Efficiency of ovarian protection during chemotherapy in women with Hodgkin’s lymphoma

Pylova I.V., Shmakov R.G., Demina E.A., Lyubimova N.V., Smetnik V.P., Samoilova T.E., Makhova E.E.

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow;
Objective. To reveal the major risk factors of ovarian follicular depletion in women with Hodgkin’s lymphoma (HL) before antitumor therapy and to evaluate the efficiency of ovarian protection with combined oral contraceptives (COC) and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists. Subjects and methods. In 236 reproductive-age women with HL, ovarian function was evaluated by anamnestic, hormonal, and ultrasound studies prior to polychemotherapy (PCT) and 4-6 months after its termination. For ovarian protection, 52 and 24 women took COC and the GnRH agonist zoladex, respectively. Results. The preservation of a menstrual cycle after PCT depended on women’s age (p=0.000001), the symptoms of intoxication (p=0.04), the stage of disease (p=0.00004), a patient’s general condition (p=0.002), the presence of anemia (p=0.04) and albuminemia (p=0.008), and radiation of inguinal and iliac lymph nodes (p=0.003). Hypoestrogenia and decreased inhibin levels were found to be of prognostic value for the development of postchemotherapeutic amenorrhea; threshold values were determined for these hormones. In the group of women receiving high-dose cyclophosphan therapy, hormonal ovarian protection reduced the rate of amenorrhea by 2.5-fold (p=0.007). The rate of preservation of normal menstrual function was statistically higher in the group of women taking a GnRH analogue (р<0.001).

Keywords

hodgkin’s lymphoma
chemotherapy
gonadotropin-releasing hormone agonists
ovarian injury

Исследование проведено при поддержке гранда Президента РФ № MD-3827.2011.7.

Появление новых, более эффективных программ лечения онкологических заболеваний существенно увеличило не только длительность жизни больных, но и число излечившихся. Эти достижения заставили онкологов и врачей других специальностей задуматься о качестве жизни пациентов. Использование лечебных программ последнего поколения при лимфоме Ходжкина (ЛХ) позволило достичь 10-летней общей выживаемости, превышающей 90% независимо от стадии заболевания [1, 8, 9]. При этом, по данным как отечественной, так и зарубежной литературы, беременность и роды не влияют на течение ЛХ, длительность и качество жизни пациенток [1, 4, 8, 11]. Таким образом, вполне понятен возрастающий интерес врачей и пациентов к возможности сохранения менструальной и детородной функций у женщин с ЛХ.

Проведение химиотерапии у пациенток с ЛХ без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции последних, вплоть до аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний, раннему атеросклерозу и остеопорозу [3–5, 7, 10, 13]. После целого ряда программ химиотерапии, особенно содержащих высокие дозы алкилирующих препаратов, у 50–70% пациенток репродуктивного возраста наступает преждевременная менопауза и детородная функция не может быть реализована [5]. В последнее время обсуждаются различные способы защиты яичников во время проведения химиотерапии. Они включают в себя как фармакологические методы, такие как снижение
секреции гонадотропинов и подавление цикличности функции яичников при помощи агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) или комбинированных оральных контрацептивов
(КОК), так и криоконсервацию ооцитов, эмбрионов или ткани яичника [2–5, 7, 13].

Цель работы выявить основные факторы риска, приводящие к истощению фолликулярного резерва яичников до проведения противоопухолевой терапии; определить схемы полихимиотерапии (ПХТ), при которых необходимо проводить защиту яичников; оценить эффективность защиты яичников препаратами КОК и а-ГнРГ.

