На протяжении последних десятилетий в структуре гинекологической патологии лидируют воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), достигая 60–65% среди причин обращений женщин за амбулаторной помощью, и более 30% – среди причин госпитализации в гинекологические стационары [1–4].
Под термином ВЗОМТ понимают воспалительные процессы в верхнем отделе репродуктивного тракта у женщин, представленные как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их комбинациями [1–5]. Этиологическим фактором более 60% случаев ВЗОМТ остается инфекционный, представленный возбудителями инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), факультативной и облигатной анаэробной флорой, а также другими грамположительными и грамотрицательными анаэробными и аэробными бактериями [4, 5]. При этом возникающие полимикробные ассоциации препятствуют точному установлению этиологии инфекционного процесса, поэтому этиотропная терапия вынужденно носит эмпирический характер. Некорректный выбор, несвоевременное или бесконтрольное применение антибактериальных препаратов способствуют формированию антибиотикорезистентности, затрудняют лечение воспалительного процесса, увеличивая риск его хронизации, частоту рецидивов, нарушений менструальной и репродуктивной функции [4–7].
Несмотря на успехи этиотропной терапии ВЗОМТ, создание комплексной системы мероприятий по лечению данной группы больных до сих пор остается актуальной проблемой. Решение ее предполагает использование не только антибиотиков, но и противовоспалительных, положительно влияющих на местный и общий иммунитет, улучшающих микроциркуляцию в очаге воспаления, предупреждающих развитие фиброзных изменений и способствующих повышению биодоступности антибактериальных средств в очаг воспаления препаратов [4–11].
Применение системной терапии протеолитическими энзимами (СЭТ) при ВЗОМТ известно давно [12–17]. Входящий в фармакотерапевтическую группу противовоспалительных, иммуномодулирующих лекарственных средств препарат «Вобэнзим» (Мукос Фарма ГмбХ и Ко, КГ, Германия) представляет комбинацию натуральных энзимов растительного и животного происхождения и рутозида. В составе 1 таблетки: панкреатин 300 Прот. Ед. (100,0 мг), папаин 90 FIP Ед. (18,00 мг), рутозида тригидрат 50,00 мг, бромелайн 225 FIP Ед. (45,00 мг), трипсин 360 FIP Ед. (12,00 мг), липаза 34 FIP Ед. (10,00 мг), амилаза 50 FIP Ед. (10,00 мг), химотрипсин 300 FIP Ед. (0,75 мг) [18].
Вобэнзим купирует воспалительный отек, обладает иммуномодулирующим, фибринолитическим, антиагрегантным, противоотечным свойствами, а также способностью повышать концентрацию антибиотиков в тканях, особенно в области воспаления [7, 18–20]. Опубликованы данные о влиянии Вобэнзима на улучшение регенерации эндометрия при хроническом эндометрите [20–22]. Фундаментальные исследования также продемонстрировали влияние комплекса энзимов, входящих в состав препарата «Вобэнзим», на биопленки. Они угнетают образование биопленок, а при действии на уже сформировавшиеся сообщества потенцируют действие антибиотиков на находящиеся в них бактерии. Усиление противомикробного действия различных неродственных антибиотиков происходит предположительно за счет увеличения биодоступности препаратов в присутствии ферментов. Вобэнзим также снижает частоту передачи плазмидных генов антибиотикоустойчивости в бактериальных биопленках [23–25]. Спектр лечебных эффектов лекарственного стредства «Вобэнзим» по-прежнему актуален для повышения эффективности терапии ВЗОМТ.
Цель исследования: оценить влияние включения препарата «Вобэнзим» в комплексную терапию ВЗОМТ на динамику некоторых клинико-лабораторных показателей, количество рецидивов и частоту наступления беременности.
Материалы и методы
Для изучения результатов использования лекарственного препарата «Вобэнзим» в комплексной терапии ВЗОМТ в реальной клинической практике было проведено наблюдательное ретроспективное неинтервенционное исследование. Соответственно лечение пациентов было завершено до принятия решения о проведении данного исследования, и назначение лекарственных средств лечащим врачом не было связано с решением включить пациента в это исследование. Лекарственные средства назначались в обычном порядке по зарегистрированным показаниям. Выбор терапии производился лечащим врачом на основании существующих клинических рекомендаций и инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов.
Проанализированы данные амбулаторных карт женщин репродуктивного возраста, получавших обследование и лечение в женской консультации КГБУЗ «Родильный дом № 2» г. Хабаровска, с установленным диагнозом ВЗОМТ, содержавших подписанное согласие пациенток на использование обезличенных персональных данных для проведения анализа. Полученные данные вносились в анонимную исследовательскую карту.
