Проблеме формирования устойчивости бактерий к лекарственным препаратам посвящено значительное количество научных исследований, в которых представлены результаты наблюдения за темпами развития устойчивости у возбудителей госпитальных инфекций, определение новых механизмов и факторов устойчивости, а также разработка эффективных стратегий профилактики и лечения. В 1944 г., после длительного исследования пенициллина и получения стабильных и безопасных форм препарата, его массовое производство наладили в США. С этого времени началось применение антимикробных препаратов (АМП) в лечебных учреждениях. За долгие годы применения АМП зарекомендовали себя в качестве единственного эффективного инструмента для эрадикации бактериальных инфекций. К 70-м гг. ХХ в. была разработана и поступила в промышленное производство большая часть известных групп АМП: аминогликозиды, β-лактамы, гликопептиды, макролиды, линкозамиды и другие [1]. Уже в первые 10 лет после применения АМП были обнаружены устойчивые штаммы бактерий; в периодических медицинских изданиях опубликованы первые статьи, посвященные формированию устойчивости у Escherichia coli, Klebsiella spp., Shigella spp., Serratia spp. В 1965 г. в медицинском журнале Новой Англии (The New England Journal of Medicine) были параллельно описаны первые случаи регистрации устойчивости бактерий к пенициллину, канамицину, эритромицину и тетрациклину независимо в двух странах: Великобритании и Японии в 1962 и 1959 гг. [2].
В настоящее время бактериальная устойчивость к АМП носит повсеместный характер. Так, например, использование ванкомицина в качестве терапии метициллин-резистентного стафилококка спровоцировало селекцию штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, а окончательная устойчивость к ванкомицину у определенных штаммов стафилококков установилась к 2002 г. Для формирования устойчивости к современным цефалоспоринам V поколения, поступившим в промышленное производство в 2010 г., потребовался всего лишь 1 год, что может косвенно характеризовать масштаб имеющейся проблемы [3].
Причины формирования бактериальной устойчивости к антимикробным препаратам
Учитывая темпы формирования устойчивости бактериальной микрофлоры к АМП, учеными всего мира проводится поиск причин формирования устойчивости с целью создания стратегий, нацеленных на снижение темпов развития устойчивости и распространения резистентных штаммов в окружающей среде. Wintersdorff C.J.H. et al. в качестве основной причины формирования устойчивости указывают на генные мутации – изменения в нуклеотидной последовательности, возникающие при репликации ДНК или РНК, что может привести к замене одной или нескольких аминокислот в структуре так называемого белка-мишени, на который прицельно воздействуют АМП (как правило, это белки клеточной мембраны или ее компонентов, ферменты), или хромосомные мутации – изменения в структуре хромосомы, которые приводят к появлению новых штаммов бактерий с устойчивыми к действию известных АМП клеточными структурами. Известно и мутагенное воздействие АМП на бактериальную клетку посредством оксидативного стресса, дисбаланса нуклеотидного пула и SOS-системы репарации бактериальной ДНК [4]. Помимо передачи генетического материала из поколения в поколение, существует и другой механизм – горизонтальный перенос генетического материала: ранее чувствительный к АМП изолят может приобрести ген устойчивости в результате сближения посредством пилей с представителем своего вида или с относящимся даже к другому семейству или порядку микроорганизмом и произвести обмен генетическим материалом, что может также стать причиной получения генов лекарственной устойчивости [5].
