Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества, снижение показателей смертности, в том числе от онкологических заболеваний, – приоритетные цели в сфере здравоохранения Российской Федерации [1].
Злокачественные новообразования (ЗНО) являются острой социально-экономической проблемой в современном мире. По данным официальной статистики, к концу 2019 г. более 3,9 млн населения России имели ЗНО. Необходимо отметить, что заболеваемость ЗНО у женщин репродуктивного возраста неуклонно растет. Наиболее распространенными локализациями онкологических заболеваний у женского населения страны являются органы репродуктивной системы (38,8%). Из них на долю рака молочной железы приходится 21,1%, тела матки – 7,8%, шейки матки – 5,0%, яичника – 4,1% [2].
Одним из основных методов лечения ЗНО женских половых органов является проведение оперативных вмешательств, включающих двухстороннюю овариэктомию, что приводит к хирургической менопаузе. Кроме того, больным раком молочной железы, имеющих мутации в генах BRCA1/2, проведение двусторонней овариэктомии может быть рекомендовано в качестве риск-редуцирующей операции [3]. Симптомы хирургической менопаузы крайне негативно сказываются на качестве жизни женщин репродуктивного возраста, а также имеют социальные последствия – способствуют ухудшению микроклимата в семье и приводят к ограничению трудоспособности и социальной активности [4].
В связи с вышеизложенным, улучшение качества жизни данной категории пациенток является крайне важной задачей работников здравоохранения, социальной сферы и института семьи не только в Российской Федерации, но и во всем мире.
Хирургическая менопауза и химиотерапия – взаимоотягощающие ятрогенные факторы риска метаболических нарушений
Характерные для хирургической менопаузы остро возникающий дефицит эстрогенов, повышение уровня ФСГ, относительная гиперандрогения, ассоциированы с изменением композиционного состава тела и метаболических показателей [5, 6]. Андрогены, особенно свободный тестостерон, способствуют накоплению висцерального жира, что приводит к перераспределению жировой ткани. По данным исследований, проведенных с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, было подтверждено, что постменопауза связана с увеличением висцерального жира вне зависимости от индекса массы тела [6, 7]. Еще одним изменением в композиционном составе тела, характерным для постменопаузы, является потеря мышечной массы, ведущая к саркопении, что в свою очередь, ассоциировано с риском переломов, увеличением инвалидности и общей смертности [8].
Увеличение висцерального жира и уменьшение мышечной массы способствует снижению скорости метаболизма, т.е. количества энергии, необходимого для поддержания жизненно важных функций организма. Безусловно, скорость метаболизма у всех людей индивидуальна, и в среднем составляет 60–75% от суточного расхода калорий [9, 10].
Было установлено, что ранняя менопауза (в возрасте до 45 лет) ассоциирована с развитием инсулинорезистентности и увеличением риска сахарного диабета (СД) на 32%, по сравнению с менопаузой, наступившей в возрасте 50–54 года [11]. У пациенток с двусторонней овариэктомией в анамнезе риск СД выше на 57%, по сравнению с женщинами с естественной менопаузой [12, 13].
Кроме того, риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ассоциирован с более ранним возрастом наступления менопаузы, как естественной, так и хирургической [14]. Дополнительный ежегодный риск ишемической болезни сердца составляет 2% на каждый год более раннего наступления менопаузы. Установлено, что хирургическая менопауза связана с увеличением риска ССЗ на 20%, по сравнению с женщинами с естественной менопаузой в том же возрасте [15, 16].
Острое выключение функции яичников способствует нарушению липидного профиля, которое проявляется повышением общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов на 10–15% и снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [17]. Необходимо отметить, что наиболее показательным критерием повышенного риска ССЗ выступает отношение общего холестерина к ЛПВП, по сравнению с изолированным измерением общего холестерина [18].
Адъювантная химиотерапия способствует увеличению риска метаболического синдрома у больных ЗНО органов репродуктивной системы, в большей степени у пациенток репродуктивного возраста [19]. По данным Bicakli et al., у больных раком молочной железы после проведения 6 курсов адъювантной химиотерапии наблюдалось статистически значимое увеличение количества висцерального жира, дислипидемия, а также увеличение соотношения объемов талии к бедрам [20]. Пациенткам, получающим терапию тамоксифеном, в еще большей степени необходимо уделять пристальное внимание липидному спектру в связи с тем, что тамоксифен увеличивает риск гипертриглицеридемии [18].
