 18]. Возможно, что в условиях неадекватной продукции ЭПО при плацентарной ишемии у плода активируются процессы запрограммированной клеточной гибели, в том числе и эриптоз.

С целью изучения значения неадекватной продукции ЭПО при таких акушерских осложнениях, как тяжелая ПЭ и суб- и декомпенсированная хроническая плацентарная недостаточность, использован корреляционный анализ Спирмена. Корреляций между сывороточным уровнем ЭПО и гестационной патологией нами не выявлено. Частота случаев неадекватной продукции ЭПО положительно коррелирует с частотой тяжелой ПЭ (r=0,372; p=0,015) и суб-, декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности (r=0,418; p=0,006); показатель КАэпо имеет отрицательные корреляционные связи с частотой тяжелой ПЭ (r=-0,308; p=0,047) и суб-, декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности (r=-0,303; p=0,05). Таким образом, указанная акушерская патология ассоциирована с развитием неадекватной продукции ЭПО, что, вероятно, свидетельствует об однотипных механизмах развития этих гестационных осложнений.

Мы предлагаем следующую схему участия ЭПО в патогенезе развития ПЭ (рис. 2).

Согласно современным представлениям причиной развития ПЭ является нарушение инвазии трофобласта, плацентарная ишемия [5, 6]. В основе формирования указанной патологии лежит дисбаланс факторов, регулирующих ангиогенез, процессы апоптоза и клеточной пролиферации [6, 19, 20]. Одним из таких факторов является ЭПО, экспрессия которого представлена в плаценте на всех сроках гестации [2, 15]. Поэтому нельзя исключить участие ЭПО в процессах инвазии цитотрофобласта, а значит и формирования плацентарной недостаточности и развития ПЭ.

При ПЭ в условиях плацентарной ишемии наряду с патологическими изменениями плаценты (ишемические инфаркты, незрелые хориальные ворсины [21]), активируются и компенсаторно-приспособительные механизмы: вследствие экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора-1 увеличивается транспорт кислорода через плаценту в связи с повышением синтеза ЭПО, стимуляции эритропоэза и плацентарного неоангиогенеза, что отражает паракринную роль ЭПО в процессах выживания, пролиферации и дифференцировки клеток плацентарного трофобласта [2, 21].

Фактором, индуцирующим синтез ЭПО в перитубулярных и тубулярных клетках почек (до 85%), является гипоксия различного генеза [1, 12, 14], в том числе и плацентарная [2–4, 16]. Поэтому при развитии ПЭ на фоне ишемии плаценты ожидается увеличение уровня ЭПО в системном кровотоке матери. Действительно, результаты нашего исследования [9] указывают на незначительное повышение сывороточного показателя ЭПО при умеренной ПЭ, что подтверждается рядом авторов [4, 10].

Указанные изменения ЭПО мы связываем с увеличением не только почечной, но и плацентарной продукции данного гормона. N. Yazihan и соавт. (2007) считают, что увеличение уровня материнского ЭПО вызывает артериальную гипертензию при ПЭ, а также приводит к уменьшению оксида азота на уровне плаценты, нарушая инвазию трофобласта [10].

Однако согласно результатам нашего исследования случаи тяжелой ПЭ с первого триместра гестации сопровождались неадекватной продукцией ЭПО [9], что также подтверждается данными современной литературы [7]. Снижение уровня материнского сывороточного ЭПО, вероятно, связано с нарушением его почечной и, возможно, плацентарной продукции. Действительно, нами зарегистрированы более высокие уровни показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина) при тяжелой ПЭ уже с первого триместра гестации [9]. Угнетение синтеза ЭПО почками, как мы считаем, связано с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов [14], продукция которых увеличивается в условиях синдрома системного воспалительного ответа при развитии ПЭ [5, 22]. Источником провоспалительных интерлейкинов при ПЭ является и ишемизированная плацента. Согласно данным литературы, плацентарные макрофаги за счет секреции цитокинов могут не только изменять цитокиновый баланс, действуя на клетки микроокружения эндотелиальных клеток, но и самостоятельно активно влиять на все этапы ангиогенеза и развития плаценты [23]. Нельзя исключить вероятность, что при низких концентрациях интерлейкинов на начальных этапах формирования ПЭ характерен повышенный синтез ЭПО, а при ее тяжелом течении, когда количество цитокинов резко увеличивается, возможно, происходит снижение образования ЭПО. Этим, вероятно, объясняются неоднозначные результаты исследований, посвященных изучению ЭПО-статуса при ПЭ. Следует отметить, что при развитии и нарастании тяжести ПЭ у беременных кроме снижения продукции ЭПО нами выявлено угнетение эритропоэза, нарушение обмена железа без развития выраженного анемического синдрома [9]. Указанные изменения были зарегистрированы и другими авторами [7].