По мнению экспертов ВОЗ, нерациональное применение АМП ускоряет процесс формирования резистентности условно-патогенных микроорганизмов (УПМ). С целью определения ведущих социально-экономических факторов развития бактериальной устойчивости в развитых и развивающихся странах Chokshi A. et al. проанализировали более 3000 статей [6]. В результате исследования установлено, что в основе стремительного формирования бактериальной устойчивости к АМП в развивающихся странах лежит недостаточное финансирование местных систем здравоохранения, которое ведет к низкому качеству лекарственных средств и их недоступности, недостаточности мощностей диагностических лабораторий для своевременного выявления возбудителя и, как следствие, к отсутствию рациональной антимикробной терапии. Безрецептурная продажа АМП и их самостоятельный прием без консультации со специалистом являются наиболее острыми и распространенными проблемами, с которыми многие исследователи связывают формирование лекарственной устойчивости. Безусловно, существуют и другие причины, к которым относятся и использование АМП в пищевой промышленности и животноводстве, попадание устойчивых штаммов в канализационные системы и их распространение во внешней среде и др. [7].
Виды бактериальной устойчивости к антимикробным препаратам
Существует два вида бактериальной устойчивости к АМП: природная, которой обладают все микроорганизмы к определенным веществам в связи с индивидуальными особенностями строения клетки и функций органелл, и приобретенная, которая является ведущей в проблеме стремительного распространения устойчивых штаммов УПМ [5]. Приобретение генетического материала, способствующего формированию устойчивости к АМП, обеспечивается всеми доступными для бактерии способами: трансформацией – получением и интеграцией в собственный геном свободных фрагментов чужеродной ДНК, трансдукцией – переносом генов резистентности бактериофагами и конъюгацией – переносом генов путем прямого контакта между бактериальными клетками, в результате которого бактерии обмениваются генами с помощью плазмид – внехромосомных мобильных молекул ДНК. Плазмиды играют огромную роль в распространении генов устойчивости среди грамотрицательных микроорганизмов. Например, E. coli способны передавать гены устойчивости к β-лактамным АМП с помощью плазмид практически всем представителям своего порядка Enterobacterales [5].
Механизмы формирования бактериальной устойчивости к антимикробным препаратам
Изучение механизмов бактериальной устойчивости необходимо для поиска новых клеточных структур-мишеней, при воздействии на которые можно преодолеть лекарственную устойчивость. Основные механизмы устойчивости к АМП следующие:
1. Выведение АМП из бактериальной клетки. Активный транспорт веществ из внешней среды в клетку происходит через трансмембранные каналы посредством трансмембранных белков – поринов; у грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий с их помощью транспортируются гидрофильные молекулы. Известно, что представители порядка Enterobacterales развивают устойчивость к АМП из класса карбапенемов, уменьшая количество поринов вплоть до полного прекращения синтеза отдельных их разновидностей [8]. В хромосомах бактерий (нуклеоидах) существуют гены синтеза эффлюкс-систем или транспортных клеточных насосов, соединяющих внеклеточную среду с клеточным содержимым бактерии. Эффлюкс-системы в первую очередь функционируют для выведения за пределы бактериальной клетки токсических веществ, к которым также относятся АМП. Заслуживает внимания и тот факт, что одна бактерия способна располагать сразу несколькими типами эффлюкс-насосов [9].
2. Инактивация АМП. Бактерии способны синтезировать широкий спектр специфических ферментов, которые, в зависимости от класса, связываются с молекулами АМП, инактивируют, модифицируют их с нарушением аффинности к мишени или разрушают молекулярную структуру [10]. Синтезируемые ферменты подразделяются на три класса: гидролазы, трансферазы и оксидазы. Особый интерес представляет класс гидролаз – β-лактамазы. Данная группа ферментов инактивирует β-лактамные АМП, разрушая их структуру, препятствуя взаимодействию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) или активируя эффлюкс-системы, которые удаляют молекулы АМП из бактериальной клетки. β-Лактамазы продуцируют преимущественно грамотрицательные бактерии; среди грамположительных бактерий β-лактамазы могут синтезировать стафилококки, например, штаммы S. aureus и коагулазонегативных стафилококков (CONS) [10]. Значимость данного механизма устойчивости заключается в широкой распространенности по всему миру как внебольничных, так и госпитальных штаммов УПМ с генами, кодирующими β-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, которые вносят существенный вклад в общую структуру пула бактерий, обладающих факторами лекарственной устойчивости.
