Тематика своевременной диагностики и лечения ВПЧ (вирус папилломы человека)-ассоциированных заболеваний шейки матки продолжает оставаться актуальной. С одной стороны, шейка матки хорошо визуализируется и доступна для обследования. С другой стороны, нет диагностического метода исследования, который бы обладал 100% специфичностью и чувствительностью, так называемого «золотого стандарта». В практике гинекологу часто приходится сталкиваться с разночтением заключений, выданных в той или иной лаборатории. Особенно это касается цитологического метода исследования. Эффективность цитологического скрининга зависит от чувствительности исследования, которая составляет от 66 до 83% [1, 2]. Частота ложноположительных и ложноотрицательных заключений очень высока при использовании традиционной и жидкостной цитологии.
Чувствительность и специфичность теста на ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) значительно выше, чем цитологии. Новые рекомендации Американского онкологического сообщества (переиздание 2016 года) предлагают комбинацию цитологического исследования и ВПЧ-тестирования в скрининге. Отличительной особенностью алгоритма скринингового обследования, рекомендованного Американским онкологическим сообществом, оказалось резкое ограничение обследования женщин молодого возраста на наличие ВПЧ, что продиктовано, с одной стороны, экономической составляющей, а с другой – высокой вероятностью спонтанной элиминации вируса у молодых женщин. С учетом длительности развития патологического процесса наибольшее внимание следует уделять женщинам в возрасте 30–65 лет, когда вирусная инфекция наиболее часто реализуется в онкологическое поражение шейки матки. В этой возрастной группе цитологическое исследование нужно сочетать с ВПЧ-тестированием. При комбинированном методе диагностики специфичность и чувствительность достигает 99,9%, остается нераспознанным только 1 случай рака шейки матки [3].
В диагностике ВПЧ-инфекции приоритет отдается использованию молекулярно-биологических методов для обнаружения и идентификации ДНК ВПЧ. Это позволяет не только выявить инфекцию, но и выяснить, сколько генотипов представлено одновременно, какова вирусная нагрузка, а также в какой форме присутствует вирус – в эписомальной или интегрированной [4, 5].
Роль ВПЧ в этиологии рака шейки матки доказана. Распространенность ВПЧ инфекции половых органов выявляется у 30,3% населения. Многочисленные эпидемиологические исследования и анализ естественного течения папилломавирусной инфекции позволили сделать два важных вывода [6, 7]:
- ВПЧ онкогенных типов обнаруживают более чем в 99% гистологических образцов, взятых у больных раком шейки матки Персистенция папилломавирусной инфекции – необходимое условие развития цервикального рака.
- Получены данные о высокой частоте самопроизвольной элиминации вируса и регрессии имеющихся изменений, которые быстрее происходят у подростков (8 месяцев по данным CDC, 1999), чем у пациенток следующих возрастных категорий. Так, при наблюдении группы молодых женщин персистенцию ВПЧ при повторном обследовании через год выявляли только у 30% женщин, а через 2 года – всего у 9%. Клиническая регрессия цервикальных изменений произошла у 80% участниц. Таким образом, прекращение ВПЧ-носительства у женщин 15–25 лет наблюдается в среднем через 1,5–2 года после инфицирования.
Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим. Возможно самоизлечение. Наиболее неблагоприятное течение – персистирующее, когда в тканях выделяют один и тот же тип ВПЧ неоднократно. Репликационный цикл ВПЧ ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более двух лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. При персистенции ВПЧ 16-го типа риск развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) составляет 40–50%; 18, 33, 35, 51, 52-го типов – по 10–20%. При обследовании молодых женщин с папилломавирусной инфекцией персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года – у 9%, в то время как у женщин старшего возраста – у 50%. Именно поэтому авторы большинства рекомендаций призывают к щадящей выжидательной тактике ведения подростков, инфицированных ВПЧ. Поскольку регрессия заболевания у женщин старше 25 лет наблюдается реже, им показана более активная тактика, возможно с применением местных иммуномодулирующих средств [7, 8].
В ряде исследований предложено использовать вирусную нагрузку в качестве маркера, с помощью которого можно определить клинически значимую концентрацию вируса. Данные о корреляции вирусной нагрузки и тяжести заболевания противоречивые. Так, P. Gravitt [9] доказал, что величина вирусной нагрузки ВПЧ 16-го типа ассоциируется со степенью CIN. В то же время показано, что значения величины вирусной нагрузки в мазках без цитологических изменений расценивается лишь как вирусоносительство и не имеет клинического значения. Ряд авторов полагают, что вирусная нагрузка может оказаться чувствительным, но не специфичным маркером [10]. В исследовании C. Constandinou-Williams и соавт. [11] определено прогностическое значение изменения вирусной нагрузки: 10-кратное увеличение ВПЧ с течением времени ассоциируется со значительным увеличением риска развития CIN II+. В исследовании, проведенном Н.В. Бестаевой, Н.М. Назаровой и соавт. [12], определена вирусная нагрузка при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у 137 ВПЧ-позитивных женщин, Вирусная нагрузка была достоверно выше при раке шейки матки, по сравнению со всеми остальными группами (p<0,01). При ВПЧ-носительстве вирусная нагрузка была достоверно ниже, чем при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях низких степеней (LSIL) (p=0,021), высоких степеней (HSIL) (p=0,001) и раке шейки матки (p=7,0×10-5). Таким образом, величина вирусной нагрузки ассоциируется со степенью тяжести поражения шейки матки.