Материал и методы исследования

Оценка характера менструальных циклов (МЦ) проведена у 236 женщин с ЛХ (средний возраст 25,2±5,5 года), получавших различные схемы ПХТ, а также лучевую терапию (ЛТ) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1968 по 2009 г. Из 236 женщин с ЛХ 76 получали малотоксичную для функции яичников ПХТ (суммарная доза циклофосфана <8 г). Остальные 160 женщин получали лечение по программам, в которых суммарная доза циклофосфана превышала 8 г. Сравнительный анализ методов защиты яичников (КОК или а-ГнРГ) проведен у 82 из 236 женщин, получавших лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный – от 4 до 8 циклов, в которой суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8 г. 1-я группа – 52 женщины с целью защиты яичников принимали КОК непрерывно на протяжении всего лечения; 2-я группа – 24 пациентки получали а-ГнРГ – золадекс (6–8 подкожных введений 1 раз в 28 дней); 6 пациенток отказались от защиты яичников. Тринадцати больным золадекс вводили в I фазу МЦ, и до начала терапии проходило около 2 нед, остальным – за несколько дней до менструации. Период наблюдения за женщинами 1-й группы составил 9 лет (с 2000 по 2009), 2-й группы – 5 лет (с 2004 по 2009). Проведение гормонального скрининга и ультразвукового исследования (УЗИ) матки и яичников через 4–6 мес после окончания терапии ЛХ проведено у 24 женщин 1-й группы
и у 20 женщин 2-й группы. Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста без нарушений МЦ, обследованных в тот же период времени.

Для оценки функции яичников использовали анамнестические данные; УЗИ органов малого таза; исследование гормонального статуса на основе иммуноферментного анализа гормонов гипофиза: лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), пролактина; половых стероидных гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона) и ингибина В в сыворотке крови.

Статистическую обработку результатов проводили методом однофакторного дисперсионного анализа. В связи с отличием исследуемых биохимических показателей от нормального распределения Гаусса при статистической обработке использовали непараметрические тесты: тест Вилкокосона для парных сравнений показателей; критерий χ2 для оценки различий частот; тест корреляции рангов Спирмена (r ). Обработку результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа Analysis ToolPak-VBA и пакета программ Statistica for Windows, Release 4.3, STARSOFT Inc. Достоверность результатов подтверждалась непараметрическим методом Манна-Уитни; при множественных сравнениях рассчитывали точное значение уровня значимости р с помощью специальных тестов. Во всех случаях различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

При ретроспективном анализе, а также при проспективном исследовании удалось оценить характер МЦ до начала лечения ЛХ у 146 больных. До начала лечения регулярность МЦ не была нарушена у 130 (89,0%, медиана возраста составила 24 года) больных, а у 16 (11,0%, медиана возраста 23 года) женщин выявлены нарушения по типу олигоменореи или аменореи.

При проведении корреляционного анализа выявлена четкая зависимость нарушений МЦ до начала
лечения ЛХ от наличия В-симптомов (симптомов интоксикации) (р=0,0004): уменьшения массы тела
более чем на 10% (р=0,04), повышения температуры тела выше 38 °С (р=0,003), наличия профузных
потов (р=0,002), анемии (р=0,009), большого объема опухолевой массы (р=0,01), а также от числа
симптомов интоксикации (р=0,04). Регулярность МЦ до начала терапии ЛХ, по данным корреляционного анализа, не зависела от возраста пациенток в дебюте заболевания.

В последние годы предпринимаются попытки выявить группу больных, для которых защита яичников наиболее актуальна. С этой целью проводили исследование гормонального статуса как до, так и после лечения у 79 пациенток с ЛХ. Нормальный гормональный статус был подтвержден у 13 (65%) из 20 пациенток с ЛХ, включенных в исследование в фолликулярной (I) фазе и 20 (57,1%) из 35 – в лютеиновой (II) фазе.

При оценке частоты нарушений гормонального статуса оказалось, что преобладающим явилось снижение секреции яичниковых гормонов. Это выражалось в развитии гипоэстрогении у 22,2% пациенток, уменьшении продукции прогестерона у 28,6% и ингибина В – у 15,9% больных. Нарушение секреции гипофизарных гормонов было отмечено у 20,7% пациенток, оно было разнонаправленным, при этом наблюдались случаи как повышения, так и снижения уровней ФСГ и ЛГ по сравнению с соответствующими нормами. Гиперпролактинемия была обнаружена у 9,5% женщин, кроме того, были зарегистрированы 3 случая гипопролактинемии, сопутствующие нарушению МЦ. В целом нарушения
гормонального баланса были обнаружены у 47,6% включенных в исследование пациенток и проявлялись изменением как отдельных гормонов, так и их различных сочетаний.