3. Модификация мишени. Компоненты бактериальной клеточной стенки, мембраны и органеллы являются потенциальными мишенями для АМП, однако их модификация уменьшает или полностью исключает воздействие АМП. Практически все грамположительные бактерии обладают механизмом устойчивости к β-лактамным антибиотикам, суть которого заключается в изменениях структуры и/или количества ПСБ – это ферменты транспептидазы, участвующие в формировании пептидогликана клеточной стенки [11]. Ярким примером приобретения устойчивости с модификацией ПСБ являются штаммы метициллин-резистентных S. aureus.
Значительного внимания заслуживает формирование устойчивости среди грамположительных бактерий к антибактериальным препаратам резервного ряда – гликопептидам. С момента открытия ванкомицина в 1950-х гг. ошибочно считалось, что формирование устойчивости к нему невозможно ввиду комплексного бактерицидного действия, основанного на препятствовании образованию связей между полипептидными и полисахаридными цепями клеточной мембраны, тем самым не допуская синтез мембраны, а также путем изменения проницаемости клеточной мембраны и нарушения синтеза РНК. Устойчивость к гликопептидам у энтерококков формируется в результате достаточно сложных механизмов – приобретения оперона, включающего в себя ряд (7 при фенотипе VanA) генов, экспрессия которых приводит к модификации пептидогликана клеточной мембраны, что в результате снижает аффинность ванкомицина и способствует его выведению из бактериальной клетки [12].
В последние годы в связи с нерациональным использованием АМП выявляются штаммы, обладающие множественной лекарственной устойчивостью. Среди всех известных возбудителей госпитальных инфекций особая роль принадлежит бактериям из группы ESKAPE, которые обладают механизмами лекарственной устойчивости. Акроним «ESKAPE» включает в себя шесть патогенных госпитальных микроорганизмов с растущей множественной устойчивостью к АМП: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. ESKAPE-патогены имеют большое значение не только потому, что являются основной причиной возникновения тяжелых госпитальных инфекций, но и обладают высоким патогенным потенциалом и мощными механизмами устойчивости к АМП [13]. Патогены из группы ESKAPE способны образовывать биопленки – экзополисахаридный матрикс, вырабатываемый бактериальными колониями и их покрывающий. Лечение инфекций, вызванных ESKAPE-патогенами, является сложной задачей ввиду наличия множества факторов защиты от АМП. Длительность терапии и высокая стоимость препаратов резервного ряда влекут значительный экономический ущерб, а также сопряжены с риском инвалидизации пациента. По данным CDC (Centers for Disease Control and Prevention – Центры по контролю и предотвращению заболеваний), ежегодная стоимость лечения инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, превышает 2,4 млрд долларов США [14]. В январе 2008 г. в связи с увеличением числа случаев регистрации микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью экспертами CDC была предложена стандартизованная интернациональная классификация бактериальной устойчивости. MDR (multidrug-resistance) – множественная лекарственная устойчивость, характеризуется отсутствием чувствительности к одному и более антибактериальным препаратам в трех группах антибиотиков; XDR (extensive drug resistance) – экстремальная лекарственная устойчивость или устойчивость более чем к одному препарату за исключением 1–2 групп антибиотиков; PDR (pan drug resistance) – панрезистентность, устойчивость ко всем препаратам во всех группах АМП [15].