Помимо вышеперечисленного, дефицит эстрогенов ведет к увеличению проницаемости сосудистых стенок и чувствительности тканей к натрию, что способствует задержке жидкости в организме, клинически проявляющейся отеками нижних и верхних конечностей и лица, а также является одной из причин повышения артериального давления. Необходимо отметить, что у трети женщин дебют артериальной гипертензии ассоциирован с возрастом наступления естественной менопаузы, и такие проявления артериальной гипертензии, как тахикардия, нарушение сна, головные боли и боль в грудной клетке считают клиническими проявлениями менопаузальных расстройств.
Данный факт подтверждает необходимость уделять пристальное внимание менопаузальным симптомам врачам различных специальностей для корректной дифференциальной диагностики и подбора соответствующей терапии.
Вазомоторные симптомы
Вазомоторные симптомы (ВС) являются одними из самых мучительных клинических проявлений климактерических расстройств, встречаются у 56– 85% женщин. Учитывая неуклонный рост продолжительности жизни, ожидается, что к 2025 г. будет зарегистрировано более 1 млрд женщин во всем мире, испытывающих ВС [21]. ВС характеризуются внезапно наступающими приступами жара, сопровождающиеся потливостью, ознобом, а также покраснением кожных покровов, особенно в области головы, шеи и груди. Продолжительность ВС крайне вариабельна и, по данным многочисленных исследований, в среднем составляет 7–10 лет [22].
К факторам, влияющим на выраженность и длительность ВС, можно отнести следующие: расовая и этническая принадлежность, курение, избыточная масса тела и ожирение, наличие в анамнезе предменструального синдрома, послеродовой депрессии и тревожно-депрессивных расстройств, а также низкий социальный статус и уровень образования [23–25].
Данные мета-анализов показывают, что ВС не только снижают качество жизни женщин, но и влияют на их здоровье. Было установлено, у что пациенток, страдающих от ВС тяжелой степени, риск ССЗ возрастает на 50–77%. Для них характерны более высокие значения артериального давления, нарушение толерантности к глюкозе и липидного профиля (повышение общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов) [23, 26]. Наличие ВС увеличивает риск развития СД на 20%, что коррелирует с тяжестью ВС. Необходимо отметить, что именно ночная потливость, а не приливы жара, является ключевым фактором, связанным с повышенным риском СД [27]. Пациентки с тяжелыми симптомами менопаузы имеют повышенную активность симпатической нервной системы, по сравнению с женщинами, у которых они отсутствуют, что может сопровождаться увеличением вариабельности сердечного ритма и способствовать возникновению одышки [28].
Обращает на себя внимание, что, несмотря на столь большую распространенность ВС, только 25% женщин обращаются за медицинской помощью. Данный факт ассоциирован со степенью выраженности ВС [29, 30]. Наиболее тяжелые и интенсивные проявления ВС характерны для пациенток с хирургической менопаузой, особенно у пациенток с онкологическими заболеваниями. Было установлено, что до 80% пациенток, получающих эндокринную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы, страдают от ВС [31]; наиболее выражены проявления ВС у получающих терапию тамоксифеном [32], что крайне негативно сказывается на качестве их жизни, способствует нарушению сна, развитию тревожно-депрессивных расстройств и невозможности продолжения своей профессиональной деятельности.
Нарушения сна
Жалобы на нарушение сна являются одними из наиболее часто регистрируемых симптомов у менопаузальных женщин. По данным Kravitz et al., нарушение сна ассоциировано с ВС и депрессией [29]. Более того, было установлено, что тревога – это наиболее значимый фактор, приводящий к нарушению сна [33]. А нарушение сна в свою очередь способствует развитию хронического стресса, и как следствие, ведет к возникновению тревожно-депрессивных расстройств.
Нарушения сна у женщин среднего возраста не всегда ассоциированы с гормональными изменениями вследствие менопаузы, а могут быть обусловлены психическими и соматическими заболеваниями. В связи с чем, специалистам здравоохранения в первую очередь необходимо исключить органическую патологию и оценить все иные причины, приводящие к бессоннице.