Кольпоскопию относят к обязательным рутинным методам оценки состояния шейки матки. В Америке и некоторых странах Европы показанием к проведению кольпоскопии является обнаружение аномальных клеток при цитологическом исследовании либо визуальные изменения на шейке матки, однако в российских реалиях принято проводить обязательную кольпоскопию в рамках рутинного гинекологического осмотра. Учитывая слабую специфичность кольпоскопического метода, особенно при обнаружении, в первую очередь LSIL (CIN I и плоская кондилома) метод часто приводит к неправильной трактовке и, соответственно, к необоснованным инвазивным манипуляциям на шейке матки. После мета-анализа 86 статей по эффективности кольпоскопии для выявления заболеваний шейки матки, опубликованных с 1960 по 2006 г., стало очевидно, что эффективность кольпоскопического различения нормы/заболевания составляет 96 и 48% соответственно, а диагностика LSIL и HSIL – 69 и 82% соответственно. Эти цифры были дополнительно подтверждены в ходе итальянской скрининговой программы по раку шейки матки – чувствительность кольпоскопии для LSIL составила 51%, а для HSIL – 63% (около 27 тыс. участников, при сравнении с цитологическим исследованием). Слаженная работа цитологов и кольпоскопистов сводит к минимуму возможность диагностических ошибок и позволяет сократить неоправданно широкое применение эксцизионных методов лечения в тех случаях, когда за пациентками с заболеваниями шейки матки можно динамически наблюдать [13] .
Выбор тактики лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний зависит от зоны трансформации, которая устанавливается при кольпоскопии, результатов цитологического и гистологического исследований. При этом стоит отметить, что в целом тактика ведения пациенток стала более щадящей.
К сожалению, достичь полного излечения от папилломавирусной инфекции не всегда возможно; в связи с этим общепринятой целью терапии является удаление очага поражения. Учитывая, что вирус находится не только в аномальном эпителии, но и во внешне здоровых тканях оптимальным продолжают считать комплексное лечение, включающее локальное воздействие на патологически измененные ткани и неспецифическую противовирусную терапию.
Известно, что в основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, являющиеся одной из причин существования этого процесса, поэтому локальное и/или системное применение иммуномодулирующих препаратов в ряде случаев является альтернативой лечения при обширных поражениях и/или рецидивирующих процессах как в виде монотерапии, так и в составе комбинированного лечения [14].
Важным является выделение группы пациенток с минимальными субклиническими формами ВПЧ инфекции. Ранняя диагностика и принципы лечения начальных проявлений CIN продолжают оставаться предметом дискуссии. При небольшом поражении чаще рекомендуют наблюдать пациентку с цитологическим контролем. Выжидательная тактика при папилломавирусной инфекции часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющегося при дополнительных факторах риска у ряда пациенток [15, 16].
Тактикой ведения пациенток с начальными проявлениями CIN может быть назначение противовирусной/иммуномодулирующей терапии [17]. Препаратом выбора может служить инозин пранобекс (ИП, коммерческое название изопринозин). Это один из немногих иммунотропных и противовирусных препаратов, в инструкции по применению которого, одним из показаний является папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин и ассоциированные с ней заболевания. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [18]. В настоящее время накоплен опыт применения ИП с 1970-х гг., так как он зарегистрирован в большинстве стран Европы.
ИП – иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма: подавляет биосинтез вирусной РНК и трансляцию вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитов, обладающих противовирусными свойствами интерферонов-α и γ. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов.
Обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, ИП прямо и косвенно способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.
Опосредованное противовирусное действие определяется восстановлением функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышением бластогенеза в популяции моноцитарных клеток, стимуляцией экспрессии мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждением снижения активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализацией включения в них тимидина. ИП оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерферона-γ, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов – ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.
При комбинированном назначении ИП усиливает действие противовирусных средств [19].
При инфекции, вызванной ВПЧ, ИП рекомендуют по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее 2–3 курса с интервалом 10–14 дней.