В докладе ВОЗ 2019 г. устойчивость к АМП была признана причиной смерти более 700 000 человек, а суммарная стоимость лечения пациентов с инфекциями, вызванными устойчивыми к АМП микроорганизмами, оценивается в 2,9 трлн долларов США [16]. В 2022 г. в журнале Lancet опубликован обзор с системным анализом глобальных потерь от резистентности бактерий к АМП в 2019 г. Глобальные потери за 2019 г., связанные с инфекциями, вызванными патогенами с MDR, составили ориентировочно 4,95 млн смертей, из которых 1,27 млн были напрямую связаны с антимикробной резистентностью. Согласно данным, представленным в обзоре, прослеживается зависимость распространенности полирезистентных штаммов УПМ как от географического расположения, так и экономического состояния страны. В развивающихся странах наблюдалось большее количество случаев выявления полирезистентных штаммов УПМ, чем в развитых странах с высоким уровнем экономического развития. Австралия являлась страной с наименьшей распространенностью полирезистентных штаммов УПМ со смертностью всего 6,5 на 100 000 человек [17]. Из 12 крупных групп инфекционных заболеваний, ассоциированных с наибольшей летальностью, преобладали три группы: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кровотока (в том числе сепсис) и внутрибрюшные инфекции. На долю смертности от этих трех групп заболеваний в 2019 г. приходилось суммарно 78,8%; к 6 ведущим патогенам с устойчивостью к АМП относились патогены из группы ESKAPE [17].
Индикатором качества жизни и экономического уровня государства является показатель младенческой смертности, что делает проблему неонатальных инфекций, вызванных бактериями с MDR, приоритетной задачей для изучения и поиска новых методов диагностики и лечения. По данным отчетных форм, бактериальные инфекции остаются основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных детей во всем мире. Согласно статистическим данным ВОЗ, в 2018 г. в неонатальном периоде произошло порядка 2,5 млн смертей, что составило 47% всех случаев детской смертности в возрасте до 15 лет [18].
Новорожденные дети, особенно родившиеся глубоконедоношенными, в силу ряда анатомо-физиологических особенностей являются наиболее уязвимой когортой в плане развития неонатальных инфекций, в том числе вызванных УПМ из группы ESKAPE-патогенов [19]. К их числу относятся: незрелость цитокинового профиля, что ведет к неспособности отграничения воспалительного процесса и его генерализации, недостаточный пул нейтрофилов, несформированность адаптивного звена иммунного ответа, низкая колонизационная резистентность слизистых оболочек недоношенных новорожденных.
Частота неонатального сепсиса варьирует в широких пределах: в развитых странах она составляет 1–4 на 1000 детей, а в развивающихся – 49–170 на 1000 детей; неонатальная смертность составляет 24% [20]. Клинические симптомы неонатального сепсиса весьма неспецифичны, что приводит к отсроченному старту диагностических и лечебных мероприятий [21]. Время, необходимое для определения видовой принадлежности возбудителя и его устойчивости к АМП, во многом зависит от качества оснащения конкретной микробиологической лаборатории и может составлять свыше 3 суток, в то время как ожидание результатов и продолжение стартовой терапии в случае наличия факторов устойчивости у возбудителя может привести к развитию инфекционных осложнений вплоть до летального исхода [22].
Ранний неонатальный сепсис (РНС) развивается в течение первых 72 ч жизни и ассоциирован с воспалительными заболеваниями генитального тракта матери. При разрыве околоплодных оболочек или в момент прохождения ребенка по цервикальному каналу матери возможна колонизация различных локусов новорожденного возбудителем инфекции [23].
Тяжесть течения заболевания и вероятные исходы определяются гестационным возрастом (ГВ), в котором произошло инфицирование плода. Ведущими патогенами, участвующими в развитии РНС, выступают E. coli и стрептококки группы В (СГВ), на долю которых суммарно приходится до 70% всех зарегистрированных случаев. В зависимости от ГВ пациентов частота встречаемости двух патогенов существенно различается. У доношенных новорожденных в структуре РНС преобладает СГВ – 40–45%, а случаи сепсиса, вызванного E. coli, составляют всего 10–15%. Напротив, у недоношенных детей главной причиной развития РНС выступает E. coli – 50%, тогда как инфицирование СГВ происходит в 25% случаев [24]. Несмотря на значительное преобладание в структуре сепсиса СГВ, лидирующую позицию в структуре смертности занимает сепсис, вызванный именно E. coli. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты выявления РНС, вызванного полирезистентными УПМ. Stoll B.J. et al. в своем исследовании обнаружили увеличение числа случаев РНС, вызванного устойчивыми штаммами Е. coli, по сравнению с предыдущими годами. Так, из 88 исследуемых детей в 60 случаях (74,1%) изолят обладал устойчивостью к ампициллину, а одновременно к ампициллину и гентамицину устойчивыми оказались 6 изолятов (7,8%). Двое детей, выделявших устойчивый к обоим антибиотикам штамм, погибли [25].