Таким образом, результаты комплексного клинико-лабораторного исследования свидетельствовали о том, что в отличие от здоровых женщин аналогичного возраста у больных ЛХ выявляются нарушения гормонального статуса, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и прежде всего эстрадиола и ингибина В. Выявленное снижение уровней гонадотропных гормонов позволяло думать о гипогонадотропном гипогонадизме, а повышение гонадотропинов указывало на преждевременную недостаточность яичников.

После проведения химиотерапии доля пациенток с нарушением функции яичников увеличилась и составила 41,5% (98 больных). Эти изменения зависели от схемы проводимой ПХТ, возраста больной, в котором проводилось лечение, а также от терапии, направленной на защиту яичников (табл. 1).

Таблица 1. Особенности менструальной функции после лечения в зависимости от схемы ПХТ
и защиты яичников (n=236).

У пациенток с исходно измененными по отношению к соответствующим нормам уровнями гормонов характер МЦ после лечения нарушился в 50% случаев и почти в 2,5 (21,8%) раза реже – при исходно нормальном гормональном статусе (р=0,007). В целом после химиотерапии обнаружили гипоэстрогению у 36,1% пациенток, снижение уровней прогестерона – у 63,9% и ингибина В – у 52,8% больных. Гиперсекреция ФСГ и ЛГ, выявленная соответственно в 47,2% наблюдений, указывала на развившуюся преждевременную недостаточность или временное выключение функции яичников. В 8,3% случаев определялась гиперпролактинемия, которая, как правило, сопровождалась гипогонадотропным гипогонадизмом. Вполне возможно, что это была закономерная реакция на стресс.

При проведении корреляционного анализа в группе в целом выявлено, что сохранность МЦ цикла после лечения ЛХ зависела от возраста женщин (р=0,000001), наличия В-симптомов – за счет пациенток с уменьшением массы тела более чем на 10% (р=0,04), стадии заболевания (р=0,00004), общего состояния больных (статус по ЕСОG-ВОЗ 3–4, р=0,002), наличия анемии (р=0,04), альбуминемии (р=0,008) и от облучения пахово-подвздошных лимфатических узлов (р=0,003).

Для оценки клинической значимости исследования гормонального статуса у пациенток c ЛХ результаты, полученные при определении яичниковых и гипофизарных гормонов, были подвергнуты дополнительному статистическому анализу для расчета количественных критериев с целью использования их в качестве факторов риска нарушения функции яичников. С помощью метода ROC был выполнен сравнительный анализ распределения исходных уровней гормонов в сыворотке крови пациенток с ЛХ с учетом состояния и фазы МЦ после химиотерапии. В результате проведенного анализа были получены пороговые значения для эстрадиола и ингибина В. Частотный анализ показал статистически значимое увеличение относительного риска нарушения функции яичников у пациенток с исходной гипоэстрогенией (в 2,6 раза). При гипоэстрогении частота развития дисфункции яичников у пациенток с исходно сохранным циклом составила 62,5%, тогда как при значениях эстрадиола >200 пмоль/л – 26,7% (р=0,045). Аналогичный анализ с учетом порогового уровня ингибина В при исследовании в фолликулярной фазе цикла доказал возможность использовать его для оценки относительного риска развития аменореи. Этот риск оказался в 10 раз выше при значениях гормона <40 пг/мл, чем при более высоких показателях, и эти различия были статистически значимы (р=0,003). У пациенток с низкими уровнями ингибина В в I фазе МЦ вероятность его нарушения достигала 75% , тогда как при уровнях >40 пг/мл – лишь 6,7%.

Для повышения точности прогноза нарушения функции яичников после лечения ЛХ на основе рассчитанных пороговых уровней эстрадиола и ингибина В была проведена оценка использования их сочетания в общей группе пациенток, которая показала, что независимо от фазы цикла при значениях гормонов ниже пороговых вероятность развития недостаточности яичников достигала 67%, тогда как при превышающих пороговые уровни показателях эстрадиола и ингибина В вероятность развития дисфункции составляла лишь 16,7%.

