Folic acid dosage before, during, and after pregnancy: to dot the i’s and cross the t’s

Gromova O.A., Limanova O.A., Kerimkulova N.V., Torshin I.Yu., Rudakova K.V.

Russian Satellite Center of Trace Element Institute for UNESCO, Moscow; Ivanovo State Medical Academy, Ministry of Health of the Russian Federation
Evidence-based studies have repeatedly confirmed the efficiency of using folic acid preparations (in combination with other vitamins in particular) to prevent pregnancy pathologies and fetal malformations. To determine the folic acid dosage that is really effective for the entire population of pregnant women is the most pressing problem of practical obstetrics. This article’s systematized analysis of the results of clinical and epidemiological evidence-based studies has indicated that the folic acid dose that is minimally effective for the prevention of malformations and pregnancy pathologies is 400 µg/day. The optimal doses covering the needs of the entire population of pregnant women are 800 µg/day (but not more than 1000 µg/day). The administration of folic acid, beginning during preconception (desirably 2.3 months prior to conception), in combination with other essential micronutrients is more acceptable in terms of the prevention of malformations.

Keywords

folates
pharmacokinetics
pregnant women
prevention of malformations
evidence-based medicine

Дозозависимость защитного эффекта фолиевой кислоты (ФК) в предгравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов ФК, особенно в составе поливитаминного комплекса элевит пронаталь с дозой ФК 800 мкг в 1 таблетке препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5] на ранних сроках беременности для снижения риска пороков развития (ПР). В какой же дозировке должны использоваться препараты ФК для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?

Рассмотрим данный вопрос на примере дефектов нервной трубки (ДНТ). ДНТ включают анэнцефалию, мозговые грыжи, расщелины позвоночника и возникают вследствие неполноценного закрытия нервной трубки на 22–28-й день с момента зачатия. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 324 000 случаев ДНТ во всем мире [6]. По данным метаанализов, для уменьшения риска ДНТ у каждой женщины к началу беременности уровень фолатов в крови должен быть оптимальным (не менее 906 нмоль/л фолатов в эритроцитах) [6]. Достаточная обеспеченность беременной фолатами способствует не только профилактике ПР плода, но и другим положительным воздействиям на здоровье матери и ребенка. Например, анализ когорты пар мать-ребенок (n=1027) показал, что более высокое потребление фолатов, витамина В6 и В12 в период беременности и лактации снижает риск острого лимфобластного лейкоза у детей [7]. Достаточное потребление фолатов также способствует снижению риска гипертонии при беременности [8, 9].

В настоящее время в научной литературе имеется около 40 000 статей в реферируемых журналах по исследованиям воздействия фолатов на различные аспекты физиологии человека, в том числе на беременность (более 7000 статей). В настоящей работе изучение этого массива информации было проведено с использованием интеллекту­ального анализа данных, разрабатываемых в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлева и чл.-корр. РАН К.В. Рудакова [10–15].

Потребление фолатов из диеты и препаратов: сравнительная эффективность

Дефицит потребления фолатов широко распространен даже в западных странах. Исследование женщин в Канаде (n=35 107), проведенное в 2004 г., показало, что только 18% женщин репродуктивного возраста потребляли 400 мкг/сут ФК [16]. По данным комитета EFSA Евросоюза [17], во многих европейских странах уровень потребления фолатов с пищей оставляет желать лучшего: суточное потребление фолатов составляет менее 75% минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) и не более 40–50% оптимального уровня потребления (600–800 мкг/сут).

В целом, по данным доказательных исследований, прием препаратов ФК в сочетании с обогащенной фолатами диетой в период преконцепции существенно снижает риск расщелины губы и нёба. Наибольшее снижение риска наблюдалось в группе матерей, ​​рацион которых содержал более 200 мкг/сут фолатов и которые принимали препарат ФК (в составе мультивитаминного препарата или монопрепарат с дозировкой не менее 400 мкг/сут).

В данной группе беременных риск рождения ребенка с ПР снижался почти в 4 раза (ОШ 0,26, 95% ДИ 0,09–0,72) [18].

Установлено существование дозозависимого эффекта диетарного потребления фолатов и снижения риска развития ДНТ. Анализ данных по когорте женщин (n=23228) показал, что прием каждых дополнительных 500 мкг/сут фолатов с диетой и препаратами способствует снижению частоты встречаемости ДНТ на 0,8 случая на 1000 беременностей (95% ДИ 0,5–1,1). По сравнению с женщинами, принимавшими фолаты менее 150 мкг/сут, распространенность ДНТ среди женщин, потребляющих фолаты 150–399, 400–799, 800–1199 и >1200 мкг/сут, снижалась на 34, 30, 56 и 77% соответственно (корреляция, р=0,016) [19].