Поздний неонатальный сепсис (ПНС) возникает позднее 72 ч после рождения ребенка. Как правило, ПНС манифестирует в результате инфицирования ребенка госпитальными штаммами УПМ [26]. Ведущими факторами риска развития ПНС являются: ГВ менее 30 недель, экстремально низкая масса тела при рождении, инвазивные медицинские процедуры и вмешательства [27]. Видовое разнообразие госпитальных штаммов и профиль их устойчивости к АМП во многом зависят от географического расположения лечебного учреждения, экономического положения региона и особенностей конкретного отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН). Госпитальные штаммы с факторами MDR представляют потенциальную угрозу для здоровья глубоконедоношенных новорожденных; поэтому современные исследования нацелены на изучение эффективных способов профилактики колонизации пациентов госпитальной флорой.
Современные методы диагностики неонатальных инфекций
Быстрое и точное профилирование возбудителей инфекций остается актуальной проблемой в современной системе здравоохранения. С целью ускорения, а также увеличения чувствительности и специфичности методов диагностики продолжается активный поиск новых маркеров системного воспалительного ответа и методов лабораторной диагностики. Учитывая высокий уровень специфичности и низкие относительно других методов диагностики материальные затраты на его выполнение, микробиологическое исследование стерильных биологических сред организма считается «золотым стандартом» для подтверждения инфекции, в том числе сепсиса [28]. Автоматические гематологические анализаторы позволяют обнаружить рост бактериальных колоний в собранном образце в течение 24–48 ч благодаря определению выделяемого в результате жизнедеятельности бактериальных колоний углекислого газа. Однако бактериемия низкой степени выраженности и интранатальное применение АМП снижают чувствительность культурального метода, а задержка идентификации возбудителя и определения его чувствительности к АМП может привести к отсроченному назначению целенаправленной антибактериальной терапии. Ключевым фактором, повышающим информативность определения возбудителя из гемокультуры, является достаточный объем собранной крови [29]
Важнейшую роль в идентификации видовой принадлежности возбудителя сепсиса выполняют современные молекулярно-генетические методы, основанные на применении полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и изотермической амплификации нуклеиновых кислот: GeneXpert, FilmArray, Verigene, а также на флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) – PNA-FISH, QuickFISH. Для верификации возбудителя методом ПЦР в гемокультуре требуется от 1 до 2,5 ч, в отличие от более быстрых флюоресцентных методов детекции, которым требуется лишь 20 минут [30]. Существенных успехов в видовом определении возбудителя инфекции и спектра его чувствительности удалось достичь благодаря применению времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-TOF MS), которая позволяет в течение 30 минут точно определить видовую принадлежность патогена в гемокультуре [31].
Впрочем, существует риск определения ложноположительной или отрицательной гемокультуры при наличии клинических проявлений инфекционного процесса; поэтому полагаться исключительно на культуральные или молекулярно-генетические методы нельзя. При определении лечебной тактики необходимо руководствоваться совокупными данными клинических симптомов, лабораторных и инструментальных методов диагностики.
