Дифференцированный подход к выбору терапии у женщин с аномальными маточными кровотечениями

Соловьева А.В., Ермоленко К.С.

Peoples’ Friendship University of Russia, Ministry of Education and Science, Moscow 117198, Miklukho-Maklaya str. 8, Russia
Objective. To review published scientific papers in order to analyze an evidence base for a strategy for choosing therapy in women with abnormal uterine bleeding (AMC), obesity, and smoking.
Material and methods. Foreign and Russian articles published in the past 7 years and selected in Pubmed were used.
Results. The types of AMC were analyzed in relation to its etiological factors. Different methods for treating patients with uterine bleeding varying in severity were comparatively analyzed.
Conclusion. It is appropriate to concomitantly use dydrogesterone and tranexamic acid in phase 2 of the menstrual cycle during 3-4 menstrual cycles in women who smoke and/or in those with obesity and AMC.

Keywords

abnormal uterine bleeding
smoking
obesity
dydrogesterone
tranexamic acid

Частота, причины и диагностика аномальных маточных кровотечений

Аномальные маточные кровотечения (АМК) являются распространенным заболеванием, оказывающим влияние на 20–30% женщин репродуктивного возраста.

Классификация причин АМК (PALM–COEIN) [1] представлена в таблице.

В России в настоящее время принята традиционная тактика при маточном кровотечении любой степени тяжести: госпитализация в стационар и выскабливание матки. В прошлом столетии при отсутствии методов ультразвукового сканирования тактика была оправдана, так как при выскабливании матки было возможно обнаружить миоматозные узлы, деформирующие полость матки, гиперплазию эндометрия и другие патологические процессы. В настоящее время в соответствии с рекомендациями по лечению АМК диагностика основывается на данных ультразвукового сканирования. Также необходим контроль общего анализа крови (гемоглобин, количество эритроцитов, при необходимости ферритина и железа в сыворотке крови).

Ряд авторов отмечают, что можно использовать выскабливание матки как хирургический гемостаз, но при последующих менструациях объем кровопотери сохраняется или увеличивается [2]. Выскабливание матки у женщин репродуктивного возраста может привести к повреждению базального слоя эндометрия и, как следствие, к неблагоприятным исходам беременности: выкидышам, невынашиванию, плацентарной недостаточности и задержке роста плода, преждевременным родам [3].

Из структурных или органических причин наиболее распространенным заболеванием, проявляющимся кровотечением, является миома матки (30%) и полипы (10%). Эти больным показано оперативное лечение и удаление новообразований.

Проспективное исследование 292 женщин в возрасте 31,2±1,5 года (M±m), жительниц Краснодарского края с миомой матки показало, что основными жалобами, побуждающими пациентку обратиться за медицинской помощью были кровотечение – у 201 (68,8%) и астенический синдром у 192 (45,5%). У всех женщин отмечались обильные менструальные и межменструальные кровотечения. Количество узлов на одну женщину варьировало от 2 до 12, в среднем – 5,4±0,3. Анемия легкой степени тяжести была выявлена у 79 (27,1%) женщин, анемия средней степени тяжести – у 79 (27,1%) женщин [4].

Значительно реже имеет место злокачественное новообразование эндометрия. У всех женщин с АМК после 45 лет целесообразна гистероскопия, прицельная биопсия эндометрия с последующим патоморфологическим его исследованием [5].

Лечение аномальных маточных кровотечений

С целью как остановки АМК, так и регуляции менструального цикла применяют различные лекарственные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют высокую эффективность (кровопотеря на фоне приема НПВС снижается в среднем на 58%). Но препараты имеют неоптимальный профиль безопасности, особенно при длительном использовании [6, 7]. Способность НПВС купировать маточные кровотечения обусловлена подавлением активности фермента циклооксигеназы и, как следствие, снижением синтеза простациклина, препятствующего агрегации тромбоцитов.