В более ранних исследованиях (1980-е годы) уже был установлен дозозависимый эффект воздействия диетарного потребления фолатов на профилактику ДНТ при приеме по крайней мере в течение первых шести недель беременности. На­­пример, сравнение данных для группы женщин, родивших ребенка с ДНТ (n=144), и данных для двух независимых контрольных групп (женщин, родивших ребенка без ДНТ) указали на достоверный защитный эффект более высокого потребления фолатов. По сравнению с квартилем самого низкого потребления фолатов, более высокое потребление фолатов снижало риск ДНТ на 28–84%. Так, при сравнении с первой контрольной группой скорректированные отношения шансов для 2-го, 3-го и 4-го квартилей потребления фолатов составили соответственно 0,72 (0,25–2,08), 0,37 (0,11–1,23) и 0,31 (0,10–0,97). Для 2-й контрольной группы были получены схожие резуль­таты: скорректированная ОШ составила 0,44 (0,17–1,13), 0,34 (0,13–0,90) и 0,16 (0,06–0,49) [20].

Тем не менее, недавние исследования показали, что потребление ФК в составе препаратов является наиболее значимым предиктором концентрации фолатов в эритроцитах. Обследование женщин детородного возраста (n=1162, 15–45лет), проведенное в 2007–2009 гг. в Канаде, показало, что участницы, принимавшие препараты ФК (400 мкг/сут и более), в 2 раза реже имели субоптимальный уровень фолатов в эритроцитах (<906 нмоль/л) по сравнению с участницами, не принимавшими препараты (ОР 0,47, 95% ДИ 0,24–0,92) [21]. В японском исследовании группы беременных (n=641) проводилась оценка потребления фолатов с диетой и препаратами на основе данных дневников диеты, собираемых в течение 6 лет (2003–2008 гг.). Только у пациенток, принимавших препараты ФК в дозировке 400 мкг/сут, было отмечено достоверное повышение уровня фолатов в сыворотке, в то время как сбалансированная по фолатам диета не оказывала влияния на увеличение их концентрации в крови [22].

Динамика стабилизации уровня фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты

Общественная организация США «Институт медицины» (ИОМ США) провела экспертный анализ обеспеченности беременных фолатами и показала, что 300 мкг/сут ФК является минимально допустимой дозировкой для предотвращения фолатного дефицита у беременных. Оказалось, что дозировки в 100 и 200 мкг/сут недостаточны для оказания сколько-нибудь заметного эффекта. Оптимальной дозировкой ФК для беременных является доза в 600 мкг/сут, так как именно при этой дозировке поддерживается достаточная концентрация фолатов в эритроцитах у беременных (не менее 906 нмоль/л) [23].

В большинстве исследований по дозозависимым эффектам фолатов исследуется именно уровень фолатов в эритроцитах как наиболее информативный показатель снижения риска ДНТ и других ПР. Прием препаратов на основе ФК способствует медленному накоплению фолатов в эритроцитах. В относительно краткосрочных исследованиях (менее 40 недель приема), особенно при использовании дозировок ФК не более 400 мкг/сут, не достигается стабильная концентрация фолатов в эритроцитах. Повышение дозировки и длительности приема ФК существенно ускоряет накопление фолатов в эритроцитах.

Во многих клинических исследованиях был подтвержден этот важный дозозависимый эффект. Данные рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований указывают на то, что время полувыведения фолатов из эритроцитов составляет T1/2=8 недель. Соответственно, по фармакокинетическим уравнениям можно оценить время достижения стабильной концентрации фолатов в эритроцитах. Например, для удержания колебаний концентрации в диапазоне не более 1% требуется курс приема ФК в течение времени, равном ~5·T1/2– то есть не менее 40 недель [24] (естественно, при условии приема достаточных суточных доз ФК).

Подчеркнем, что дозирование ФК имеет прин-ципиальное значение для быстрого накопления фолатов в эритроцитах. Сравнение приема ФК в дозах 140 мкг/сут (n=49) и 400 мкг/сут (n=48) проводилось в группах женщин детородного возраста в течение 40 недель. В качестве конечной точки использовали достижение уровня фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Через 40 недель доза ФК в 400 мкг/сут соответствовала меньшей частоте встречаемости пациенток с субоптимальным уровнем фолатов в эритроцитах (то есть менее 906 нмоль/л): 400 мкг/сут – 18%, 140 мкг/сут – 35%. В группе плацебо субоптимальный уровень фолатов составил 58% как в начале, так и в конце исследования [25]. Тем не менее, не только при приеме 140 мкг/сут, но и при приеме 400 мкг/сут ФК уровень фолатов в эритроцитах не достиг плато насыщения даже к 40-й неделе приема.