Определение лейкоцитов в клиническом анализе крови относится к наименее чувствительным методам лабораторной диагностики сепсиса и вызывает сложности в интерпретации результатов по причине изменения показателей в течение всего неонатального периода, а также их зависимости от ГВ пациента. С-реактивный белок (СРБ) является одним из наиболее доступных и используемых в диагностике инфекции биомаркеров. В ответ на манифестацию инфекционного процесса в печени осуществляется синтез СРБ; в течение 10–12 ч происходит увеличение его концентрации в плазме крови, достигающей пиковых значений к 36–48 ч и коррелирующей с тяжестью инфекционного процесса. Несмотря на сравнительно невысокую изолированную чувствительность в диагностике неонатального сепсиса, определение СРБ используется в качестве маркера для динамического отслеживания течения инфекционного процесса и критерия завершения антибактериальной терапии [28]. Еще одним важным маркером служит прокальцитонин (ПКТ). Спустя 4 ч после экспозиции бактериального эндотоксина концентрация ПКТ в плазме крови увеличивается, достигая пиковых значений через 6–8 ч. Тем не менее, даже при отсутствии инфекции, сывороточная концентрация ПКТ повышается в течение первых 24 ч жизни новорожденного ребенка и нормализуется к 48 ч жизни [28].
В последние годы активно изучаются альтернативные биологические маркеры воспаления, которые еще широко не вошли в клиническую практику. Сывороточный амилоид-а (САА) – белок острой фазы, синтезируемый гепатоцитами, моноцитами, эндотелиоцитами и гладкомышечными клетками в ответ на бактериальную экспозицию в течение 8–24 ч. САА в сравнении с СРБ обладает большей точностью в диагностике РНС. Еще одним перспективным маркером сепсиса является проадреномедуллин – иммуномодулятор, обладающий широким спектром регуляторной активности. В настоящее время он вызывает большой научный интерес из-за возможности использования в качестве предиктора развития инфекционных осложнений, сепсиса и органных нарушений. По данным проведенных исследований, в диагностике сепсиса его чувствительность составляет порядка 86,8% при специфичности до 100% [32].
Антимикробная терапия
Несмотря на то, что приоритетной для лечения бактериальных инфекций в неонатальном периоде является целенаправленная терапия с учетом установленного спектра чувствительности возбудителя, клинические и лабораторные признаки заболевания могут проявиться до момента идентификации микроорганизма, что диктует необходимость проведения эмпирической терапии с широким спектром антимикробной активности. При выборе препаратов и их дозировании следует исходить из возможного спектра возбудителей и тяжести клинического состояния пациента. Согласно исследованиям Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics, ААР), а также в соответствии с отечественными клиническими рекомендациями и руководствами в качестве препаратов первой линии в терапии неонатального сепсиса рекомендуется использование комбинации препаратов из группы полусинтетических пенициллинов в сочетании с аминогликозидом. Выбор данной схемы АМП обусловлен широким спектром противомикробной активности, синергетическим эффектом по отношению ко многим патогенам, включая СГВ и E. coli, активностью в отношении Listeria monocytogenes. При выявлении у матери УПМ, резистентной к препаратам эмпирической схемы, целесообразно использовать у новорожденных целенаправленную антимикробную терапию с учетом данных о чувствительности материнской микрофлоры [33–35].
Экспертами ААР в качестве антибактериальных препаратов второй линии рекомендовано использование ванкомицина в сочетании с препаратом, ориентированным против грамотрицательных УПМ, например, с пиперациллином/тазобактамом. При выявлении возбудителя следует незамедлительно перейти на целенаправленную антибактериальную терапию согласно спектру чувствительности патогена к АМП [36]. Folgori L. et al. установили, что в последние годы около половины случаев неонатального сепсиса в мире ассоциировано с патогенными штаммами с MDR [37]. На фоне растущей популяции ванкомицин-резистентных штаммов CОNS и S. aureus наилучшей альтернативой при выборе АМП является линезолид. В редких случаях устойчивости к линезолиду и ванкомицину для лечения сепсиса может быть использован даптомицин [38].