Следующим этапом работы было сравнение эффективности двух методов защиты яичников (КОК и а-ГнРГ). Средний возраст женщин (n=76), получавших КОК и а-ГнРГ составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 года соответственно. Распределение женщин по возрасту, особенностям менструальной и репродуктивной функций, а также онкологическому статусу (гистологический вариант, стадия и другие неблагоприятные прогностические признаки) не различались в этих группах.

Характер МЦ оценивали через 6 мес после окончания ПХТ. Среди 52 женщин, получавших КОК, МЦ не был нарушен у 23 (44,2%), среди 24 женщин, получавших золадекс – у 20 (83,3%). Нарушение МЦ по типу олигоменореи было констатировано у 23 (30,3%) женщин, из них 19 пациенток получали КОК и 4 – золадекс. У 10 (19,2%) пациенток, получавших КОК, наступила аменорея. В группе женщин, получавших золадекс, через 6 мес после противоопухолевого лечения аменореи не было отмечено ни у одной больной. При корреляционном анализе в группе женщин до 25 лет риск наступления аменореи зависел только от числа циклов ВЕАСОРР (р=0,038). Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи в группе больных старше 25 лет в зависимости от наличия симптомов интоксикации (р=0,04).

Таким образом, частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически значимо выше в группе женщин, получавших а-ГнРГ (р<0,001). Следует подчеркнуть, что у всех 6 женщин, отказавшихся от защиты яичников при проведении лечения по программе ВЕАСОРР, было диагностировано преждевременное истощение яичников.

Данные гормонального скрининга представлены в таблице 2. В группе пациенток, получавших в качестве защиты яичников КОК, выявлено достоверное повышение уровней ФСГ и ЛГ по сравнению с женщинами, получавшими а-ГнРГ, а также снижение уровня прогестерона через 6 мес после проведения ПХТ.

Таблица 2. Состояние гипофизарно-яичниковой системы у женщин с ЛХ после проведения ПХТ.

Ультразвуковое исследование яичников проводили до противоопухолевого лечения, а также в среднем через 2,1 и 1,9 года в 1-й и 2-й группах. Снижение объема яичников и истощение фолликулярного аппарата наблюдали чаще у женщин, которым проводили защиту яичников КОК. У 6 из 24 женщин, получавших КОК, после проведенного лечения яичники не визуализировались либо с одной стороны, либо с обеих, а у 5 – число антральных фолликулов было менее 5.

Обсуждение

Больные, излеченные от ЛХ молоды, они ведут активный образ жизни: работают, учатся, вступают в брак и, конечно же, как и все люди хотят иметь детей, что, к сожалению, не всегда оказывается возможным. Поэтому повышение качества жизни этих больных является столь же важной задачей, как и излечение от самого онкологического заболевания.

Хорошо известно, что ПХТ и лучевая терапия могут привести к повреждению гонад и замещению их соединительной тканью, усилению апоптоза гормонально-активных клеток, а также индуцировать овариальную атрофию и аменорею [6, 7, 12]. В большинстве работ зарубежных и отечественных авторов основное внимание уделяется влиянию противоопухолевой терапии на функцию яичников, однако не было попыток провести анализ ее нарушения в зависимости от состояния яичников до проведения этой терапии. В данной работе получены новые данные о том, что у части женщин с ЛХ выявляются нару шения гормонального статуса уже до проведения противоопухолевого лечения, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и, прежде всего, эстрадиола и ингибина В, и что эти нарушения влияют на возможность восстановления функции яичников после лечения.

Патогенез повреждающего воздействия химиотерапии состоит в следующем. Под воздействием
гонадотоксической терапии фолликулы, вступившие в фазу роста или находящиеся в ранней фазе стимуляции гипофизом, подвергаются атрезии [6]. Цитотоксичность алкилирующих агентов связана с образованием внутри- и межмолекулярных поперечных сшивок ДНК-ДНК, которые изменяют матричные свойства ДНК в процессах репликации и транскрипции с последующим блоком митозов, несбалансированным ростом и гибелью клеток. Таким образом, алкилирующие химиопрепараты повреждают в первую очередь клетки с активной репликацией ДНК, но не действуют на клетки, находящиеся в G0-фазе – фазе покоя. В результате атрезии фолликулов снижается секреция эстрадиола и ингибина В, что, в свою очередь, ведет к повышению концентрации ФСГ вследствие
отрицательной обратной связи. Повышенный уровень ФСГ вызывает усиленное образование фолликулов и дальнейшую их гибель под воздействием химиопрепаратов [7, 12].