Исследование эффекта приема ФК (1000 мкг/сут в течение двух лет) в когорте пожилых участников (n=276) показало, что данная дозировка приводит к стабилизации уровня фолатов (то есть к достижению плато насыщения) только через 12 месяцев приема. Разница на 6 мес составила 1,78 мкмоль/л (95% ДИ 1,62–1,95 мкмоль/л), 12 мес, – 2,02 мкмоль/л (95% ДИ 1,85–2,18 мкмоль/л), 18 мес – 2,09 мкмоль/л (95% ДИ 1,92–2,27 мкмоль/л) 24 мес – 1,98 мкмоль/л (95% ДИ 1,18–2,15 мкмоль/л) [26].

Прием ФК в дозировке 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов сокращает время достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах. Прием 800 мкг/сут женщинами 18–35 лет позволил достичь уровня фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л уже через 4 недели приема, а дозировка в 400 мкг/сут была недостаточной для достижения этого уровня фолатов за то же время; плато уровня фолатов в эритроцитах не было достигнуто даже через 16 недель приема [27].

Потребление фолатов в дозе 800 мкг/сут по сравнению с дозировкой 400 мкг/сут приводит к достоверно более высокому уровню фолатов в эритроцитах. В группе женщин (n=32, 18–46 лет) назначали 400 мкг/сут (n=15) или 800 мкг/сут (n=17) ФК из специальной диеты в течение 12 недель. Потребление 800 мкг/сут привело к уровню фолатов сыворотки на 67% выше (31±3 нмоль/л), чем потребление 400 мкг/сутки (18,6±2,9 нмоль/л, р=0,005), а уровень фолатов в эритроцитах был на 33% выше (400 мкг/сут – 1172±75, 800 мкг/сут – 1559±70 нмоль/л, р=0,001) [28].

Крупное исследование дозозависимого эффекта от приема ФК было проведено в Китае. При сборе данных для группы женщин детородного возраста (n=1108, 24–42 года) был исходно определен глубокий гиповитаминоз по фолатам, находящийся на грани с авитаминозом (уровень фолатов в эритроцитах составил в среднем 590 нмоль/л, тогда как для профилактики ПР необходимо достижение концентрации не менее 906 нмоль/л). Даже при условии такого глубочайшего дефицита фолатов уровень в 906 нмоль/л был достигнут не ранее чем через 3 месяца непрерывного приема препаратов ФК в дозе 400 мкг/сут [29].

Потребность женщины в фолатах во время лактации гораздо менее изучена, чем в период беременности. Между тем грудное молоко – единственный источник всех нутриентов (в том числе фолатов) для ребенка. В исследовании кормящих женщин (n=42) участницы получали 1000 мкг/сут ФК или плацебо в течение 6 мес. Стабилизация уровня фолатов в эритроцитах отмечена уже к концу 3-го месяца исследования. Через 6 мес уровень фолатов в эритроцитах составил 840 нмоль/л (плацебо – 667 нмоль/л, р<0,05), а гемоглобина – 140 г/л (плацебо – 134 г/л, р<0,02). В то же время без приема ФК во время лактации отмечено снижение уровня фолатов в молоке от 224 до 187 нмоль/л и увеличение уровня гомоцистеина в плазме от 6,7 до 7,4 мкмоль/л [30].

Усвоение ФК и быстрота достижения оптимального уровня фолатов в плазме крови и в эритроцитах существенно зависят от массы тела. В исследовании здоровых добровольцев (187 мужчин и 129 женщин) участники принимали по 0, 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут ФК в течение 12 недель (n=38–42 чел. на каждую группу). Анализ собранных данных по уровню фолатов в крови показал, что использование массы тела как параметра регрессии объясняет до 70% вариаций уровня фолатов в эритроцитах. Соответственно, нормы потребления ФК в идеале должны указываться не как фиксированное число (например, 400 мкг/сут, заведомо недостаточное для пациенток с повышенной массой тела и для беременных), а как потребление на килограмм массы тела (10 мкг/кг/сут) [31]. Было подсчитано, что для достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах женщинам с индексом массы тела 30 кг/м2 необходимо принимать ФК на 350 мкг/сут больше, чем женщинам с индексом массы тела <20,0 кг/м2 [32].

О комплаентности при приеме препаратов фолиевой кислоты

Говорить об эффективности тех или иных доз ФК имеет смысл, только если пациентки действительно принимают препарат с ФК. Данный момент представляет собой существенную проблему во всем мире и в большей степени в западных странах. Изучение особенностей употребления добавок ФК в когорте беременных (n=782, Испания) указало на факторы, препятствующие достижению оптимального уровня потребления фолатов для профилактики ПР. В данном исследовании среднее потребление ФК в период преконцепции составило 304 мкг/сут, причем только 19% обследованных принимали ФК к моменту зачатия, 30% – в 1-м триместре и 66% – во 2-м. Несоблюдение режима потребления фолатов (недостаточное потребление или, наоборот, передозировка фолатов – более 1000 мкг/сут) было более распространено среди женщин-мигрантов, с низким уровнем образования, курильщиц, с незапланированной беременностью, не наблюдающихся регулярно у гинеколога, а также у тех, у которых уже есть дети [33].