Такой вариант анемии, ассоциированной с ПЭ, следует рассматривать как частный случай анемии хронических заболеваний [24]. Развитие ЭПО-дефицитного анемического синдрома при ПЭ, безусловно, приводит к гемической гипоксии, замыкая порочный круг.

Кроме того, не следует исключать системные плейотропные протективные эффекты ЭПО в условиях его повышенной продукции. Согласно данным литературы ЭПО увеличивает длительность функционирования эндотелиальных клеток при кислородном голодании, обладает антиапоптическим эффектом по отношению к клеткам эндотелия, вызывает активацию эндотелиальной NO-синтетазы и предотвращает ангиоспазм, уменьшает NO-токсичность и обладает прямым антиоксидантным эффектом [25, 26]. Ренопротективные эффекты ЭПО связаны с увеличением регенерации эпителия канальцев почек и восстановлением функционального аппарата почки, уменьшением воспалительной реакции и дегенерации тканей [1, 27]. В печени ЭПО также снижают уровень окислительного стресса, воспаления и тканевую альтерацию [27, 28]. Нейропротективное действие ЭПО обусловлено антиапоптозными, противовоспалительными, антиокислительными, антинейротоксичными, нейротрофическими эффектами, активацией нейронной регенерации, защитой белого вещества головного мозга от отека [1, 26, 29]. Мы предполагаем, что в условиях неадекватной продукции ЭПО при тяжелой ПЭ снижается цитопротективное действие этого гормона на органы-мишени (эндотелий, печень, почки, центральная нервная система), что, вероятно, способствует развитию полиорганной недостаточности.

Таким образом, согласно результатам нашего исследования ЭПО, вероятно, принимает определенное участие в патогенезе формирования ПЭ, однако исследования в этой области пока единичны, и требуется их дальнейшее продолжение с целью выяснения значения этого гормона в развитии гестационной патологии.

Supplementary Materials

  1. Fig. 1. Expression of EPO in symplastotrophoblast, capillary endothelium and red blood cells of capillaries, macrophages of chorionic villi (group 3). Immunoperoxidase method; ×400
  2. Fig. 2. Scheme of EPO participation in pathogenesis of PE
  3. Table 1. EPO and AKepo in pregnant women of control and study groups, M±m [95% CI], n (%)
  4. Table 2. Morphometric characteristic of immunohistochemical parameters of EPO expression in the placenta (in 1 mm2), M±m [95% CI]

