Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) может быть определена как любое не злокачественное заболевание молочной железы и включает в себя широкий спектр клинических и патологических процессов [1]. ДДМЖ представляет первостепенный интерес для акушеров гинекологов, так как согласно Приказу Минздравсоцразвития России №808н [2], а затем – Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 572н [3], акушеры-гинекологи, прошедшие тематическое усовершенствование по патологии молочной железы, в рамках первичной медико-санитарной помощи обязаны осуществлять раннее выявление патологии молочных желез. Женщины с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами репродуктивной системы и МЖ отнесены в 1-ю диспансерную группу. Согласно современным требованиям [3], при выявлении кистозных и узловых изменений в МЖ женщины должны быть осмотрены онкологом с целью верификации диагноза и при исключении злокачественного процесса находиться под диспансерным наблюдением врача-акушера-гинеколога. Следовательно, акушер-гинеколог (как специалист по выявлению заболеваний молочных желез) должен оказывать медицинскую помощь по диагностике доброкачественной патологии молочных желез и лечению доброкачественных диффузных изменений с учетом сопутствующей гинекологической патологии.
Пролиферация (от лат. proles – отпрыск, потомство и fero – несу) – это разрастание ткани животного или растительного организма путем новообразования (размножения) клеток. Пролиферация может быть физиологической (нормальная регенерация, пролиферация клеток молочной железы при беременности и лактации) и патологической (опухолевый рост) (Большая советская энциклопедия).
К опухолевому росту относят патологическую пролиферацию клеток, которая, в отличие от гиперплазии, гипертрофии, регенерации, после повреждения характеризуется неограниченным, неконтролируемым ростом [4].
Отличительными особенностями доброкачественного опухолевого процесса являются хорошая дифференцировка клеток, сохранность структуры той ткани, которая дала рост опухоли, медленный рост с возможной полной регрессией, наличие капсулы, экспансивный рост (раздвигание тканей, а не их прорастание) [4].
Рутинно, ДДМЖ рассматривалась только как диффузная кистозная мастопатия (синонимы: фиброзно-кистозная болезнь или мастопатия, дисгормональные заболевания молочных желез). Однако ДДМЖ включает намного более широкий спектр нефизиологических пролиферативных процессов в молочной железе (эпителиальные, смешанные соединительнотканные и другие типы, неклассифицируемые опухоли, опухолеподобные процессы).
В 2012 году ВОЗ была пересмотрена классификация опухолей молочных желез, в которой отдельного выделения ДДМЖ нет [5, 6].
Согласно международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-Х) к доброкачественным заболеваниям МЖ относят «Болезни молочной железы» (N60-N64):
- N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы
- N60.0 Солитарная киста молочной железы
- N60.1 Диффузная кистозная мастопатия
- N60.2 Фиброаденоз молочной железы
- N60.3 Фибросклероз молочной железы
- N60.4 Эктазия протоков молочной железы
- N60.8 Другие доброкачественные дисплазии молочной железы
- N60.9 Доброкачественная дисплазия молочной железы неуточненная
- N61 Воспалительные болезни молочной железы
- N62 Гипертрофия молочной железы
- N63 Образование в молочной железе неуточненное
- N64 Другие болезни молочной железы
- N64.0 Трещина и свищ соска
- N64.1 Жировой некроз молочной железы
- N64.2 Атрофия молочной железы
- N64.3 Галакторея не связанная с рождением ребенка
- N64.4 Мастодиния
- N64.5 Другие симптомы в МЖ (уплотнение ткани МЖ, выделения из соска, втягивание соска
- N64.8 Другие уточненные болезни молочной железы (галактоцеле, субинволюция МЖ (после лактации)
- N64.9 Патология МЖ, неуточненная
В Национальном руководстве «Гинекология» (2014) в разделе «Патология молочных желез» выделяют патологические выделения из сосков молочных желез, доброкачественные заболевания молочных желез, рак молочной железы [7]. Как доброкачественное заболевание МЖ рассматривается только ДДМЖ, и предлагается классификация различных форм фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ), предложенная Н.И. Рожковой (1993): диффузная ФКМ с преобладанием железистого компонента (аденоз); диффузная ФКМ с преобладанием фиброзного компонента; диффузная ФКМ с преобладанием кистозного компонента; смешанная форма диффузной ФКМ; склерозирующий аденоз; узловая ФКМ [7].
ДДЖМ имеет характерную симптоматику (масталгия и мастодиния), представляет риск развития РМЖ [8–10], что обусловлено некоторой общностью патогенетических механизмов развития [11].