Австралийское исследование осведомленности беременных о необходимости приема препаратов ФК до зачатия (в частности, в составе поливитаминных комплексов) для предотвращения ПР показало, что только 62% женщин были информированы о необходимости приема ФК до начала беременности. Женщины, которые впервые узнали о необходимости приема ФК уже во время беременности, характеризовались меньшим возрастом, чаще имели первую беременность, состояли в так называемом «гражданском браке», не имели высшего образования, курили, не занимались физкультурой и не планировали свою беременность [34].

Однократное проведение компьютеризированного консультирования женщин детородного возраста (n=446, 18–45 лет) о необходимости приема ФК для нутрициальной поддержки беременности достоверно увеличивало информированность женщин и обеспечивало прием препаратов ФК 6 месяцев спустя. Женщинам проводили 15-минутный компьютеризированный тест-консультацию и выдавали 200 таблеток ФК. Через 6 месяцев в группе прошедших консультирование почти в 2 раза больше участниц помнили, что ФК предотвращает врожденные дефекты (46 против 27%, ОШ 1,72, 95% ДИ 1,32–2,23) и наиболее важна на ранних сроках беременности (36 против 17% , ОШ 2,11, 95% ДИ 1,50–2,97). Кроме того, участницы, прошедшие компьютерное консультирование, в 1,5 раза чаще соблюдали режим регулярного приема ФК (32 против 21%, ОШ 1,54, 95% ДИ 1,12–2,13) [35].

О фантоме «фортификации»

Следует отметить, что искусственное добавление синтетической ФК в продукты питания («фортификация») не является эффективным и безопасным методом восполнения фолатного дефицита у беременных. Во-первых, при такой практике содержание реально активных фолатов неизвестно и в существенной степени зависит от технологических условий приготовления пищи (температура выпечки хлеба, время варки макарон и др.). Во-вторых, при неограниченном потреблении таких «фортифицированных» продуктов питания может легко возникнуть передозировка синтетической ФК выше допустимого уровня потребления (1000 мкг/сут) [36–38]. В-третьих, синтетическая ФК не является биологически активной и при использовании в больших концентрациях блокирует рецепторы фолат-трансформирующих ферментов (так называемый «фолиевый парадокс») [39–41]. В крупнейшем клинико-эпидемиологическом исследовании серии NHANES было установлено, что концентрация фолатов сначала резко возросла в первые годы пост-фортификационного периода, а в последующие годы было отмечено достоверное снижение (на 17% в сыворотке и на 12% в эритроцитах) [38]. В-четвертых, передозировка ФК (прием более 1000 мкг/сут), возникающая в результате «фортификации» продуктов питания, может стимулировать пролиферативные процессы и способствовать накоплению избыточной массы тела.

Эффективность защиты от гипергомоцистеинемии

Как известно, гомоцистеин является побочным продуктом фолатного метаболизма. При дефиците фолатов уровень гомоцистеина в плазме крови возрастает. Гомоцистеин стимулирует воспаление и дисфункцию эндотелия сосудов, поэтому его часто называют «сосудистым ядом» и говорят о его «обезвреживании» [39, 40]. Повышение гомоцистеина во время беременности нарушает инвазию трофобласта, стимулирует невынашивание беременности и возникновение преэклампсии.

Положительное воздействие приема достаточных доз фолатов на снижение уровней гомоцистеина у пациенток с повышенным уровнем гомоцистеина (женщины 18–35 лет, гомоцистеин более 10 мкмоль/л) отмечается уже в течение нескольких недель. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании эффективности диеты, обогащенной проверенными продуктами с высоким содержанием природных фолатов, среднее потребление фолатов увеличилось от 263 мкг/сут (95% ДИ 225–307) до 618 мкг/сут (95% ДИ 535–714). В результате уровень фолатов в сыворотке в среднем увеличился на 37% (15–63%), уровень гомоцистеина достоверно снизился с 12,0 мкмоль/л (95% ДИ 10,9–13,3) до 11,3 мкмоль/л (95% ДИ 10,2–12,5) [42], но не достиг нормальных значений.

Дефицит фолатов ассоциирован не только с патологией беременности, но и с целой группой соматических фолат-зависимых заболеваний (например, сердечно-сосудистых). Более высокая дозировка ФК способствовала более выраженному снижению уровня гомоцистеина в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (n=101, контроль n=71): при приеме 200 мкг/сут – на 20,6%, 400 мкг/сут – на 20,7% и 800 мкг/сут – на 27,8% [43].