Депрессия
Менопауза связана с тревожно-депрессивными расстройствами различной степени тяжести. Распространенность симптомов тревоги и депрессии в период менопаузы составляет 46,9 и 56,3%, соответственно [24]. Было установлено, что тяжесть депрессии зависит от стадии менопаузы, наличия в анамнезе предменструального синдрома, послеродовой депрессии, а также социально-демографических показателей, таких, как финансовое состояние, уровень образования и семейное положение [30]. Интересным является тот факт, что женщины с высоким уровнем личностной тревожности сообщают о более высоком уровне тревоги, депрессии и ВС.
Кроме того, обнаружено, что гистерэктомия увеличивает риск депрессивных расстройств на 20%, а гистерэктомия с одномоментной двухсторонней овариэктомией – на 44%, причем данный риск сохраняется более 5 лет после проведения оперативного лечения [34].
Безусловно, у пациенток с хирургической менопаузой, имеющих в анамнезе онкологические заболевания органов репродуктивной системы, показатели тревожности и депрессии будут выше [35]. Это обусловлено боязнью интимной близости, невозможностью реализации репродуктивной функции и утратой женственности, что является настоящей трагедией, как для самой женщины, так и для членов ее семьи. Из-за чувства вины и невозможности помочь близкому человеку мужья пациенток с онкологическими заболеваниями начинают проявлять повышенную агрессию и жестокость, что еще больше способствует ухудшению межличностных отношений в семье. Все вышеперечисленное приводит к кризису в отношениях и росту количества разводов [36].
Когнитивные нарушения
Нарушение концентрации внимания и памяти оказывает крайне негативное влияние на качество жизни женщин, а также на их профессиональную деятельность. Установлено, что память и когнитивные функции ухудшаются после менопаузы. Тревожно-депрессивные состояния и нарушение сна связаны с более низкой скоростью обработки информации и нарушением памяти и внимания. Риск когнитивных нарушений и деменции выше у женщин, перенесших двустороннюю овариэктомию, и значимым предиктором выступает возраст на момент операции [37]. Проведение овариэктомии женщинам после естественной менопаузы не приводит к увеличению риска когнитивных нарушений. Напротив, овариэктомия у женщин моложе 46 лет увеличивает риск когнитивных нарушений и деменции в пожилом возрасте [38].
До 75% пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию или гормональную терапию, страдают от когнитивных нарушений. В связи с чем, был предложен к использованию термин «chemobrain», что означает снижение когнитивной функции головного мозга вследствие химиотерапии [39]. Более того, было установлено, что у больных раком молочной железы, имеющих когнитивные нарушения, риск развития деменции в старческом возрасте увеличивается в 7–10 раз [40].
Наиболее частыми проявлениями когнитивной дисфункции являются нарушение памяти и концентрации внимания, а также замедление скорости мыслительных процессов, что в итоге приводит к трудностям при выполнении профессиональной деятельности, нарушению социального функционирования и резкому снижению качества жизни. Необходимо отметить, что нарушения когнитивных функций напрямую связаны с высоким уровнем депрессии, тревоги и астении.
Заключение
Проведенный анализ данных литературы позволяет заключить, что хирургическая менопауза и химиотерапия являются взаимоотягощающими ятрогенными факторами риска метаболических нарушений, приводящих к увеличению риска ССЗ и СД у пациенток с ЗНО органов репродуктивной системы.
Необходимо также подчеркнуть, что клинические проявления ВС и нарушение сна носят более тяжелый и интенсивный характер у пациенток, находящихся на терапии тамоксифеном. Тревожно-депрессивные расстройства у пациенток с хирургической менопаузой, имеющих в анамнезе онкологические заболевания органов репродуктивной системы, являются часто регистрируемыми симптомами, обусловленными невозможностью реализации репродуктивной функции, ухудшением межличностных отношений и физическими ограничениями в повседневной деятельности. Кроме того, хирургическая менопауза ассоциирована с когнитивными нарушениями и увеличенным риском деменции, особенно у пациенток, получающих химиотерапию или гормональную терапию, что крайне негативно сказывается на качестве их жизни.
Учитывая вышеперечисленное, в данной группе пациенток крайне важным является своевременная диагностика и адекватный подбор комплексного лечения, направленного на коррекцию ранних и отдаленных последствий дефицита половых гормонов.