В соответствии с этим очевидно, что коррекцию гормональных нарушений у пациенток с ЛХ необходимо начинать в наиболее ранние сроки – до начала химиотерапии. Было выявлено, что у пациенток с измененными по отношению к соответствующим нормам уровнями гормонов менструальная функция после лечения нарушилась в 50% случаев и почти в 2,5 (21,8%) раза реже – при исходно нормальном гормональном статусе. При исходной гипоэстрогении у пациенток с сохраненным МЦ частота развития более выраженных нарушений функции яичников составила 62,5%, тогда как при значениях эстрадиола >200 пмоль/л статистически значимо реже – у 26,7% женщин. Частотный анализ показал статистически значимое увеличение относительного риска нарушения функции яичников у пациенток с гипоэстрогенией в 2,6 раза. Аналогичный анализ с учетом порогового уровня ингибина В при исследовании в фолликулярной фазе цикла доказал возможность использовать этот показатель для оценки относительного риска развития аменореи, который в 10 раз выше при значениях гормона менее 40 пг/мл, чем при более высоких показателях.

Представленные наблюдения подтверждают клиническую значимость исследования гормонов при первичном обследовании пациенток с ЛХ, а также после лечения для оценки прогноза нарушения функции яичников и обоснования последующего назначения гормональных препаратов с целью профилактики наступления преждевременной менопаузы. Рассчитанные пороговые уровни эстрадиола и ингибина В позволили оценить с высокой вероятностью риск нарушения функции яичников после химиотерапии и у пациенток с первоначально сохранным МЦ.

Учитывая тот факт, что наиболее выраженные нарушения гормонального статуса (высокая частота гипоэстрогении, снижение уровня ингибина В) наблюдались у женщин с неблагоприятными прогностическими признаками ЛХ (потерей массы тела и другими симптомами интоксикации, а также с генерализованными стадиями болезни), можно предположить, что ЛХ и последующая химиотерапия приводят к истощению компенсаторных резервов яичников с возможным сдвигом гормональных соотношений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. У большинства женщин, у которых симптомы интоксикации выражаются в большой потере массы тела, отмечается аменорея. Патогенетические
механизмы развития аменореи на фоне потери массы тела связаны с нарушением нейромедиаторного обмена центральной нервной системы – с уменьшением продукции гонадотропного рилизинг-гормона.

Так как химиопрепараты не действуют на клетки, находящиеся в G0-фазе – фазе покоя и в связи с этим отсутствует повреждающее действие алкилирующих агентов на яичники девочек в препубертатном возрасте, возможно использование КОК и а-ГнРГ для предотвращения рекрутирования примордиальных фолликулов [7, 12]. При применении а-ГнРГ и КОК снижается уровень ФСГ, что ведет к снижению восполнения и соответственно последующей атрезии новых фолликулов. При приеме а-ГнРГ вследствие первоначального связывания с рецепторами ГнРГ, сначала происходит повышение уровня гонадотропинов, что приводит к стимуляции яичников. Для того чтобы этого избежать, обычно
назначают а-ГнРГ за несколько дней до менструации. После первоначального стимулирующего эффекта а-ГнРГ вызывают гипогонадотропное состояние через 1–3 нед после введения.

В данном исследовании использование гормональных препаратов (КОК и а-ГнРГ) позволило сохранить менструальную функцию у большого числа женщин с ЛХ. Программа лечения по схеме ВЕАСОРР, включающая суммарные курсовые дозы циклофосфана в дозе 8 и более грамм, высокотоксична для ткани яичников. Причем чем старше пациентка, тем меньше фолликулярный резерв яичников и тем более выражен цитотоксический эффект. Данные нашего исследования (оценка МЦ, гормонального статуса, ультразвуковых параметров) подтверждают более выраженный эффект при применении для
защиты яичников а-ГнРГ по сравнению с КОК.

