Эпидемиология
Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций современного мира, а заболеваниям, ассоциированным с вирусом папилломы человека (ВПЧ), может быть подвержен любой человек, живущий на планете [1]. Безусловно, в первую очередь это касается сексуально активного населения.
По данным ВОЗ, более трех четвертей сексуально активных женщин поражается этим вирусом хотя бы 1 раз в своей жизни. В мире около 630 млн человек инфицировано ВПЧ [2].
Уже через 2 года после сексуального дебюта до 82% женщин считаются инфицированными вирусом папилломы человека, пик инфицирования ВПЧ приходится на молодой возраст (16–25 лет) – подростки и молодые женщины, представляющие наиболее сексуально активную часть населения [3].
В 10% случаев ВПЧ сохраняется в течение нескольких лет и способствует развитию предраковых состояний. Обнаружение одного и того же высокоонкогенного типа ВПЧ в течение длительного времени может представлять определенную опасность развития предраковых заболеваний аногенитальной области. Результаты эпидемиологических исследований показали, что высокоонкогенные типы ВПЧ вызывают рак шейки матки, вульвы и влагалища [4, 5].
За последние 30 лет было доказано, что вирус папилломы человека (ВПЧ) играет важную роль в развитии новообразований не только аногенитальной области, но и других видов рака, таких как рак головы и шеи, легких, мочевого пузыря [6].
Пациентки с наличием CIN подвержены риску развития анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN) и анального рака (AP). ВПЧ высокого онкогенного типа выявлен в 91% случаев у женщин с РШМ и 91% у женщин с АР [7, 8].
Особенности течения ПВИ
Развитие папилломавирусной инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным или персистирующим.
В 70–80% наблюдений инфекция протекает транзиторно, в этом случае наблюдается спонтанная элиминация вируса папилломы человека [9]. Латентное течение ПВИ характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этой ситуации требуется наблюдение и постоянный контроль за состоянием эпителия шейки матки, влагалища и вульвы [10].
Вирус папилломы человека способен довольно долго персистировать в многослойном плоском эпителии, клинически никак не проявляясь, но в 20–30% наблюдается прогрессирование заболевания. Одним из условий, способствующим рецидиву заболевания, является дефицит иммунитета [11, 12].
После заражения ВПЧ усиливает пролиферацию клеток, вызывая разрастание эпителия, что может способствовать появлению новообразований (продуктивная стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до стадии клинических проявлений, варьирует и зависит от вирусной нагрузки – титра инфекционных частиц. Низкий титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции (носительство) [13, 14].
Усиление пролиферации инфицированных ВПЧ парабазальных клеток цервикального эпителия сопровождается экспрессией вирусных онкогенов – белков Е6 и Е7. Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормальное созревание эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла, сохраняя способность к синтезу ДНК и делению.
Активность белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого числа инфицированных клеток, которые впоследствии продуцируют новые вирусные частицы [15].
Исходя из вышесказанного, в ВПЧ-опосредованном патогенезе рака шейки матки можно вычленить 3 этапа:
- Инфицирование базальных клеток;
- Репликацию вируса и развитие патологического процесса до LSIL;
- Активации генов Е6 и Е7 в базальных и парабазальных клетках, прогрессирование до HSIL.
Безусловно, важен тот факт, что описанный прогресс патологического процесса не является линейным и может развиваться «скачкообразно».
Клиническая картина ПВИ обусловлена типом вируса и состоянием иммунитета.
ПВИ аногенитальной области – полиморфная многоочаговая патология кожи и слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта.
В настоящее время наиболее изучены типы ВПЧ, связанные с развитием цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и рака шейки матки (РШМ), главным образом ВПЧ 16-го и 18-го типов. Согласно данным литературы, ВПЧ-16 обнаруживается примерно у 50% пациенток с CIN [16].
Рак шейки матки является наиболее распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин. В целом, ВПЧ является причиной более 91% случаев рака шейки матки и ануса и более 50% рака влагалища и вульвы [17].
