Реальные цивилизационные проблемы медицинского характера в последние десятилетия связаны с ростом иммунопатологических процессов, вирусной и аутоиммунной патологии, необоснованным применением избыточного количества лекарственных препаратов, что определяет увеличение частоты, тяжести, атипичности течения аллергических реакций [1–4]. К наиболее тяжелым проявлениям лекарственной аллергии относят острые распространенные дерматозы, такие как синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная лихорадка, лекарственно-индуцированный антифосфолипидный синдром, лекарственный васкулит, сывороточная болезнь, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса–Джонсона, многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок [5, 6]. Заболеваемость синдромами Стивенса–Джонсона и Лайелла характеризуется годовым коэффициентом 1,2–6 и 0,4–1,2 на 1 млн населения, при этом летальность составляет 5,0–7,5% и 30–70% соответственно [5, 7]. Редкость патологии определяет недостаток информации и терминологическую неопределенность. Ранее синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла относили к клинико-патогенетическим вариантам многоформной экссудативной эритемы. Достижения современного этапа доказывают, что эти синдромы являются самостоятельными клиническими заболеваниями [3, 5, 6].
Синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла – острые тяжелые эпидермолитические лекарственные реакции с обширными поражениями кожи и слизистых оболочек. При этом синдром Стивенса–Джонсона имеет более благоприятное течение (до 10% площади поражения, может дебютировать по типу ОРВИ – из-за поражения слизистых оболочек носо- и ротоглотки, купируется при исключении лекарственного агента). Токсический эпидермальный некролиз – более тяжелая стадия после синдрома Стивенса–Джонсона (30–100% площади поражения, включая внутренние органы), промежуточной формы «синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз» – 10–30% площади кожи [5, 8, 9]. Заболевания связывают с нарушением врожденного и адаптивного иммунитета, некрозом, Fas-индуцированным и перфорин/гранзим-опосредованным апоптозом клеток эпидермиса. Важная роль в развитии программируемой гибели кератиноцитов отводится цитотоксическим Т-лимфоцитам, индуцирующим иммуноопосредованное воспаление [6, 10]. Исходом является отделение участков эпидермиса в эпидермодермальном контакте (картина «ошпаренной кожи»), боль в коже от умеренной до сильной, полиорганная и полисистемная недостаточность с непредсказуемостью течения [6, 9, 11]. Связь синдромов доказана с более чем ста лекарствами (нестероидные противовоспалительные средства, барбитураты, сульфаниламиды, фторхинолоны, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины) [1–3]. Случаи ведения данной категории пациенток на фоне беременности описаны в единичных зарубежных научных изданиях [12, 13].
Клиническое наблюдение демонстрирует трудности правильной и своевременной диагностики редких синдромов эпидермолитической лекарственной реакции во время беременности.