Несмотря на защиту яичников во время противоопухолевого лечения, у 11 женщин (10 женщин, получавших КОК, и одной, получавшей а-ГнРГ) был диагностирован синдром преждевременного истощения яичников (ПИЯ) – вторичная олигоменорея или аменорея, вегетососудистые нарушения, повышение уровня ФСГ и ЛГ более 40 МЕ/л, истощение фолликулярного аппарата, по данным УЗИ. Основной жалобой у данных пациенток было бесплодие, у некоторых – симптомы эстроген-дефицита. В данном исследовании у 2 женщин с ПИЯ на фоне заместительной гормонотерапии фемостоном 2/10 наступила беременность, которая закончилась своевременными родами. Однако единственным надежным методом наступления беременности у подавляющего большинства женщин с синдромом ПИЯ является донация яйцеклетки в рамках программы ЭКО, что и было произведено с положительным результатом у одной пациентки с ЛХ из этой группы.

Таким образом, учитывая высокую курабельность ЛХ, предполагающую выздоровление большинства больных, в настоящее время при выборе противоопухолевого лечения необходимо отдавать предпочтение программам, обладающим высокой эффективностью и низкой токсичностью и шире использовать различные протекторы для защиты яичников, такие как КОК и а-ГнРГ. Для женщин до 25 лет с регулярным МЦ и уровнем эстрадиола выше 200 пмоль/л и ингибина В выше 40 пг/мл защита
яичников КОК может оказаться достаточной. Однако у женщин более старшего возраста и у молодых женщин с исходно нарушенным МЦ и/или нарушенными уровнями эстрадиола и ингибина В предпочтительнее использовать агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, а также методы вспомогательных репродуктивных технологий (криоконсервация ооцитов, эмбрионов, ткани яичника).

References

1. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина. – М.: РЛС, 2004. – С. 605-614.
2. Демина Е.А., Перилова Е.Е., Шмаков Р.Г. Использование комбинированных пероральных контрацептивов для профилактики повреждения функции яичников у больных лимфомой Ходжкина. – М.: РЛС, 2004. – С. 1352—1354.
3. Демина Е.А., Махова Е.Е., Сусулева Н.А., Ильященко В.А. Возможности сохранения детородной функции у женщин с лимфомой Ходжкина // Рос.мед.журн. – 2005. – № 1. – С. 26—28.
4. Шмаков Р.Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями: Автореф. дис. … д-ра. мед. наук. – М., 2008.
5. Behringer K., Breuer K., Reineke T. et al. Secondary amenorrhea after Hodgkin lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease, chemotherapy regime and the use of oral contraceptives during therapy: a repot from the German Hodgkin Lymphoma Study Group // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 23, № 30. – P. 7555—7564.
6. Blumenfeld Z. Preservation of fertility and ovarian function and minimalization of chemotherapy associated gonadotoxicity and premature ovarian failure: the role of inhibin-A and -B as markers // Mol. Cell. Endocrinol. – 2002. – Vol. 187, № 1—2. – Р. 93—105.
7. Blumenfeld Z., Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during
chemotherapy // Hum. Reprod. Update. – 2008. – Vol. 14, № 6. – Р. 543—552.
8. Principles and practice of oncology/Eds V.T. De Vita et al. – 6th ed. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
9. Diehl V.J. Advanced Hodgkin’s disease: ABVD is better, yet is not good enough! // J. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 21, № 4. – P. 583—585.
10. Franchi-Rezgul P., Rousselot P., Espie M. et al. Fertility in young women after chemotherapy with alkylating agents for Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas // Hematol. J. – 2003. – Vol. 4, № 2. – Р. 116—120.
11. Hodgkin lymphoma // Еds. R.T.Hoppe et al. – 2nd ed. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
12. Lutchman Singh K., Davies M., Chatterjee R. Fertility in female cancer survivors: pathophysiology, preservation and the role of ovarian reserve testing // Hum. Reprod. Update. – 2005. – Vol. 11, № 1. – P. 69—89.
13. Mattle V., Behringer K., Engert A., Wildt L. Female fertility after cytotoxic therapy – protection of ovarian function during chemotherapy of malignant and non-malignant diseases // Eur. J. Haematol. – 2005. – Vol. 66 (suppl.) – Р. 77—82.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.