В рандомизированном исследовании группы пожилых участников в возрасте 60–90 лет (n=133, 70% женщин) пациенты получали 0, 100, 400, 1000 или 2000 мкг/сут ФК в течение 6 недель. Отмечено дозозависимое снижение уровня гомоцистеина с увеличением дозы ФК (р=0,06) [44].

Клинические исследования указали на существование минимальной дозы ФК, необходимой для сколько-нибудь эффективного снижения концентрации гомоцистеина в крови. В рандомизированном исследовании дозозависимого эффекта ФК на уровень гомоцистеина в плазме крови (n=316) участники в течение 12 недель ежедневно получали ФК в дозировках 0 (плацебо), 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут. В результате было установлено, что потребление ФК в дозировке 392 мкг/сут является минимальной дозой, при которой отмечается достоверное снижение уровня гомоцистеина в среднем на 22% [45].

Дозозависимое воздействие ФК на концентрацию гомоцистеина в крови было подтверждено в метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований (n=2596). Потребление ФК в дозах 200, 400, 800, 2000 и 5000 мкг/сут было связано со снижением гомоцистеина на 13% (95% ДИ 10–16%), 20% (17–22%), 23% (21–26%), 23% (20–26%) и 25% (22–28%) соответственно. Дополнение ФК витамином B12 приводило к дополнительному снижению гомоцистеина на 7% (95% ДИ: 4%, 9%) [46]. Таким образом, по данным доказательной медицины дозировка ФК в 800 мкг/сут столь же эффективна, как и более высокие дозировки в 2000 мкг/сут и 5000 мкг/сут.

Снижая уровень гомоцистеина, фолаты оказывают положительное влияние на функцию эндотелия и предотвращают развитие гипертонии. В крупномасштабном клинико-эпидемиологическом исследовании здоровья медсестер Nurses’ Health Study II (n=93 803, женщины 27–44 лет) в течение 8 лет наблюдений было выявлено 7373 случая заболевания гипертонией. После поправок на вмешивающиеся факторы было установлено, что женщины детородного возраста, которые потребляли по меньшей мере 1000 мкг/сут фолатов (диета + препараты), характеризовались в 2 раза более низким риском развития гипертонии по сравнению с теми, кто потреблял менее 200 мкг/сут фолатов (относительный риск 0,54, 95% ДИ 0,45–0,66, р<0,001). Среди женщин, которые не принимали ФК в составе специальных препаратов, потребление фолатов с продуктами питания даже в количествах более 400 мкг/сут не влияло на риск гипертонии [8].

Антигипертонический эффект дозы фолатов в 800 мкг/сут наиболее выражен у пациенток моложе 35 лет с индексом массы тела менее 25 кг/м2.

Воздействие на другие физиологические эффекты фолатов: холин, бетаин

Фолатный метаболизм играет прежде всего важную роль в эпигенетических процессах, то есть в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Метилирование ДНК происходит при участии специального субстрата, SAM (S-аденозилметионин), который метилирует последовательности ДНК посредством ДНК-метилтрансфераз. S-аденозилметионин синтезируется при участии различных форм активных фолатов, поэтому нарушения фолатного метаболизма приводят к измененным состояниям метилирования ДНК и, таким образом, к нарушениям пластичности клеток эмбриона и формированию ПР плода. Биотрансформации неактивной ФК в активные фолаты осуществляются рядом ферментов и взаимосвязаны с метаболизмом холина и бетаина. Соответственно, эффекты фолатов на организм беременной и плода можно отслеживать по влиянию на уровень не только фолатов, но и соответствующих метаболитов – бетаина и др. Метаболизм холина и ФК взаимосвязаны. В исследовании здоровых женщин детородного возраста (n=43, 18–45 лет) участницы сначала использовали диету с низким содержанием фолатов (135 мкг/сут) в течение 7 недель, с последующей рандомизацией на прием 400 или 800 мкг/сут фолатов в течение 7 недель. При потреблении фолат-дефицитной диеты снизился уровень фосфатидилхолина (р=0,001) и сфингомиелина (p=0,009). Увеличение уровня фосфатидилхолина происходило в ответ на прием 800 мкг/сут фолатов с пищей (р=0,03), но не 400 мкг/сут (р=0,85). [47]. Двойное слепое рандомизированное исследование различных доз ФК (0–800 мкг/сут) в группе пожилых участников (n=308, 50–75 лет) показало дозозависимое увеличение уровня бетаина (р=0,018), причем максимальное увеличение (15%) наблюдалось при дозировках более 400 мкг/сут [48]. Кросс-секционный анализ когорты женщин (n=1477) показал, что уровень гомоцистеина был на 8% ниже при самом высоком квинтиле потребления холина и бетаина (тренд, р=0,07), причем ассоциация между гомоцистеином и холином была более выражена у женщин с потреблением ФК менее 400 мкг/сут (р=0,03) [49]. Таким образом, данные клинических исследований позволяют утверждать, что доза ФК в 800 мкг/сут достоверно повышает синтез бетаина и фосфатидилхолина, которые являются маркерами активности фолатного метаболизма.