Отобрали и включили в исследование 118 анонимных исследовательских карт пациенток с первым зафиксированным эпизодом ВЗОМТ, которые получали в качестве этиотропной антибактериальной терапии антибиотик широкого спектра действия левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки и метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки 14 дней и пробитики – линекс, бактистатин (бактисубтил) per os на 7 дней и далее интравагинальные капсулы, ацилакт (экофемин) во влагалище на ночь 7 дней, в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями терапии ВЗОМТ [5], а также карты пациенток, которые дополнительно к указанной терапии получали противовоспалительный и иммуномодулирующий лекарственный препарат «Вобэнзим» по 5 таблеток 3 раза в день в течение 14 дней (во время курса антибиотика) и далее по 3 таблетки 3 раза в день в течение 30 дней.
Также условием включения обезличенных результатов обследования и лечения пациентки в исследование было наличие данных о ее обследовании и наблюдении в течение 12 месяцев с момента окончания этиотропной терапии.
В анализ не включали медицинские данные пациенток с маточными кровотечениями, тубоовариальным абсцессом, объемными образованиями яичников, внематочной и маточной беременностью, ВИЧ/СПИД, COVID-19, гриппом, тяжелой экстрагенитальной патологией.
Возраст пациенток, обезличенные данные которых были включены в исследование, был в диапазоне 18–34 года, средний возраст составил 24,3 года.
Пациентки были ретроспективно распределены на 2 группы.
В 1-ю группу вошли 46 женщин, которые получали антибактериальную терапию и пробиотики. Общая продолжительность лечения группы составила 14 дней.
Во 2-ю группу были включены 72 пациентки, принимавшие в комплексе с этиотропной терапией и пробиотиками лекарственный препарат «Вобэнзим». Общая продолжительность лечения пациенток составила 44 дня (14 дней – антибактериальная терапия, пробиотики, Вобэнзим, и далее 30 дней Вобэнзим в виде монотерапии).
Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту, основным параметрам соматического и гинекологического анамнеза.
Эффективность рутинной терапии оценивали по следующим критериям.
1. Наличие жалоб на боль внизу живота на 3, 7, 10 и 14-й дни от начала лечения.
2. Наличие болезненности при трансабдоминальной и трансвагинальной пальпации, гинекологическом осмотре с помощью зеркал на 3, 7, 10 и 14-й дни от начала лечения.
3. Количество лейкоцитов в вагинальном мазке на 14-й день от начала этиотропной терапии.
4. Наличие дисбиотических нарушений влагалищного биотопа по данным ПЦР-диагностики (Фемофлор 16) на 14-й день от начала антибактериальной терапии.
5. Наличие нарушений менструальной функции в течение 1, 6, 12 месяцев после окончания антибактериальной терапии.
6. Частота наступления рецидива заболевания через 6 и 12 месяцев после антибактериальной терапии.
7. Частота наступления беременности в течение 12 месяцев с момента окончания антибактериальной терапии. Критерий оценивали только у пациенток, планировавших беременность.
Статистический анализ
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистической программы MedCalc. Для определения влияния фактора на развитие патологического процесса использовали такой статистический критерий, как относительный риск (ОР), а также оценивали значения границ 95% доверительного интервала (ДИ). Если доверительный интервал не включал 1, делали вывод о статистической значимости выявленной связи между фактором и исходом с вероятностью ошибки p<0,05.
Результаты и обсуждение
При оценке влияния изучаемых схем лечения на острые проявления ВЗОМТ статистически значимых различий в количестве пациенток, жалующихся на боли внизу живота на 3, 7, 10 и 14-й дни от начала лечения, не выявлено. Также не выявлено различий между группами по факту наличия болезненности и при бимануальной пальпации в те же сроки. Учитывая ретроспективный и наблюдательный характер исследования, не было возможности оценить выраженность болевого синдрома у пациенток, используя визуально-аналоговую шкалу, т.к. эта методика не использовалась в рутинной практике.
Не установлено статистически значимых различий между группами по количеству лейкоцитов в вагинальном мазке. Однако выявлено, что в 1-й группе в 8,7% случаев (4/46) на 14-й день в мазке было более 30 лейкоцитов в поле зрения, во 2-й группе таких случаев не выявлено (0/72, 0%).
До начала антибактериальной терапии ни у одной пациентки в изучаемых группах не был выявлен нормоценоз. Дисбиоз встречался в 1-й группе у 4,3% (2/46), во 2-й группе – у 1,4% (1/72); ИППП (хламидии, микоплазма) – в 50% (23/46) и 56,9% (41/72) случаев соответственно, стафилококковая и стрептококковая флора присутствовала в мазках всех пациенток обеих групп (46/46 и 72/72 соответственно).
На 14-й день от начала антибактериальной терапии нормоценоз во влагалище отмечен у 56/72 (77,8%) больных во 2-й группе и у 15/46 (32,6%) – в 1-й группе.