Клинические формы ПВИ в виде экзофитных кондилом могут быть бессимптомными или сопровождаться определенными жалобами в виде зуда, выделений, пигментации, болезненности.
У женщин локализация поражений может быть на вульве, промежности, перианальной области, стенках влагалища, шейке матки. Экзофитные кондиломы могут быть представлены единичными, множественными и сливными образованиями [18].
Субклинические формы ПВИ обычно бессимптомны, в редких случаях наблюдают зуд, жжение, бели. Малые формы ПВИ характеризует наличие цитоплазматического эффекта ВПЧ (наличие единичных койлоцитов) на фоне изменений той или иной степени выраженности многослойного плоского и метапластического эпителия, включая гипер- и паракератоз, гиперплазию базального слоя, акантоз.
Латентные формы ПВИ (бессимптомное вирусоносительство) выявляют при обследовании здоровых женщин или пациенток, обратившихся по поводу другого заболевания [19].
Факторы, способствующими персистенции ВПЧ: хронические генитальные инфекции (вагиниты, цервициты), раннее начало половой жизни, большое число половых партнеров, возраст женщины старше 50 лет, сопутствующие заболевания вульвы (дерматозы, хронические вульвиты), иммуносупрессия.
Диагностика
Для диагностики заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, используют широкий спектр современных методов исследований:
- клинико-визуальный;
- цитологический (жидкостная цитология);
- расширенная кольпоскопия;
- молекулярно-биологические методы – подтверждение наличия ДНК ВПЧ в цервикальном эпителии (полимеразная цепная реакция – ПЦР);
- Hybride Capture (ВПЧ-Digene-тест), ПЦР-real-time – методы, позволяющие выявить тип ВПЧ и вирусную нагрузку;
- морфологическое исследование;
- онкомаркеры: определение онкобелков p16, ki67, mcm2, mcm7, Hsp27 и др.;
- сканирование шейки матки в режиме реального времени (TruScreen) и др.
С помощью визуального осмотра определяют локализацию очагов поражения и клинические проявления ПВИ.
В свете современных представлений о роли ВПЧ в развитии предрака и рака значение и роль кольпоскопии в диагностике поражений эпителия шейки матки, влагалища, вульвы, перианальной и анальной области резко возрастает [20–22].
Расширенная кольпоскопия благодаря пробе с уксусной кислотой позволяет выявлять большинство проявлений ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий. Наиболее характерными кольпоскопическими признаками ПВИ являются: ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация, проявляющиеся после обработки раствором уксусной кислоты. Медленно наступающая ацетобелость, нежная мозаика, нежная пунктация являются кольпоскопическими маркерами LSIL и плоской кондиломы, а выраженные изменения – быстро проявляющаяся ацетобелость с четкими границами, грубая пунктация и мозаика, ацетобелый плотный ободок устья желез являются маркерами выраженного поражения эпителия шейки матки (HSIL) [23].
При цервиците и вагините, ассоциированных с ПВИ, после окраски раствором Люголя пораженный участок эктоцервикса окрашивается в виде белесой точечности – «манной крупы».
В настоящее время актуальным представляется проведение аноскопии, с применением кольпоскопа, учитывая распространенность анальной интраэпителиальной неоплазии в популяции женщин с патологией шейки матки, в том числе с генитальными неоплазиями и длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ.
Прицельная биопсия шейки матки с гистологическим исследованием показаны при выявлении атипических клеток при цитологическом исследовании; при выраженных кольпоскопических признаках заболеваний, ассоциированных с ПВИ (независимо от данных типирования ВПЧ); при сла-бовыраженных кольпоскопических признаках ПВИ в сочетании с высокоонкогенными типами ВПЧ.
Основной цитологический признак ПВИ – наличие в мазке клеток с койлоцитозом и дискератозом. Обнаружение в мазке клеток с дискариозом предполагает наличие CIN. Койлоциты представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления за счет дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл [24–26].