Дозировка фолатов и соматическое здоровье женщины

Крупномасштабный анализ когорты женщин (n=62 739) показал, что адекватное потребление фолатов важно для профилактики рака молочной железы. Сравнение пациенток в самом низком (менее 296 мкг/сут) и в самом высоком квинтиле потребления (более 522 мкг/сут) указал на 22% снижение риска заболевания даже после поправок на вмешивающиеся факторы (ОШ 0,78, 95% ДИ 0,67–0,90, р=0,001) [50].

Метаанализ исследований потребления фолатов и риска колоректального рака (13 исследований, n=725 134, 5720 случаев рака) показал, что после поправок на комплекс вмешивающихся факторов более высокое потребление фолатов (диета + препараты) снижало риск заболевания в среднем на 15% (0,85, 95% ДИ 0,77–0,95). Увеличение общего потребления фолатов на каждые 100 мкг/сут приводило к снижению риска в среднем на 2% [51].

Достаточное потребление ФК замедляет потерю слуха. В аудиометрическом исследовании участники (n=728) ежедневно принимали ФК (800 мкг/сут) или плацебо в течение 3 лет. Измерение порогов слуха на разных частотах показало, что прием 800 мкг/сут ФК улучшало слух в диапазоне низких частот по сравнению с группой плацебо (р=0,020) [52].

Заключение

Исследовательский интерес к вопросу эффективности и безопасности различных дозировок ФК (100, 200, 400, 800 и более мкг/сут) и длительности курса приема фолатов (2 нед, 1 мес, 2 мес, 3 мес, 6 мес, 12 мес, 24 мес и так далее) с целью максимально эффективной профилактики ПР постоянно растет. В настоящее время бытует заблуждение, что профилактическая доза фолатов в 100–400 мкг/сут уже «вполне достаточна» для эффективной профилактики ПР для всей популяции беременных, в том числе тех, кто принимал оральные контрацептивы, имеет повышенную массу тела и др. Также ошибочно считается, что фолаты необходимы только в первые недели беременности (например, только до 28-го дня). Прием поливитаминных препаратов с ФК во время лактации способствует насыщению фолатами молока и, соответственно, оптимальному процессу развития организма новорожденного.

Приводимые в настоящей работе результаты клинико-эпидемиологических исследований, выполненные в разных странах и даже континентах, свидетельствуют о том, что дозировки ФК от 100 до 400 мкг/сут явно недостаточны даже для здоровых женщин, не говоря уже о женщинах повышенного риска дефицита фолатов – пациенток с повышенным индексом массы тела, страдающих артериальной гипертонией, гипергомоцистеинемией, употребляющих алкоголь и лекарственные препараты, нарушающие обмен фолатов, повторно родящих молодых женщин. В то же время для наиболее эффективной профилактики ПР и фолат-зависимых заболеваний необходимо принимать ФК в дозе 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов, начиная с преконцепции (лучше в течение 6–9 мес до наступления беременности), затем в течение всей беременности и всего периода лактации «до последней капли молока».