РМЖ у женщин выявляется преимущественно в возрасте от 32 до 38 лет. Доля женщин в возрасте до 45 лет с РМЖ составляет 25% [12]. 12% РМЖ выявляется в возрасте 20–34 лет [13]. Новые случаи выявленного в мире рака у женщин в 25% представлены РМЖ [14]. Миграция населения также меняет эпидемиологию РМЖ. Переселение, например, азиатских женщин сопровождалось увеличением риска РМЖ для их дочерей. Изменение образа жизни и репродуктивного поведения также сопряжено с увеличением риска РМЖ в странах Азии, где этот риск традиционно был низким. Так, в Корее возраст менархе с 16,9 года для рожденных в период 1920–1924 годы уменьшился до 13,8 года для рожденных в период 1980–1985 гг. За последние 50 лет драматически снизилась рождаемость, и число родов на одну женщину составляет не 6,0, а 1,23. Частота РМЖ для женщин от 45 до 49 лет увеличилась втрое. Вот почему тактика предотвращения появления новых случаев РМЖ является актуальной и приоритетной для акушеров-гинекологов, онкологов в первую очередь [14].
Выявление достоверных факторов риска РМЖ, назначение таргетной онкопрофилактической терапии является одним из звеньев выполнения данной задачи.
Согласно Приказу №572н, женщинам с доброкачественной дисплазией, гипертрофией молочной железы и образованием в молочной железе неуточненным (N60.0, N60.1, N60.2, N60.3, N60.4, N60.8, N60.9, N62, N63) рекомендованы при выборе медикаментозной терапии препараты, содержащие прутняк; фитотерапия; иодид калия; прогестагены; ингибиторы пролактина; антиэстрогены; подбор заместительной гормональной терапии; комбинированные оральные контрацептивы. Для женщин с диффузной мастопатией (N64.4) – препараты, содержащие прутняк; фитотерапия; комбинированные оральные контрацептивы; ингибиторы пролактина [3].
До настоящего времени применение системной гормональной терапии у женщин с ДДМЖ является предметом дискуссии [15,16].
R.M. Brohet [17] в 2007 г. опубликовал результаты ретроспективного международного когортного исследования 1593 носительниц мутаций гена BRCA1/2 (International BRCA1/2 Carrier Cohort study (IBCCS). Был выявлен повышенный риск РМЖ для когда-либо принимающих КОК (относительный риск (ОР) 1,47; 95% ДИ 1,16–1,87). ОР не зависел от временного интервала после окончания приема КОК, возраста, в котором начат прием КОК. Однако более продолжительный прием, особенно до первой доношенной беременности, был ассоциирован с повышенным риском РМЖ у носительниц как BRCA1, так и BRCA2 (4 или больше лет приема КОК до первой доношенной беременности: ОР=1,49, 95% ДИ 1,05–2,11 для носительниц мутаций гена BRCA1 и ОР=2,58, 95% ДИ 1,21–5,49 для носительниц мутаций гена BRCA2). Доказательной базы о том, что среди носительниц мутаций генов BRCA1/2 использование КОК в настоящее время увеличен риск РМЖ в сравнении с использованием КОК в прошлом, отличной от популяционных данных, получено не было.
E.F. Beaber и соавт. (2014) [18] представили анализ вероятного риска РМЖ у женщин от 20 до 49 лет, принимающих КОК, в зависимости от их состава. В исследование «случай-контроль» были включены 1102 женщины – «случай» с установленным диагнозом инвазивного РМЖ за период 1990–2009 гг. Женщины – «контроль» выбирались из 21 952 женщин методом рандомизации из медицинских баз данных. Применение КОК в настоящее время (в течение предстоящего года) было сопряжено с повышением риска РМЖ (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,3–1,9) в сравнении с теми, кто не принимал КОК вообще, либо принимал ранее. Связь была более выраженной при эстроген-рецептор-позитивном РМЖ (ER+; ОШ 1,7; 95% ДИ 1,3–2,1), чем при эстроген-рецептор-негативном РМЖ (ER-) (ОШ 1,2, 95% ДИ 0,8–1,8), однако достоверного различия не выявлено (P=0,15). Использование КОК в настоящее время с высокими дозами эстрогенов (50 мг этинилэстрадиола или 80 мг местранола) (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1–6,2), этинодиол диацетата (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,4–4,7) или трехфазных препаратов, содержащих 0,75 мг норэтиндрона (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,9–5,1; P=0,004 в сравнении с другими КОК), было связано с особенно повышенным риском. Применение других видов КОК, в том числе с низким уровнем содержания эстрогенов, с увеличением риска РМЖ ассоциировано не было (ОШ 1,0; 95% ДИ 0,6–1,7).
