Разработка эффективных методов лечения анемии беременных (АБ) остается актуальной задачей акушерства. Частота этого заболевания при беременности остается высокой и не имеет тенденции к снижению [3]. У беременных женщин, страдающих анемией, имеется повышенный риск развития невынашивания, гипотонии, гестоза, плацентарной недостаточности и рождения детей с низкой массой тела. До сих пор в акушерской практике основной причиной развития АБ считается дефицит железа [5, 13]. Однако часто наблюдаемая резистентность к лечению препаратами железа, а также данные ряда зарубежных и отечественных авторов о том, что до 30-50% случаев АБ не связаны с дефицитом железа, свидетельствуют о существовании других патофизиологических механизмов развития АБ [1, 6].
Согласно полученным нами данным, при всех АБ отмечается низкая продукция эритропоэтина (ЭПО), не адекватная степени анемии [2]. Данный факт является патогенетическим обоснованием применения рекомбинантного человеческого ЭПО (рчЭПО) в качестве эффективного средства для терапии АБ. Впервые рчЭПО для лечения АБ применили C.Breymann и соавт. [8] в 1995 г. У 8 (72,7%) из 11 женщин, получавших рчЭПО, был получен быстрый эффект, выражающийся в увеличении количества ретикулоцитов (Rt) и повышении уровня гемоглобина (Hb). В настоящее время, несмотря на ряд проведенных исследований, посвященных применению рчЭПО при АБ, не решен вопрос об оптимальных дозах и кратности применения препарата.
Целью настоящего исследования являлась сравнительная характеристика эффективности различных доз и кратности применения рчЭПО для лечения АБ.
Материал и методы исследования
В простое контролируемое рандомизированное исследование были включены пациентки с анемией и сроком беременности от 23 до 38 нед. Критериями включения в протокол были:
• уровень Hb ниже 95 г/л;
• резистентность к предшествующей терапии препаратами железа: отсутствие увеличения уровня Hb не менее чем на 10 г/л, повышения количества Rt в 2 раза по сравнению с исходным (ретикулоцитарный криз) через 2—3 нед лечения препаратами железа в суточной дозе 120—160 мг.
Показаниями для исключения из протокола являлись:
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• предшествующие нарушения мозгового и/или коронарного кровообращения.
В соответствии с критериями АБ Центра по контролю и профилактике заболеваний (США), целевым уровнем Hb считали ≥110 г/л в I и III триместрах и ≥105 г/л во II триместре беременности [9].
Всего в исследование были включены 50 женщин, проходивших лечение в отделениях патологии беременности родильных домов, а также находившихся под наблюдением в женских консультациях Рязани. Средний возраст пациенток составил 23,8±2,42 года, средний срок беременности — 29,2±8,54 нед. Все женщины были разделены на 3 группы. Беременным 1-й группы (n=15) рчЭПО вводили подкожно в дозе 75 МЕ/кг 3 раза в неделю, 2-й группы (n=21) — в дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю, 3-й группы (n=14) — в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в неделю. Продолжительность терапии рчЭПО составила 2 нед. Использовали рчЭПО эпокрин производства Государственного НИИ особо чистых биопрепаратов (Санкт-Петербург, регистрационное удостоверение P. № 003686/01). Дополнительно всем беременным назначали 200 мг сульфата железа (Fe2+) в сутки перорально.
Все группы были стратифицированы по возрасту, сроку беременности и начальному уровню Hb (табл. 1).
Показатели гемограммы (30 параметров), включая уровень Hb, количество Rt, эритроцитов, тромбоцитов, определяли на гематологическом анализаторе Sysmex 2000i (Япония) до начала терапии рчЭПО и в течение 3 нед 1 раз в неделю на фоне и после окончания терапии эпокрином.
На фоне терапии рчЭПО ежедневно проводили контроль артериального давления, оценивали жалобы и объективные данные, возможные в случае побочного действия препарата: гриппоподобный синдром и аллергические реакции.
Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием стандартных средств Microsoft Excel (критерий Стьюдента). Данные представлены как M±m. Достаточным считали уровень значимости различий при р≤0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Во всех трех группах беременных женщин с анемией, получавших терапию рчЭПО, была отмечена положительная динамика гематологических показателей. В ответ на лечение эпокрином у женщин с анемией отмечалось повышение уровня Hb и количества Rt. Динамика средних уровней Hb и количества Rt на фоне терапии рчЭПО представлена на рисунке.