Для идентификации и типирования ВПЧ целесообразно использовать ПЦР с типо- и видоспецифическими праймерами для количественной оценки риска малигнизации – тест Digene Capture, ПЦР-real time. Данные методы позволяют определить критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), которая напрямую связана с риском прогрессирования процесса. При показателях уровня ДНК ВПЧ выше 5 тыс. геномов вероятность развития тяжелого предрака и рака шейки матки высока [27–28].
Молекулярно-генетические методы диагностики используются в первую очередь у пациенток 5 групп:
- В первичном скрининге совместно с цитологическим исследованием у женщин старше 30 лет;
- У пациенток с результатами цитологического заключения ASCUS;
- У пациенток в постменопаузе с цитологическим заключением LSIL;
- При динамическом наблюдении за женщинами с ASCUS, LSIL с нормальной кольпоскопической картиной;
- Контроль после деструктивного лечения предраковых заболеваний шейки матки.
К гистологическим проявлениям ПВИ шейки матки относят экзофитные и типичные плоские кондиломы с характерными изменениями в виде дискератоза и акантоза, цитоплазматические изменения плоского эпителия, признаки воспалительных изменений, CIN различной степени тяжести и рак шейки матки [29].
В результате комплексного применения цитологического исследования, типирования ВПЧ с определением вирусной нагрузки, кольпоскопии, эффективность диагностики ПВИ может быть достаточно высокой [30].
Лечение
Основной принцип лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний – удаление патологически измененной ткани, эта цель может быть достигнута с помощью деструктивных методов, таких как:
- физиохирургические методы деструкции (крио-, электродеструкция, CO2-лазерная вапоризация, радиоволновая хирургия, аргоноплазменная аблация, фотодинамическая терапия);
- применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил и др.);
- химическая деструкция (трихлоруксусная кислота, солкодерм и др.).
Однако данные тактика не всегда достигает требуемого стойкого лечебного эффекта. Частые рецидивы и реинфицирование требуют дифференцированного подхода в лечении ПВИ.
В настоящее время придается большое значение изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Именно с препаратами, обладающими иммуномодулирующим и противовирусным эффектом, связано предупреждение и подавление ВПЧ-инфекции, ее злокачественной прогрессии и онкогенных последствий. При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительной персистенцией вирусов, могут развиться состояния, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы, а именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ.
Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией.
Иммуномодулирующие препараты (системного и локального действия) при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях гениталий применяются как в монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами.
Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины: аллоферон-α, имиквимод, панавир, галавит и др.
Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в лечении пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, является синтетиче-ский аналог инозина – инозин пранобекс (изопринозин).
Inosinepranobex (изопринозин) включен в европейские и российские стандарты ведения больных с папиломавирусной инфекцией и считается иммуномодулятором универсального стимулирующего типа с преобладанием тимомиметических эффектов. Двойное противовирусное действие препарата заключается в ингибировании фермента дигидроптероатсинтетазы, который участвует в репликации вирусов и блокировании образования вирусных белков за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки. Неспецифическое противовирусное действие заключается в повышении продукции интерферонов α- и γ-лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами. Инозин пранобекс является иммуномодулирующим и противовирусным препаратом и применяется в лечении некоторых вирусных инфекций, особенно у больных с ослабленным иммунитетом.
В медицинской практике препарат начал применяться с 1973 г. в США, а в странах Европейского Союза – с 1978 г. Под различными торговыми названиями он зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных и иммунодефицитных заболеваний, всего по 22 показаниям. За период медицинского применения было проведено около 60 клинических исследований препарата с целью получения данных о его эффективности и безопасности.
W. Lasek и соавт. (2015) [31] использовали культуры лимфоцитов периферической крови человека, стимулированные фитогемагглютинином (ФГА). Показано влияние изопринозина на продукцию цитокинов, относящихся к Th1 (IL-2, IFN-γ, и ФНО-α) или Th2-клеток (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10). Препарат значительно повышал TNF-секрецию (в краткосрочной перспективе – 24 часа, и в длительном сроке – 72-часовые культуры) и IFN-γ (в 72-часовых культурах клеток). Интересен тот факт, что продукция IL-10 была подавлена с помощью ФГА-стимулированных лимфоцитов и в 24-часовых, и в 72-часовых культурах. Эти результаты проливают свет на иммуномодулирующие свойства инозин пранобекса и делают актуальным применение этого препарата у пациентов со сниженной функцией иммунной системы [20].