Клиническое наблюдение
Беременная А., 28 лет, повторнородящая, срок гестации 36–37 недель, доставлена бригадой скорой медицинской помощи в перинатальный центр Самарской областной клинической больницы им В.Д. Середавина (далее ПЦ СОКБ) 24.11.2019 г. с диагнозом: «Беременность IV, 36 недель. Геморрагический васкулит». Жалобы при поступлении на повышение температуры тела до 38,5°С, обильную сыпь по всему телу, ломоту в мышцах и суставах всех групп, головную боль без четкой локализации, тошноту, тянущие боли внизу живота. Из анамнеза: жительница г.о. Самара, замужем, домохозяйка. Вредные привычки отрицает. Рост 166 см, вес 60,0 кг. Сопутствующие и перенесенные заболевания: варикозная болезнь нижних конечностей. Акушерско-гинекологический анамнез: менархе с 12 лет, менструации регулярные, безболезненные. Данная беременность IV, на учете в женской консультации с 20 недель. Срочные самопроизвольные роды в 2012 г. и в 2014 г.; в 2017 г. – срочные оперативные роды ввиду поперечного положения плода. Анамнез заболевания: считает себя больной с начала октября 2019 г., когда впервые появились боли в области пальцев правой стопы, трудности при передвижении, отечность стоп, что связывала с переохлаждением; симптомы прошли самостоятельно через 5 дней. Затем появились боли в левой стопе. Осмотрена терапевтом, хирургом: острой патологии не выявлено, назначено лечение – «Быструмгель». В середине октября перенесла ОРВИ (принимала нестероидные противовоспалительные средства, витамины), после чего усилились боли в суставах стоп, присоединились боли в плечевых суставах, левом коленном суставе, в мелких суставах кистей с отечностью в них (вероятно, ОРВИ была лишь клинической маской прогрессирующего с начала октября синдрома Стивенса–Джонсона). Участковым врачом при сроке гестации 32–33 недель направлена в ПЦ СОКБ, где находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении с 29.10.2019 г. по 13.11.2019 г. с диагнозом: «Реактивная артропатия, активность III, с преимущественным поражением мелких суставов кистей, левого коленного сустава, голеностопных суставов, суставов стоп, ФН II. Беременность 34–35 недель. Варикозная болезнь нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность 0–1, СЕАР С1–С2». Проведено лечение: преднизолон 60 мг внутримышечно однократно; преднизолон 5 мг (от 2 таблеток с увеличением до 5 таблеток в сутки); «Плаквенил» 200 мг, с увеличением с 09.11.2019 г. до 2 таблеток; с 06.11.2019 г. омепразол 20 мг; «Солу-Медрол» 250 мг №5 + «Солу-Медрол» 125 мг №1; физиолечение. От продолжения стационарного лечения пациентка категорически отказалась по семейным обстоятельствам. Рекомендовано: «Плаквенил» по схеме (базисная терапия), «Метипред» по схеме, «Омез», консультация ревматолога, наблюдение акушера-гинеколога, терапевта.
Дома, 13.11.2019 г., внезапно появились высыпания в ягодичной области в виде багрово-красных пятен с синюшным оттенком. Лечилась самостоятельно (левомеколь, синафлан). 20.11.2019 г. возникли новые высыпания – пятна, папулы. Обратилась в поликлинику: осмотрена гинекологом, терапевтом, дерматологом. Констатировано поражение кожи до 7%, рекомендована обработка кожного покрова перекисью водорода. 24.11.2019 г., в связи с повышением температуры тела до 38,5°С, вызвала бригаду скорой помощи. При поступлении в ПЦ СОКБ состояние тяжелое за счет интоксикации. Отмечаются фебрильная лихорадка, гиперемия, сухость и болезненность кожного покрова, сливная полиморфная сыпь (рис. 1). На коже лица и шеи (в области век, ушных раковин), конечностей, в области подмышечных впадин, на спине, в промежности присутствуют эритематозные высыпания сливного характера, пустулы с гнойным содержимым. Выраженные сухость, шелушение, гиперемия кожи и микротрещины имели место в области шеи, предплечий, периоральной области и каймы губ. При осмотре слизистых оболочек глаз выявлены признаки конъюнктивита (отечность, гиперемия век). Язык обложен белым налетом, влажный, энантема на мягком небе. Определяется отечность суставов верхних и нижних конечностей. Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: частота дыхания 16 в минуту, артериальное давление на обоих предплечьях 100 и 60 мм рт. ст., пульс 100 в 1 минуту. Живот мягкий, безболезненный. Матка с четкими контурами, слегка возбудима, проекция рубца безболезненная. Положение плода продольное, предлежит головка, над входом в малый таз, сердцебиение – ясное, ритмичное, до 150 в минуту.