В работе Т.В. Клинышковой и соавт. [2] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и прекращения выделения ВПЧ (83,3%) при использовании ИП в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. ИП назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами – за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции при четком контроле за выполнением курса лечения. В другом исследовании ИП назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [20]. У женщин с начальными изменениями эпителия самостоятельное улучшение после санации влагалища достигнуто в 64,9% наблюдений, а при применении ИП – в 80,4% случаев [21, 22]. Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии ИП при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано. При использовании ИП в режиме монотерапии и в комбинации с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоцированными поражениями низкой степени получена высокая частота регресса CIN I, прекращение выделения ВПЧ, снижение вирусной нагрузки, активация интерферонового ответа в сравнении с традиционными подходами.
Тактика ведения пациенток с HSIL четко определена. При выявлении кольпоскопической картины II степени выраженности и зоны трансформации 2–3-го типа, с цитологическим заключением LSIL/HSIL и положительным ВПЧ-тестом, особенно у женщин старше 30 лет, показана эксцизия типа 2 и 3. В молодом возрасте при небольшой зоне трансформации 1–2-го типа и аномальной картине HSIL возможна точечная множественная биопсия с последующей аблацией. Результаты отечественных и иностранных исследований показали, что CIN II–III достаточно редко подвергаются регрессивным изменениям, чаще персистируют и прогрессируют. Стратегия ведения больных с CIN II–III не допускает выжидательной тактики, за исключением этих поражений у подростков и беременных. Это связано с тем, что у подростков CIN II часто имеет транзиторное течение. Кроме того, инвазивный рак шейки матки практически не развивается в подростковом возрасте [23].
Эффективность лечения цервикальных неоплазий различных степеней достаточно высока, хотя риск последующего рецидива CIN остается, так как ВПЧ может оставаться в соседних участках. Анализ литературных данных показал, что частота рецидивов или персистенции CIN колеблется от 3 до 23%. Кроме того, иссечение в пределах здоровых тканей, но расположенных максимально близко к пораженным тканям типа CIN III и распространяющихся в крипты, может привести к рецидивам заболевания. Наиболее высокий риск рецидивов или персистенции заболевания наблюдается у больных с CIN II–III степени при обширных площадях поражения диспластическим процессом. Причина этого явления состоит еще и в том, что остается этиопатогенетический фактор, то есть вирусная инфекция. Поэтому при наблюдении за женщинами, перенесшими хирургическое лечение по поводу диспластических процессов и рака шейки матки in situ целесообразно проводить обследование на ВПЧ, и при персистенции вируса проводить противовирусное лечение [24, 25].
С учетом вышеуказанного, важное значение после проведения хирургического лечения имеет противовирусная терапия с целью профилактики рецидивов CIN II–III. Эффективность комбинированного метода лечения цервикальных неоплазий показана во многих исследованиях. Так, изучена эффективность противовирусного препарата ИП в комплексном лечении больных с CIN II–III и преинвазивным раком шейки матки, а также больных с рецидивами CIN или раком in situ в оставшейся части шейки матки, инфицированных ВПЧ. У 35 (77,8%) пациенток ВПЧ 16 не был обнаружен после одного курса лечения ИП, при этом ВПЧ 18 не определялся у 4 больных (50%), инфицированных двумя типами вирусов. 9 больным (20%) потребовалось 2 курса лечения с 10-дневным интервалом. У 1 пациентки (2%) ВПЧ 16 и 18 обнаруживался после 2 курсов лечения и операции, что потребовало проведения 3-го курса лечения.
На первом этапе лечения больным с CIN и преинвазивным раком шейки матки должно по показаниям проводиться физиохирургическое лечение. Противовирусное лечение может проводиться на втором этапе, так как персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания. Применение ИП до операции сопровождается значительным снижением активности ВПЧ 16-го и 18-го типов. А. Кедрова с соавт. указывает, что при соблюдении полного курса лечения, ИП способствует элиминации ВПЧ в 98% случаев [26]. При этом уже после первого курса лечения тест на ВПЧ отрицательный у 77,8% больных. Аналогичные данные получены в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова при изучении патогенетической лекарственной терапии преинвазивных неоплазий шейки матки. После гистологического подтверждения наличия в биоптате CIN II–III (НSIL) в материале биопсии терапия ИП была продолжена по схеме (10 дней – по 1000 мг 3 раза в сутки; перерыв – 10 дней, затем курс повторялся 3 раза), как подготовка к радиоволновой петлевой эксцизии. После ее проведения у 14 пациенток с CIN II в заключительном гистологическом ответе степень дисплазии была ниже либо не подтверждалась вообще.
Таким образом, фармакологические особенности и механизм действия ИП обусловливают его противовирусную и иммуномодулирующую активность. Анализ эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с наличием ВПЧ в текущих публикациях, свидетельствует о том, что включение в лечебный комплекс ИП способствует положительному эффекту (статистически значимые элиминация ВПЧ, регресс CIN и плоской кондиломы, аногенитальных бородавок). Доступность и простота приема препарата позволяет широко использовать его и способствует высокой приверженности рекомендованной врачом терапии.
Заключение
Исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при применении ИП (в комбинации с деструкцией или в виде монотерапии), благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ.