Инозин пранобекс восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Повышая активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, Т-супрессоров и Т-хелперов, изопринозин потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Таким образом, при начальных проявлениях ПВИ – цитоплазматическом эффекте использование инозин пранобекса может способствовать быстрой элиминации вируса.
Проведенное в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова исследование показало, что изопринозин подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки (В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, 2009) [19].
Данные Л.И. Линаск и Е.Е. Григорьевой говорят о высокой эффективности монотерапии изопринозином у пациенток с СIN I. Полная элиминация вируса была достигнута в 95,3% у женщин с вышеуказанной патологией шейки матки [32].
Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний, что было подтверждено результатами ряда исследований [33–35] и подтвердило эффективность применения инозин пранобекса у пациенток с начальными проявлениями заболевания шейки матки.
Изопринозин назначают по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 14–28 дней в виде монотерапии при папилломавирусной инфекции.
В случае рецидивирующих остроконечных кондилом – по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14–28 дней как в виде монотерапии, так и в комбинации с хирургическим лечением, далее с трехкратным повторением курса с интервалами в 1 месяц. При наличии генитальных кондилом у женщины половой партнер также подлежит обследованию и при необходимости лечению. В период лечения показан половой покой и барьерная контрацепция в течение 6 мес после окончания лечения.
В группе пациентов с остроконечными кондиломами гениталий, перенесших только деструктивные методы лечения, рецидив после 8 месяцев наблюдения был диагностирован в 32%, а у пациентов группы с комбинированной терапией (деструкция с последующим назначением изопринозина) – в 7% наблюдений [36].
При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, изопринозин применяют в комбинации с деструктивными методами лечения по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза день в течение 10 дней; проводят 3 курса с интервалами в 10–14 дней [37, 38].
Оценка эффективности лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, проводилась на основании отсутствия клинических проявлений после деструктивного и комплексного лечения.
Заключение
ВПЧ является распространенной инфекцией и часто элиминируется из организма без каких-либо медицинских вмешательств. Однако своевременный скрининг женщин, инфицированных ВПЧ, имеет большое значение для профилактики рака шейки матки.
Положительные Пап- и ВПЧ-тесты являются маркерами ранних признаков тяжелых поражений шейки матки, которые часто не имеют никаких симптомов, вплоть до момента явных проявлений болезни.
Молекулярно-генетические методы диагностики могут играть определяющую роль в выборе тактики и метода лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Применение иммуномодуляторов с выраженным противовирусным эффектом эффективно в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний как в монотерапии, так и в составе комплексных методов лечения, и позволяет улучшить исходы деструктивных воздействий. Данная тактика лечения способствует более полной элиминации возбудителя, тем самым препятствуя возникновению рецидивов заболевания, и снижает вероятность персистенции ВПЧ.
У пациенток с начальными (цитоплазматическими) признаками поражения шейки матки применение препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью способствует элиминации вируса и дает возможность контроля за прогрессированием патологического процесса.
Результаты применения инозин пранобекса как иммуномодулятора с выраженным противовирусным эффектом показали высокую эффективность препарата в комбинированной и монотерапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Препарат отличается хорошей переносимостью, что обеспечивало высокую комплаентность терапии. Выбор тактики лечения зависел от результатов обследования, характера и локализации поражений аногенитальной области.
Особенность течения ПВИ ведет к необходимости выбора дифференцированного подхода в ведении пациенток с заболеваниями, ассоциированными с ВПЧ:
- применение современных методов диагностики с использованием молекулярно-биологических (определение вирусной нагрузки и типирование ВПЧ с помощью ПЦР в реальном времени), иммуноцитохимических методов (определения р16, Ki67);
- тщательное обследование пациентки: не только рутинные методы, но и аноскопия с помощью кольпоскопа, при необходимости;
- выбор оптимального метода лечения на основе результатов обследования.