Н.М. Подзолкова и В.В. Коренная систематизировали современные представления об онкопротективных эффектах гормональных контрацептивов [19].
Показатели смертности от РМЖ среди женщин, принимавших КОК, в большинстве исследований были такими же или ниже, чем среди общей популяции. Разница между развитием долькового и протокового подтипов РМЖ при применении КОК отсутствует. К сожалению, у женщин, принимающих КОК, частота выявления атипических клеток сохраняется или увеличивается. Прогестины обладают антипролиферативными эффектами на нормальные клетки МЖ и митогенными на измененные клетки. Однако применение КОК ассоциировано со снижением риска развития доброкачественных заболеваний молочной железы.
В рекомендациях ВОЗ (2015) указывается, что доброкачественные заболевания МЖ не являются противопоказанием для назначения КОК [20].
Kh.R. Murshid (2011) [21] представил ревью статей, глубиной 14 лет, опубликованных в PubMed. Оказалось, что только 16% женщин, получающих терапию эстрогенами, и 32%, получающих эстроген-гестагенную терапию, отмечают напряжение МЖ. Есть данные о повышении плотности МЖ при гормонотерапии. Применение КОК в ряде исследований было сопряжено со значительным снижением масталгии и предменструального синдрома. При появлении напряжения МЖ у женщин, принимающих КОК, снижение дозы эстрогенов может быть достаточной мерой для купирования данного симптома. В некоторых исследованиях подчеркивается, что низкодозированные оральные контрацептивы (20 мкг этинилэстрадиола) по частоте появления симптомов со стороны МЖ сопоставимы с приемом плацебо, либо отмечается уменьшение имеющихся симптомов.
Современные КОК позволяют индивидуально подобрать эстрогенный, гестагенный компонент, дозировку, режим и длительность приема для каждой женщины в зависимости от ее возраста, конституциональных особенностей, наличия факторов риска, необходимости использования неконтрацептивных эффектов отдельных препаратов (например, антипролиферативный эффект при гиперпластических процессах в органах женской репродуктивной системы) и др.
Так, наличие диеногеста в составе КОК является мерой профилактики/лечения патологической пролиферации в ткани МЖ. В исследованиях Л.С. Сотниковой и соавт. (2013) [22] указывается, что применение у женщин репродуктивного возраста (35,4±2,1 года) с эндометриозом и фиброзно-кистозной болезнью диеногеста в дозе 2 мг (ежедневно, непрерывно, 6 месяцев) обладает высокой эффективностью. При УЗИ МЖ было установлено уменьшение толщины премаммарной клетчатки с 16,5 до 10,2 мм, фиброгландулярной ткани с 17,1 до 13,6 мм, ретромаммарной клетчатки с 12,4 до 8,3 мм.
В России зарегистрирован дженериковый низкодозированный КОК диециклен, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола, который биоэквивалентен оригинальному препарату. Антипролиферативная активность диециклена может быть эффективной даже при лечении эндометриоза и позволяет сохранить репродуктивную функцию, улучшить качество жизни женщины [23].
Появление мастодинии является, как правило, преходящим симптомом при приеме КОК, чаще всего возникающим в первые 3 месяца приема (период адаптации). Мастодинии можно избежать, назначив КОК с дроспиреноном, либо применяя КОК с более низкой дозой эстрогена [24].
Учитывая необходимость в длительном приеме КОК у пациенток с пролиферативными изменениями МЖ, важным остается вопрос приверженности терапии. Экономическая доступность препаратов – один из ключевых факторов приверженности назначенной схемы лечения. Недавно на российском рынке появились новые комбинированные оральные контрацептивы: диециклен (КОК, содержащий диеногест), видора и видора микро (КОК, содержащие дроспиренон и 30 мкг или 20 мкг этинилстрадола соответственно). Все эти препараты отличает полный цикл производства в Европе, включая производство субстанции, что создает уверенность в их качестве. Экономическая доступность и наличие таблеток плацебо в упаковке видора и видора микро – важный аспект в формировании приверженности терапии.
Таким образом, своевременная доклиническая диагностика патологии ДДМЖ, таргетная профилактика РМЖ, индивидуальный подбор КОК с антипролиферативным гестагенным компонентом (например, диеногест, дроспиренон) и возможность подбора дозы эстрогена без необходимости полной смены КОК (например, переход с режима этинилэстрадиол 30 мкг на этинилэстрадиол 20 мкг), антирецидивная терапия, особенно у женщин после хирургического лечения (секторальной резекции) или инвазивной диагностики (пункции, биопсии) МЖ, являются современными реальными мерами снижения заболеваемости женщин, увеличения продолжительности и качества их жизни.