Транексамовая кислота (синтетическое производное лизина) – действенное и достаточно безопасное средство, снижающее кровопотерю в среднем на 58%. В соответствии с инструкцией по применению препарата: при профузном маточном кровотечении препарат назначают по 1–1,5 г 3–4 раза в сутки в течение 3 дней. При кровотечении на фоне болезни Виллебранда или других коагулопатиях курс применения может быть увеличен до 10 дней. Показано положительное влияние транексамовой кислоты на качество жизни и сексуальных отношений [8, 9].

Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система (ВМС-ЛНГ), уменьшает менструальную кровопотерю на 74–97% [10]. В течение первого месяца при использовании ВМС-ЛНГ длительность кровотечений может увеличиваться, о чем необходимо предупреждать пациенток. Нередко после введения ВМС-ЛНГ мажущие кровянистые выделения осложняют жизнь женщины в течение 1–1,5 лет, психологически это ограничивает врачей в применении данного метода. В подростковом и раннем репродуктивном возрасте ВМС-ЛНГ не используют, поскольку механизм действия метода связан с атрофией эндометрия.

Широкое распространение с целью уменьшения кровопотери из матки имеют комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Эффективность КОК составляет 43%. Кровотечение при использовании КОК обычно прекращается уже в течение 24 ч (так называемый гормональный гемостаз). Действие КОК связано с подавлением пролиферации эндометрия и опосредованным сокращением количества теряемой крови [6]. При дальнейшем применении для профилактики повторных кровотечений необходимо учитывать приверженность к лечению конкретной пациентки. Согласно результатам последних исследований при назначении КОК женщины часто были не полностью удовлетворены их применением: 69% сообщили хотя бы об одном нежелательном эффекте препарата. Среди женщин, у которых возникали побочные эффекты, 65% сообщили, что были вынуждены отказаться от дальнейшего использования КОК из-за побочных эффектов [7].

Гестагены в циклическом режиме в лютеиновую фазу для лечения обильных менструаций малоэффективны, однако они хорошо регулируют менструальный цикл [7]. Прием медроксипрогестерона ацетата (10 мг/сут) или норэтистерона ацетата (2,5–5 мг/сут) в циклическом режиме с 16-го по 25-й день обеспечивает предсказуемый профиль кровотечений. Применение дидрогестерона в дозе 20 мг/сут с 11-го по 25-й день менструального цикла способствует нормализации цикла у большинства больных и снижению длительности и интенсивности кровотечений [8].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) неэффективны в терапии обильных менструаций. Их применяют только по определенным показаниям в качестве терапии второй линии [7]. Эти средства полностью блокируют работу гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, вызывают аменорею у 89% пациенток, что сопровождается выраженными побочными явлениями: сухостью влагалища, приливами, потливостью, а при длительном использовании (6 мес и более) – остеопенией. Механизм действия аГнРГ связан с уменьшением количества гонадотропиновых рецепторов в гипофизе с супрессией выброса гонадотропинов и последующим снижением уровня эстрадиола до состояния гипогонадизма.

Несмотря на распространенность применения КОК, у курящих женщин и женщин с ожирением имеются ограничения по их назначению в связи с риском венозных тромбозов. Распространенность ожирения и ассоциированных с ним заболеваний сопоставима с масштабами эпидемии. В России четверть (25,6%) детей и подростков имеет излишнюю массу тела и ожирение [9]. Ожирение у женщин, проживающих в РФ, также встречается с частотой 24–25% (ВОЗ, 2015). Большинство исследователей указывают на олигоменорею как на наиболее распространенную форму нарушений менструального цикла у женщин с ожирением [10], на фоне чего при длительно существующей ановуляции развиваются пролиферативные процессы эндометрия [11]. Данные исследовательской группы (Д.О. Санта-Мария Фернандес и соавт., 2015) показали, что при гистологическом исследовании эндометрия у женщин с ожирением и олиго/аменореей в возрасте 20–29 лет выявлена простая железистая гиперплазия, и у 25% пациенток она имеет рецидивирующий характер [12]. E.R. Pomp и соавт. (2007) показали, что у женщин с ожирением, использовавших КОК, риск тромбозов увеличивался значительно (OR 23,78, 95% ДИ 13,35–42,34), по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела. Совместный эффект носительства мутаций фактора V (Leiden) и ожирения привел к увеличению риска тромбозов (OR 7,86, 95% ДИ 4,70–13,15). У женщин с носительством полиморфизма гена протромбина 20210A это было связано с кратным повышенным риском (OR 6,58, 95% ДИ 2,31–18,69). Ожирение повышает риск венозных тромбозов, особенно у женщин, использующих оральные контрацептивы [13]. Риск венозных тромбозов у курящих женщин, применяющих КОК в возрасте 35–44 года, значительно высокий и составляет 1 на 5,2 тыс. женщин в год [14]. Это в 6,4 раза чаще, чем у некурящих женщин в этом же возрасте, использующих КОК. Поэтому применение КОК с целью остановки кровотечения и нормализации менструального цикла ограничено. Это свидетельствует о том, что необходимы другие методы регуляции менструального цикла. Альтернативой может быть применение препаратов прогестерона, не действующих на систему гемостаза, в частности дидрогестерона [15].