В процессе поиска новых способов эрадикации MDR-штаммов грамположительных микроорганизмов проводятся исследования, касающиеся возможного применения в неонатальной практике новейших АМП из группы липогликопептидов: телаванцин, далбаванцин, оритаванцин и группы цефалоспоринов – цефтаролин и цефтобипрол. Предварительные результаты демонстрируют их эффективность в лечении сепсиса, вызванного стафилококками [39].
Грамотрицательные патогены, ассоциированные с развитием сепсиса, способны продуцировать несколько типов β-лактамаз одновременно, что снижает эффективность лекарственных ингибиторов β-лактамаз [40]. АМП из группы карбапенемов зарекомендовали себя в качестве основной терапии грамотрицательных инфекций с MDR [41]. Увеличение числа штаммов УПМ, резистентных к карбапенемам, привело к закономерному использованию таких препаратов, как полимиксин В, фосфомицин и тигециклин. Применение полимиксина В обычно ограничивается терапией карбапенем-резистентного неонатального сепсиса. Согласно ранее проведенным исследованиям, фосфомицин весьма эффективен в отношении большинства устойчивых к карбапенему возбудителей; кроме того, быстро достигает терапевтической концентрации в организме и способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Использование фосфомицина в качестве монотерапии сопряжено с высоким риском быстрого формирования устойчивости, поэтому необходимо комбинировать фосфомицин с другими препаратами [42]. Тигециклин, хотя и обладает эффективностью в эрадикации грамотрицательных микроорганизмов с MDR, но не обладает противосинегнойной активностью. Впрочем, использование тигециклина наряду с другими тетрациклинами в неонатальной практике запрещено ввиду серьезных побочных явлений в виде угнетения роста костной ткани [42]. В свою очередь, широкое распространение устойчивости к карбапенемам привело к разработке новейших АМП: авибактам/азтреонам, ваборбактам/меропенем и плазомицин; однако данные об их применении в неонатологии в настоящий момент ограничены и требуют дальнейшего изучения.
Продолжительность курсов терапии АМП неонатальных инфекций также является предметом дискуссий. Длительность лечения связана не только с потенциальным риском снижения эффективности (если лечение слишком короткое), но также имеет значение при рассмотрении вопросов безопасности (если оно слишком продолжительное). Авторы недавнего метаанализа Esaiassen E. et al. подтвердили, что длительное применение АМП у неинфицированных недоношенных новорожденных ассоциировано с более высоким риском развития некротизирующего энтероколита или смерти, а также формирования устойчивости к АМП микрофлоры ребенка [43]. Продолжительность терапии во многом зависит от выраженности симптомов инфекции и локуса выявления патогена. Каждый случай инфекционного заболевания должен быть внимательно изучен врачами, а длительность курса терапии подобрана индивидуально. В литературе существует множество исследований, в которых статистически определены средние сроки лечения АМП. В случае назначения АМП ребенку из группы риска в первые часы жизни при отсутствии симптомов бактериальной инфекции и получении отрицательных результатов культурального исследования необходимости в дальнейшем проведении терапии нет. Однако при наличии клинических симптомов неонатального сепсиса и отрицательных посевах может быть оправдано продолжение лечения не менее 5 дней. При выявлении положительной гемокультуры лечение должно быть продолжено сроком не менее 10 дней, а в случае менингита – 14–21 день [44]. В настоящее время точной информации о длительности терапии неонатального сепсиса, ассоциированного с полирезистентной УПМ, не установлено. Сравнивая 10-дневный и 14-дневный курс терапии среди новорожденных с положительной гемокультурой, Gathwala G. et al. пришли к выводу о том, что исходы в обеих группах исследования не различались [45].