Были выявлены значимые различия (ОР 0,34; ДИ 0,20–0,59; p=0,0001) в частоте развития дисбиоза влагалища на 14-й день от начала антибактериальной терапии: в 1-й группе, у получавших антибактериальную терапию и пробиотики, дисбиоз был в 56,5% (26/46) случаев, во 2-й группе пациентов, получавших дополнительно препарат «Вобэнзим», – в 19,4% (14/72).
Стафилококковая, стрептококковая флора и возбудители ИППП не встречались ни в одном случае через 2 недели от начала этиотропной терапии в обеих группах (0/46 и 0/72 соответственно).
Таким образом, можно сделать предположение о способности препарата «Вобэнзим» снижать нежелательные эффекты антибиотиков на микробиоценоз влагалища, что не было достигнуто использованием только пробиотиков во время антибактериальной терапии.
Изучение частоты рецидивирования ВЗОМТ в течение 12 месяцев с момента окончания этиотропной терапии продемонстрировало значимое различие результатов между 1-й и 2-й группами: рецидивы зафиксированы у 56,5% (26/46) и 15,3% (11/72) пациентов соответственно (ОР 0,27; 95% ДИ 0,15–0,49; р<0,0001).
Нарушения менструального цикла в период с 3-го по 6-й месяц после этиотропной терапии развились у 47,8% (22/46) пациенток 1-й группы и только у 8,3% (6/72) пациенток 2-й группы, различия между группами были статистически значимы (ОР 0,17; ДИ 0,08–0,39; р<0,0001); в период с 7-го по 9-й месяц в 1-й группе количество пациентов с нарушениями не изменилось (47,8%; 22/46), а во 2-й группе таких состояний не было (0/72), что также было статистически значимо (ОР 0,014; ДИ 0,0009–0,23; р=0,003); в период с 10-го по 12-й месяц включительно нарушения менструального цикла выявлены у 50% (23/46) пациенток 1-й группы и отсутствовали у всех 72 пациенток 2-й группы (ОР 0,01; ДИ 0,0008–0,22; р=0,003).
Анализ частоты наступления беременности в течение 6 и 12 месяцев провели только у планировавших беременность женщин в каждой из групп. В 1-й группе беременность планировали 17,4% (8/46) пациенток, во 2-й группе – 36,1% (26/72).
В течение первых 6 месяцев в 1-й группе самопроизвольное зачатие произошло у 12,5% (1/8), а во 2-й группе – у 84,6% (22/26) женщин, что статистически значимо различалось (ОР 0,18; ДИ 0,07–0,45; p=0,0003). В течение года в 1-й группе забеременели 75% (6/8) пациенток, а во 2-й группе пациенток, получавших Вобэнзим, забеременели 100% (26/26) женщин, планировавших беременность.
Терапевтическая задача лечения ВЗОМТ состоит из двух частей: быстрый микробиологический и клинический результат для купирования острых проявлений и долгосрочная профилактика рецидивов.
Первая задача решается довольно успешно применением современных схем антибактериальной терапии. Отсутствие значимых различий между группами по наличию болевого синдрома и чистоте вагинального мазка может быть подтверждением достаточной эффективности современных схем этиотропной терапии для купирования острых проявлений ВЗОМТ [8–11].
Интересным представляется выявленное преимущество сочетания стандартной терапии и лекарственного препарата «Вобэнзим» по сравнению с лечением только антибактериальными препаратами и пробиотиками в плане снижения частоты развития дисбиоза влагалища после антибактериальной терапии. Следует отметить, что в ранее проведенных исследованиях было показано снижение частоты развития дисбиоза кишечника после антибактериальной терапии в сочетании с системной энзимотерапией препаратом «Вобэнзим» [17, 23].
Наиболее важным результатом представляется то, что включение в комплексную терапию ВЗОМТ лекарственного препарата «Вобэнзим» способствовало значимому снижению частоты рецидивов ВЗОМТ в течение года после окончания лечения по сравнению со стандартной терапией. Этот результат может быть обусловлен противовоспалительными иммуномодулирующими эффектами изучаемого препарата СЭТ, а также его способностью повышать концентрацию антибиотика в очаге воспаления и влиянием на выживание бактерий в биопленках и снижение частоты передачи генов антибиотикорезистентности между ними [23–25].
Долгосрочные эффекты включения лекарственного средства «Вобэнзим» в комплексную терапию также заключались в нормализации менструальной функции у всех пациенток, получавших препарат.
Вызывают интерес данные о частоте наступления беременности у пациенток, планировавших беременность и получавших Вобэнзим в составе комплексной терапии ВЗОМТ [15, 22, 23]. Следует отметить, что этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Заключение
Применение лекарственного препарата «Вобэнзим» в комплексной терапии ВЗОМТ способствует снижению частоты развития дисбиозов после курса антибактериальной терапии, уменьшению количества рецидивов заболевания и восстановлению репродуктивного здоровья женщин.