Дидрогестерон – метаболически нейтральный препарат и, будучи производным прогестерона, обладает благоприятным метаболическим профилем в связи с отсутствием у него андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностей, ответственных за усугубление инсулинорезистентности и дислипидемических расстройств на фоне приема прогестагенов, производных 19-норстероидов. Кроме того, еще одно преимущество дидрогестерона – отсутствие антигонадотропного влияния и подавления овуляции при приеме в дозе, обеспечивающей адекватную секреторную трансформацию эндометрия. Возможно, стабилизация массы тела при назначении прогестагенов в циклическом режиме у пациенток с ожирением происходит за счет разрыва порочного круга негативных метаболических эффектов, развивающихся в отсутствие прогестерона при ановуляции.

Риск развития рака эндометрия в течение жизни составляет примерно 3%. Рак эндометрия – это гормонозависимое заболевание, тесно связанное с гиперэстрогенемией. Одной из основных причин возникновения дисбаланса эстрогена/прогестерона является ожирение. Ожирение связано с гормональными расстройствами, а также с дисрегуляцией активности инсулиноподобного фактора роста, которые в совокупности приводят к гиперплазии эндометрия и, возможно, аденокарциноме эндометрия. С целью коррекции гормональных нарушений у женщин с ожирением целесообразно назначение прогестерона [16]. Принимая во внимание данные о том, что препараты прогестерона в большей степени нормализуют регуляцию менструального цикла, а не влияют на степень кровопотери, рекомендации по совместному применению дидрогестерона и транексамовой кислоты во II фазе менструального цикла в течение 3–4 менструальных циклов выглядят убедительно. Транексамовая кислота по 2–4,5 г в сутки в течение 4–7 дней (II фаза менструального цикла) уменьшает кровопотерю на 34–59% [17] и дидрогестрон по 20 мг с 11-го по 25-й или с 14-го по 28-й день менструального цикла позволяет его нормализовать и уменьшить кровопотерю [8].

Заключение

АМК – актуальная проблема в современной гинекологии, требующая дифференцированного подхода к выбору терапии. В связи с ограничением применения КОК (риск венозных тромбозов) у курящих женщин и/или женщин с ожирением показаны альтернативные методы терапии. У данного контингента женщин целесообразно сочетанное применение дидрогестерона и транексамовой кислоты во II фазу менструального цикла в течение 3–4 менструальных циклов. Дальнейшее использование дидрогестерона рекомендовано в период снижения массы тела. Это является профилактикой гиперпластических процессов в эндометрии, в том числе рака эндометрия. Отсутствие влияния дидрогестерона на липидный профиль, регуляция менструального цикла позволяет рекомендовать этот препарат для курящих женщин, женщин с ожирением и АМК.

Supplementary Materials

  1. Table. Classification of the causes of abnormal uterine bleeding in women of reproductive age [1]

References

1. Munro M.G., Critchley H.O., Fraser I.S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertil. Steril. 2011; 95(7): 2204-8.