Профилактические мероприятия по предотвращению распространения устойчивых штаммов микроорганизмов
С целью профилактики госпитальных инфекций разработана комплексная система инфекционного контроля в отделениях для новорожденных, составными элементами которой являются: соблюдение принципов гигиены рук медицинским персоналом, создание микро- и макробарьеров, динамический микробиологический мониторинг, инфекционный контроль. При соблюдении всех профилактических мер персоналом риск инфицирования новорожденных госпитальной флорой значительно снижается [46]. Передача возбудителя происходит чаще всего контактным путем, в связи с чем соблюдение гигиены рук медицинским персоналом играет важнейшую роль в предотвращении распространения патогенной флоры среди пациентов отделения. Рекомендуется минимизировать вероятность передачи возбудителя между детьми путем использования индивидуальных фартуков при работе с пациентами, отдельных фонендоскопов, изоляции инфицированных детей и др. [47].
Одним из важнейших аспектов своевременного обнаружения инфекционных возбудителей является микробиологический мониторинг, который подразумевает под собой непрерывное периодическое плановое микробиологическое обследование всех пациентов с наличием факторов риска. Регулярный микробиологический мониторинг всех пациентов в ОРИТН, где высок риск передачи возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, позволяет оценить уровень эпидемической опасности, частоту и скорость колонизации госпитальными штаммами УПМ, определить пути распространения госпитальных штаммов, наиболее оптимальные схемы эмпирической антимикробной терапии, организовать профилактические и противоэпидемические мероприятия на доэпидемическом этапе [46].
Методы выполнения мониторинга не должны быть инвазивными, чтобы не создавать угрозу заражения новорожденного посредством катетеров, игл и др. Биоматериал для микробиологического исследования должен представлять наиболее открытые для колонизации окружающими УПМ локусы, которые колонизируются при контакте с окружающей средой и медицинским персоналом, но не должен включать исследования окружающей среды. Наиболее оптимальными локусами пациента для этого являются слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, кал, зев. В настоящее время контроль за колонизацией УПМ у пациентов является обязательным не только при возникновении инфекционного процесса, но и в плановом порядке, особенно в ОРИТН. Микробиологический мониторинг проводится всем новорожденным, независимо от наличия или отсутствия клинических признаков инфекции при поступлении и далее еженедельно с одинаковым интервалом в течение всего периода пребывания ребенка в отделении. Поскольку новорожденные дети не обладают сформированной микробиотой, а видовое разнообразие окружающей их среды довольно скудно, то колонизация слизистых оболочек в полной мере отражает состав госпитального сообщества микроорганизмов. Полученные данные мониторинга следует использовать для оценки видовой структуры УПМ, процента резистентности штаммов и популяционных изменений госпитального микробного сообщества.
Таким образом, микробиологический мониторинг служит действенным инструментом для коррекции противоэпидемических мероприятий, маршрутизации пациентов, внесения изменений в действующие протоколы антимикробной терапии [46]. Периодичность обследования при мониторинге во многом зависит от профиля отделения и тяжести состояния новорожденных. Результаты микробиологического мониторинга необходимо рассматривать в комплексе клинико-эпидемиологического аудита, позволяющего осуществлять профилактику госпитальных инфекций и коррекцию политики в отношении антибактериальной терапии в стационаре [48].
Заключение
Неонатальные бактериальные инфекции, вызванные полирезистентными штаммами УПМ, остаются одной из ведущих причин неонатальной смертности. Эффективным инструментом для сдерживания распространения штаммов УПМ с множественными факторами устойчивости и предотвращения развития вспышек госпитальных инфекций являются: профилактические мероприятия в отношении беременных женщин для снижения риска преждевременных родов, поиск предикторов и инновационных биологических маркеров неонатального сепсиса, внедрение методов «быстрой» медицинской микробиологии, разработка и внедрение в ежедневную клиническую практику медицинских стационаров современных молекулярно-генетических тест-систем для снижения времени определения возбудителя и точного определения спектра лекарственной чувствительности с целью раннего начала целенаправленной терапии.