References

  1. Zakharov Yu.М. Cytoprotective erythropoietin functions. Clinical nephrology. 2009; 1: 16-21. (in Russian)
  2. Fairchild B.D., Conrad K.P. Expression of the erythropoietin receptor by trophoblast cells in the human placenta. Biol. Reprod. 1999; 60(4): 861-70.
  3. Teramo K.A., Widness J.A. Increased fetal plasma and amniotic fluid erythropoietin concentrations: markers of intrauterine hypoxia. Neonatology. 2009; 95(2): 105-16.
  4. Zamudio S., Wu Y., Ietta F., Rolfo A., Cross A., Wheeler T. et al. Human placental hypoxia-inducible factor-1alpha expression correlates with clinical outcomes in chronic hypoxia in vivo. Am. J. Pathol. 2007; 170(6): 2171-9.
  5. Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 1024с. [Serov V.N., Sukhikh G.T., red. Clinical guidelines. Obstetrics and gynecology. 4th edition. Мoscow: GEOTAR-Mеdia; 2014. 1024 p. (in Russian)]
  6. Khodjaeva Z.S., Akateva A.S., Choline A.M., Safonov A.D., Wavin O.V., Muminova K.T. Molecular determinants of early and late preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2014; (6): 14-9. (in Russian)
  7. Burlev V.А. Inadequate erythropoietin production in pregnant women with gestosis and iron deficiency anemia. Questions of gynecology, obstetrics and perinatology. 2007; 6(6): 16-20. (in Russian)
  8. Hershkovitz R., Ohel I., Sheizaf B., Nathan I., Erez O., Sheiner E. et al. Erythropoietin concentration among patients with and without preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2005; 273(3): 140-3.
  9. Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L., Zakharov Y.M. The value of erythropoietin in the pathogenesis of preeclampsia. Voprosyi ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2014; 13(4): 35-41. (in Russian)
  10. Yazihan N., Güler G., Kenar F., Salman B., Erkasap N., Uzuner K. Effect of erythropoietin on feto-placental development: the role of placental nitric oxide level in rat. New J. Med. 2007; 24: 213-6.
  11. Espada J., Brandan N.C., Dorado M. Molecular heterogeneity of human erythropoietin. Biochim. Biophys. Acta. 1974; 359(2): 369-78.
  12. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. М.: Медицина; 2003. 448с. [Rumyantsev А.G., Моrshchakova Е.F., Pavlov А.D. Erythropoietin in diagnostics, prophylaxis and treatment of anemia. Мoscow: Meditsina; 2003. 448 p. (in Russian)]
  13. Krivoruchko А.Yu., Aksenenko V.А., Kvochko А.N., Pavlov R.V. Cytokine production by chorion villi culture in the patients with advanced stage gestosis in the presence of hypoxia. Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney. 2000; 49(4): 82-5. (in Russian)
  14. Makarova N.А., Zakharov Y.M. Effect of erythropoietin and quantitative relationships tumor necrotizing factor-A on the structural and functional properties of the myocardium in patients with heart failure. Vestnik Uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki. 2011; 1: 60-3. (in Russian)
  15. Toth B., Fischl A., Scholz C., Kunze S., Friese K., Jeschke U. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in normal and disturbed pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 140(2): 192-200.
  16. Jain V., Lim M., Longo M., Fisk N.M. Inhibitory effect of erythropoietin on contractility of human chorionic plate vessels. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194(1): 246.
  17. Glushkov V.S., Storozhok S.А. Programmed erythrocytes death (eryptosis). Vestnik Uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki. 2009; 2: 99. (in Russian)
  18. Lang F., Lang E., Föller M. Physiology and pathophysiology of eryptosis. Transfus. Med. Hemother. 2012; 39(5): 308-14.
  19. Ray J., Jurisicova A., Caniggia I. IFPA Trophoblast Research Award Lecture: the dynamic role of Bcl-2 family members in trophoblast cell fate. Placenta. 2009; 30(Suppl. A.): 96-100.
  20. Staun-Ram E., Goldman S., Shalev E. Ets-2 and p53 mediate cAMP-induced MMP-2 expression, activity and trophoblast invasion. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 7: 135-8.
  21. Syundyukova E.G., Medvedev B.I., Sashenkov S.L., Zaynetdinova L.F., Kanaikina A.Y. Histomorphological features of the placenta in preeclampsia. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana. 2014; 9 (5): 104-7. (in Russian)
  22. Medvinsky I.D. The role of systemic inflammatory response syndrome in the pathogenesis of preeclampsia (forecast development, diagnostics, the choice of anesthetic protection). Diss. Chelyabinsk; 2004; 56 p. (in Russian)
  23. Selkov S.A., Sokolov D.I. Immunological mechanisms of control placental development. Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney. 2010; 59(1): 6-10. (in Russian)
  24. Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L. Outcomes of pregnancy and childbirth in women with preeclampsia and anemia. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2012; 2: 24-9. (in Russian)
  25. Hu R., Cheng Y., Jing H., Wu H. Erythropoietin promotes the protective properties of transplanted endothelial progenitor cells against acute lung injury via PI3K/Akt pathway. Shock. 2014; 42(4): 327-36.
  26. Santhanam A.V., d'Uscio L.V., Katusic Z.S. Erythropoietin increases bioavailability of tetrahydrobiopterin and protects cerebral microvasculature against oxidative stress induced by eNOS uncoupling. J. Neurochem. 2014; 131(4): 521-9.
  27. Li X.J., Zhang G.X., Sun N., Sun Y., Yang L.Z., Du Y.J. Protective effects of erythropoietin on endotoxin-related organ injury in rats. J. Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. 2013; 33(5): 680-6.
  28. Yang X.F., He Y., Li H.Y., Liu X., Chen H., Liu J.B. et al. Hepatoprotective effects of erythropoietin on D-galactosamine/lipopolysaccharide-induced fulminant hepatic failure in mice. Mol. Med. Rep. 2014; 10(1): 555-9.
  29. Liu P., Liu X., Liou A.K., Xing J., Jing Z., Ji X. et al. The neuroprotective mechanism of erythropoietin-TAT fusion protein against neurodegeneration from ischemic brain injury. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2014; 13(8): 1465-74.

 

Received 10.04.2015
Accepted 17.04.2015

About the Authors

About the authors:
Medvedev Boris Ivanovich, doctor of medical sciences, professor, the chair of Obstetrics and Gynecology, South Ural State Medical University,
Ministry of Health of Russia. 454091, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky str. 64. Tel.: +73517214632, +73512631657
Syundyukova Elena Gennadyevna, candidate of medical sciences, associate professor, the chair of Obstetrics and Gynecology, South Ural State Medical University,
Ministry of Health of Russia. 454091, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky str. 64. Tel.: +73517214632, +79000270882. E-mail: seg269@mail.ru
Sashenkov Sergey Lvovich, doctor of medical sciences, professor, the chair of Normal Physiology, South Ural State Medical University,
Ministry of Health of Russia. 454091, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky str. 64. Tel.: +73512327467, +73512547920. E-mail: sashensl@yandex.ru

For citations: Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L. Serum erythropoietin and its placental expression in preeclampsia-complicated pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (10): 47-53. (in Russian)

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.