2. Duckitt K., Collins S. Menorrhagia. BMJ Clin Evid. 2012; 2012: pii: 0805. Available at: www. ncbi. nlm. nih.gov

3. Радзинский В.Е., ред. Неразвивающаяся беременность. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 176с. [Radzinsky V.E., ed. Non-developing pregnancy. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. 176p. (in Russian)]

4. Соловьева А.В., Оленев А.С., Гаче В., Хорольский В.А., Кузнецова О.А. Анемии у женщин репродуктивного возраста. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016; 15(4): 59-63. [Solovyeva A.V., Olenev A.S., Gache V., Khorolsky V.A., Kuznetsova O.A. Anemia in women of reproductive age. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2016; 15(4): 59-63. (in Russian)]

5. Singh S., Best C., Dunn S., Leyland N., Wolfman W.L.; CLINICAL PRACTICE – GYNAECOLOGY COMMITTEE. Abnormal uterine bleeding in pre-menopausal women. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2013; 35(5):473-5.

6. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; (4): CD000154.

7. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical guideline (CG44). Published date: January 2007. Last updated: August 2016. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/cg44

8. Trivedi N., Chauhan N., Vaidya V. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32(8): 667-71.

9. Васюкова О. В., Конь И.А., Ларионова З. Г., Леонтьева И.В., Павловская Е.В., Порядина Г.И., Розанов В.Б., Стародубова А.В., Щербакова М.Ю. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ожирения у детей и подростков. Александров А.А., Петеркова В.А., ред. М.: Практика; 2015. [Vasyukova O.V., Kon I.A., Larionova Z.G., Leontieva I.V., Pavlovskaya E.V., Poryadina G.I., Rozanov V.B., Starodubova A.V., Scherbakova M.Yu. Recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of obesity in children and adolescents. Alexandrov A.A., Peterkova V.A., ed. Moscow: Praktika; 2015. (in Russian)]

10. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Ведзижева Э.Р., Васильева И.В. Ожирение и женская фертильность. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2015; 3: 109-17. [Kuznetsova I.V., Uspenskaya Yu.B., Vedzizheva E.R., Vasilieva I.V. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie.. 2015; 3: 109-17. (in Russian)]

11. Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Асатурова А.В., Коган Е.А. Частота выявления и структура гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды. Акушерство и гинекология. 2015; 3: 40-4. [Dumanovskaya M.R., Chernukha G.E., Asaturova A.V., Kogan E.A. The detection rate and pattern of endometrial hyperplasia in different age periods. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (3): 40-4. (in Russian)]

12. Санта-Мария Фернандес Д.О., Кузнецова И.В., Гитель Е.П. Комплексная терапия нарушений менструального цикла у пациенток раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела и ожирением. Эффективная фармакотерапия. 2015; 5: 26-32. [Santa Maria Fernández D.O., Kuznetsova I.V., Gitel E.P. Complex therapy of menstrual cycle disorders in patients of early reproductive age with excessive body weight and obesity. Effektivnaya farmakoterapiya. 2015; 5: 26-32. (in Russian)]

13. Pomp E.R., le Cessie S., Rosendaal F.R., Doggen C.J. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br. J. Haematol. 2007; 139(2): 289-96.

14. Trussell J., Jordan B. Reproductive health risks in persperctive. Contraception. 2006; 73(5): 437-9.

15. Shindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; 65(Suppl. 1): S3-11.

16. Carlson M.J., Thiel K.W., Yang S., Leslie KK. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer. Discov. Med. 2012; 14(76): 215-22.

17. Heavy menstrual bleeding: Then and now. Gynaecol. Perinatol. 2018; 1.2:130-9.

Received 08.12.2017

Accepted 22.12.2017

About the Authors

Solovyeva Alina Viktorovna, MD Professor of the Department of Obstetrics Gynecology with a course of perinatology, Peoples’ Friendship University of Russia,
Ministry of Education and Science of Russia. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 8. Tel.: +79854477928
Ermolenko Kristina Stanislavovna, Candidate of Medical Science, Assistant of the Department of Obstetrics of Gynecology and Perinatology,
Peoples’ Friendship University of Russia, Ministry of Education and Science of Russia. 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 8. Tel.: +79197664984

For citations: Solovyeva A.V., Ermolenko K.S. Differentiated approach
to choosing therapy for women with abnormal uterine bleeding.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018; (3): 157-60. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.157-160

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.