References

  1. Tseytsel E. Pervichnaya profilaktika vrozhdennyih defektov: polivitaminyi ili folievaya kislota? Ginekologiya. 2012; 5: 38–46.
  2. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural–tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1832–5.
  3. Czeizel A.E. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. Br. Med. J. 1993; 306: 1645–8.
  4. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am. J. Med. Genet. 1996; 62: 179–83.
  5. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid–containing multivitamin supplementation. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998; 75(2): 151–61.
  6. Mastroiacovo P., Leoncini E. More folic acid, the five questions: why, who, when, how much, and how. Biofactors. 2011; 37(4): 272–9.
  7. Bailey H.D., Miller M., Langridge A., de Klerk N.H., van Bockxmeer F.M., Attia J. et al. Maternal dietary intake of folate and vitamins B6 and B12 during pregnancy and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nutr. Cancer. 2012; 64(7): 1122–30.
  8. Forman J.P., Rimm E.B., Stampfer M.J., Curhan G.C. Folate intake and the risk of incident hypertension among US women. JAMA. 2005; 293(3): 320–9.
  9. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992; 268(17): 2420–5.
  10. Rudakov K.V., Torshin I.Yu. Analiz informativnosti motivov na osnove kriteriya razreshimosti v zadache raspoznavaniya vtorichnoy strukturyi belka. Informatika i ee primeneniya. 2012; 6(1): 79–90.
  11. Rudakov K.V., Torshin I.Yu. Ob otbore informativnyih znacheniy priznakov na baze kriteriev razreshimosti v zadache raspoznavaniya vtorichnoy strukturyi belka. Dokladyi Akademii nauk. 2011; 441(1): 24–8.
  12. Torshin I.Y. The study of the solvability of the genome annotation problem on sets of elementary motifs. Pattern Recognition and Image Analysis. 2011; 21(4): 652-62.
  13. Zhuravlyov Yu.I., Rudakov K.V., Torshin I.Yu. Algebraicheskie kriterii lokalnoy razreshimosti i regulyarnosti kak instrument issledovaniya morfologii aminokislotnyih posledovatelnostey. V kn.: Trudyi Moskovskogo fiziko-tehnicheskogo instituta. M.; 2011; 3(4): 45–54
  14. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York, USA: Nova Biomedical Books; 2009.
  15. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Rudakov K.V., Grustlivaya U.E., Kalacheva A.G., Yudina N.V. i dr. Nedostatochnost magniya – dostovernyiy faktor riska komorbidnyih sostoyaniy: rezultatyi krupnomasshtabnogo skrininga magnievogo statusa v regionah Rossii. Farmateka. 2013; 6: 116–29.
  16. Shakur Y.A., Garriguet D., Corey P., O'Connor D.L. Folic acid fortification above mandated levels results in a low prevalence of folate inadequacy among Canadians. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92(4): 818–25.
  17. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), 2009. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to folate and blood formation (ID 79), homocysteine metabolism (ID 80), energy-yielding metabolism (ID 90), function of the immune system (ID 91), function of blood vessels (ID 94, 175, 192), cell division (ID 193), and maternal tissue growth during pregnancy (ID 2882) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 on request from the European Commission. EFSA Journal. 2009; 7(9): 1225.
  18. Van Rooij I.A., Ocké M.C., Straatman H., Zielhuis G.A , Merkus H.M., Steegers-Theunissen R.P. Periconceptional folate intake by supplement and food reduces the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. Prev. Med. 2004; 39(4): 689–94.
  19. Moore L.L., Bradlee M.L., Singer M.R., Rothman K.J., Milunsky A. Folate intake and the risk of neural tube defects: an estimation of dose-response. Epidemiology. 2003; 14(2): 200–5.
  20. Bower C., Stanley F.J. Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia. Med. J. Aust. 1989; 150(11): 613–9.
  21. Colapinto C.K., O'Connor D.L., Dubois L., Tremblay M.S. Folic acid supplement use is the most significant predictor of folate concentrations in Canadian women of childbearing age. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2012; 37(2): 284–92.
  22. Kondo A., Asada Y., Shibata K., Kihira M., Ninomiya K., Suzuki M. et al. Dietary folate intakes and effects of folic acid supplementation on folate concentrations among Japanese pregnant women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37(4): 331–6.
  23. Bailey L.B. New standard for dietary folate intake in pregnant women. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71(5, Suppl.): 1304S–7S.
  24. Pietrzik K., Lamers Y., Brämswig S., Prinz-Langenohl R. Calculation of red blood cell folate steady state conditions and elimination kinetics after daily supplementation with various folate forms and doses in women of childbearing age. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86(5): 1414–9.
  25. Hursthouse N.A., Gray A.R., Miller J.C., Rose M.C., Houghton L.A. Folate status of reproductive age women and neural tube defect risk: the effect of long-term folic acid supplementation at doses of 140 microg and 400 microg per day. Nutrients. 2011; 3(1): 49–62.
  26. Bradbury K.E., Williams S.M., Green T.J., McMahon J.A , Mann J.I., Knight R.G., Skeaff C.M. Differences in erythrocyte folate concentrations in older adults reached steady-state within one year in a two-year, controlled, 1 mg/d folate supplementation trial. J. Nutr. 2012; 142(9): 1633–7.
  27. Brämswig S., Prinz-Langenohl R., Lamers Y., Tobolski O., Wintergerst E., Berthold H.K., Pietrzik K. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009; 79(2): 61–70.