Однако эффективность терапии рчЭПО в исследуемых группах оказалась различной. В 1-й группе достоверное увеличение уровня Hb и количества Rt было достигнуто только у 6 (40%) из 15 беременных женщин, получавших рчЭПО в разовой дозе 75 МЕ/кг (суммарная недельная доза 225 МЕ/кг). Во 2-й группе беременных женщин с анемией, получавших рчЭПО в разовой дозе 100 МЕ/кг (суммарная недельная доза 300 МЕ/кг), целевой уровень Hb был достигнут у 16 (76,5%) из 21 женщины (p<0,05 по сравнению с 1-й группой). Применение рчЭПО в разовой дозе 120 МЕ/кг (суммарная недельная доза 240 МЕ/кг) привело к значимому повышению гематологических показателей у 7 (50%) из 14 беременных женщин с анемией 3-й группы (табл. 2).
Таким образом, согласно полученным нами данным, достоверно более высокая эффективность терапии рчЭПО отмечалась у беременных женщин с анемией 2-й группы, получавших суммарную недельную дозу рекомбинантного ЭПО 300 МЕ/кг, по сравнению с таковой в 1-й группе (76,5 против 40% соответственно; p<0,05). Эффективность лечения эпокрином во 2-й группе была также выше, чем в 3-й группе, однако различия не были статистически значимыми (76,5 против 50% соответственно; p>0,05).
Мы не выявили ни одного случая побочного действия терапии эпокрином в виде гриппоподобного синдрома или повышения артериального давления. У одной беременной женщины наблюдалась аллергическая реакция в виде покраснения и зуда в месте инъекции, не потребовавшая отмены препарата. На фоне лечения рчЭПО у женщин не отмечалось существенного изменения количества тромбоцитов и лейкоцитов периферической крови.
Исследование показало, что применение рчЭПО при АБ дает выраженный дозозависимый эффект. Следует заметить, что зависимость эффекта от дозы препарата является характерной особенностью клинического применения рчЭПО и при других видах анемий (анемия при хронической почечной недостаточности, анемия хронических болезней и др.) [4]. Наиболее высокая эффективность (76,5%) терапии рчЭПО была отмечена нами в у беременных женщин 2-й группы, получавших рчЭПО в суммарной недельной дозе 300 МЕ/кг. Почти такая же эффективность (72,7%) терапии рчЭПО в дозе 300 МЕ/кг внутривенно 1 раз в неделю получена в пилотном исследовании C.Breymann и соавт. [8]. Повысив суммарную недельную дозу рчЭПО до 450 МЕ/кг, S.Sifakis и соавт. [14] не добились повышения эффективности лечения, которая составила 73%. Эти данные указывают на нецелесообразность повышения дозы рчЭПО более 300 МЕ/кг в неделю. Высокая стоимость терапии рчЭПО и отсутствие данных об использовании более низких доз рекомбинантного ЭПО диктовали необходимость проведения настоящего исследования. Полученные нами данные продемонстрировали, что уменьшение суммарной недельной дозы рчЭПО до 225 МЕ/кг значительно снижает эффективность терапии АБ. Эффективность применения рчЭПО в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в неделю (суммарная недельная доза 240 МЕ/кг), хотя существенно не отличалась от эффективности терапии во 2-й группе, но была низкой (50 против 76,5% соответственно; p>0,05). Таким образом, наиболее эффективной дозой применения рчЭПО для лечения АБ является 300 МЕ/кг в неделю. Результаты собственных исследований и данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность терапии не зависит от кратности и пути введения ЭПО.
АБ, имея общие патогенетические особенности, тем не менее представляют собой смешанную группу анемий. Тщательный отбор пациентов для терапии рчЭПО, основанный на использовании предикторов ответа на лечение рекомбинантным ЭПО (исходные уровни сывороточного ЭПО, ферритина, провоспалительных цитокинов и др.), возможно, позволит существенно повысить эффективность терапии рчЭПО.
Другим путем повышения эффективности лечения АБ рчЭПО является сочетанное применение внутривенных препаратов железа вместо пероральной ферротерапии. В ряде исследований было показано, что добавление к рчЭПО внутривенной ферротерапии значительно повышало эффективность лечения анемии [7, 10-12].
Таким образом, применение рчЭПО в суммарной недельной дозе 300 МЕ/кг в неделю является оптимальной схемой терапии рчЭПО при АБ. Дальнейшее повышение дозы препарата нецелесообразно. Эффективность лечения, по-видимому, не зависит от кратности и пути введения препарата. При неэффективности терапии рчЭПО целесообразна замена перорального препарата железа на внутривенный. Необходимо проведение исследований по определению предикторов ответа на терапию рчЭПО. Использование таких предикторов позволит сделать терапию рчЭПО АБ селективной и высокоэффективной.