  28. Hung J., Yang T.L., Urrutia T.F., Li R., Perry C.A., Hata H. et al. Additional food folate derived exclusively from natural sources improves folate status in young women with the MTHFR 677 CC or TT genotype. J. Nutr. Biochem. 2006; 17(11): 728–34.
  29. Hao L., Yang Q.H., Li Z., Bailey L.B., Zhu J.H., Hu D.J. et al. Folate status and homocysteine response to folic acid doses and withdrawal among young Chinese women in a large-scale randomized double-blind trial. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88(2): 448–57.
  30. Mackey A.D., Picciano M.F. Maternal folate status during extended lactation and the effect of supplemental folic acid. Am. J. Clin. Nutr. 1999; 69(2): 285–92.
  31. Winkels R.M., Brouwer I.A., Verhoef P., van Oort F.V., Durga J., Katan M.B. Gender and body size affect the response of erythrocyte folate to folic acid treatment. J. Nutr. 2008; 138(8): 1456–61.
  32. Mojtabai R. Body mass index and serum folate in childbearing age women. Eur. J. Epidemiol. 2004; 19(11): 1029–36.
  33. Navarrete-Muñoz E.M., Giménez Monzó D., García de La Hera M., Climent M.D., Rebagliato M., Murcia M. et al. Folic acid intake from diet and supplements in a population of pregnant women in Valencia, Spain. Med. Clin. (Barc). 2010; 135(14): 637-43. doi: 10.1016/j.medcli.2010.03.033.
  34. Bower C., Miller M., Payne J., Serna P. Promotion of folate for the prevention of neural tube defects: who benefits? Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2005; 19(6): 435–44.
  35. Schwarz E.B., Sobota M., Gonzales R., Gerbert B. Computerized counseling for folate knowledge and use: a randomized controlled trial. Am. J. Prev. Med. 2008; 35(6): 568–71.
  36. Sweeney M.R., McPartlin J., Weir D.G., Daly L., Scott J.M. Postprandial serum folic acid response to multiple doses of folic acid in fortified bread. Br. J. Nutr. 2006; 95(1): 145–51.
  37. Quinlivan E.P., Gregory J.F. 3rd. Effect of food fortification on folic acid intake in the United States. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77(1): 221–5.
  38. Pfeiffer C.M., Hughes J.P., Lacher D.A., Bailey R.L., Berry R.J., Zhang M. et al. Estimation of trends in serum and RBC folate in the U.S. population from pre- to postfortification using assay-adjusted data from the NHANES 1988-2010. J. Nutr. 2012; 142(5): 886–93.
  39. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Klinicheskaya i molekulyarnaya farmakologiya folievoy kislotyi. Folatyi dlya beremennyih -vse tochki nad "i". Klinicheskaya farmakologiya i farmakoekonomika. 2010; 3(1): 38–47.
  40. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. New York, USA: Nova Biomedical Books; 2007.
  41. Gromova O.A., Torshin I.Yu. Vitaminyi i mineralyi: mezhdu Stsilloy i Haribdoy. M.: MTsNMO; 2013. 764 s.
  42. Venn B.J., Mann J.I., Williams S.M., Riddell L.J., Chisholm A., Harper M.J., Aitken W. Dietary counseling to increase natural folate intake: a randomized, placebo-controlled trial in free-living subjects to assess effects on serum folate and plasma total homocysteine. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76(4): 758–65.
  43. Tighe P., Ward M., McNulty H., Finnegan O., Dunne A., Strain J. et al. A dose-finding trial of the effect of long-term folic acid intervention: implications for food fortification policy. Am. J. Clin. Nutr. 2011; 93(1): 11–8.
  44. Anderson C.A., Jee S.H., Charleston J., Narrett M., Appel L.J. Effects of folic acid supplementation on serum folate and plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response trial. Am. J. Epidemiol. 2010; 172(8): 932–41.
  45. Van Oort F.V., Melse-Boonstra A., Brouwer I.A., Clarke R., West C.E., Katan M.B., Verhoef P. Folic acid and reduction of plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response study. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77(5): 1318–23.
  46. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 82(4): 806–12.
  47. Abratte C.M., Wang W., Li R., Moriarty D.J., Caudill M.A. Folate intake and the MTHFR C677T genotype influence choline status in young Mexican American women. J. Nutr. Biochem. 2008; 9(3): 158–65.
  48. Melse-Boonstra A., Holm P.I. Betaine concentration as a determinant of fasting total homocysteine concentrations and the effect of folic acid supplementation on betaine concentrations. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 81(6):1378–82.
  49. Chiuve S.E., Giovannucci E.L., Hankinson S.E., Zeisel S.H., Dougherty L.W., Willett W.C., Rimm E.B. The association between betaine and choline intakes and the plasma concentrations of homocysteine in women. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86(4): 1073–81.
  50. Lajous M., Romieu I., Sabia S., Boutron-Ruault M.C., Clavel-Chapelon F. Folate, vitamin B12 and postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women. Cancer Causes Control. 2006;17(9): 1209–13.
  51. Kim D.H., Smith-Warner S.A., Spiegelman D., Yaun S.S., Colditz G.A. Pooled analyses of 13 prospective cohort studies on folate intake and colon cancer. Cancer Causes Control. 2010; 21(11): 1919–30.
  52. Durga J., Verhoef P., Anteunis L.J., Schouten E., Kok F.J. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 2007; 146(1): 1–9.

About the Authors

Gromova Olga Alekseevna, MD, professor of Ivanovo State Medical Academy, сonsultant of the Russian satellite centre to Trace Element Institute for UNESCO. 153000, Russia, Ivanovo, Sheremetiev pr. 8. Tel.: +74932301766. E-mail: unesco.gromova@gmail.com

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.