Госпитализирована в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ПЦ СОКБ с диагнозом: «Беременность IV, 36 недель 5 дней. Головное предлежание плода. Угроза преждевременных родов. Рубец на матке после операции кесарева сечения (2017 г.) Токсикодермия. Конъюнктивит. Синдром Лайелла? Псориаз? Реактивная артропатия, активность III с преимущественным поражением мелких, голеностопных суставов, левого коленного сустава. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность 0–1. СЕАР С1–С2». Начато лечение: дексаметазон 8 мг внутривенно; дексаметазон 0,5 мг (6 таблеток в сутки); азитромицин 500 мг; квамател 20 мг; местно на кожу: метиленовый синий, синофлан; в глаза – сульфацил натрия, гидрокортизоновая мазь, эритромициновая мазь. В течение первых суток у беременной на коже груди, передней брюшной стенки, голеней отмечалось появление пузырей с последующей десквамацией буллезных высыпаний (эрозивные поверхности диаметром от 3 до 5 см), элементы экскориаций с серозно-геморрагическими корочками (рис. 2). Дополнительные методы обследования, консультации специалистов: ультразвуковое исследование акушерское (24.11.2019 г.) – беременность 36,2 недели, головное предлежание, масса плода по фетометрии 2761 г, толщина передней стенки матки в нижнем сегменте 1,9 мм; ультразвуковая допплерография и цветовое допплеровское картирование фето-плацентарного и маточного кровотока – маточно-плацентарный кровоток незначительно снижен, фето-плацентарная недостаточность IА степени; ультразвуковое исследование брюшной полости – диффузные изменения паренхимы печени. Инфекционист: данных за острую инфекционную патологию нет. Дерматолог: «Псориаз пустулезный. Субкорнеальный пустулез». Рекомендовано: цефтриаксон 1,0 внутривенно 2 раза в сутки 5–7 дней; хлоропирамин 2% 1 мл внутримышечно на ночь; альбуцид 4 раза в день; обработка гнойничков 1% раствором метиленовой сини; дерматол-анестезиновая мазь 5% 2:1 с кремом «Акридерм ГЕНТА» 2 раза в день. Эндокринолог: «Синдром Лайелла? Псориаз?». Рекомендовано: симптоматическая терапия по согласованию с ревматологами, преднизолон внутривенно 250–500 мг.
26.11.2019 г.: рентгенография грудной клетки – патологии не выявлено; 27.11.2019 г.: прокальцитониновый тест <0,5 (норма); антитела к Chlamydia trachomatis – отрицательные; антитела к Cytomegalovirus – отрицательные; антитела к Herpes simplex: IgM отрицательные, IgG 1:1600; посев содержимого пустул – эпидермальный стафилококк; 27.11.2019 г. консультация главного внештатного аллерголога-иммунолога Самарской области: данные за острый эпидермальный некролиз (cиндром Лайелла). Консилиумом врачей 27.11.2019 г. выставлен клинический диагноз: «Беременность IV, 37 недель. Токсикодермия. Острый эпидермальный некролиз (cиндром Лайелла). Неполноценный рубец на матке после операции кесарева сечения в 2017 г. Хроническая плацентарная недостаточность. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность 0–1».
27.11.2019 г. в режиме телемедицины проведена консультация специалистов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ: «Больше данных за псориатический артрит. На данном этапе показаний для госпитализации в центр нет. Родоразрешение по месту жительства по акушерским показаниям. В послеродовом периоде – комплексное обследование и лечение псориаза». В этот же день осмотрена главным научным сотрудником Московского НПЦ дерматовенерологии МЗ РФ, д.м.н., профессором М.А. Гомбергом: «Острый эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)», рекомендованы контроль электролитов, рН крови, пульс-терапия глюкокортикоидами, плазмообмен с интервалами 1–2 суток до стойкого улучшения клинической картины. Плазмообмен проведен дважды (27.11.19 г. и 29.11.19 г.) с использованием донорской плазмы от доноров мужчин. В каждом сеансе плазмафереза эксфузия плазмы составила 2000 мл, возмещение – 2100 мл.
В режиме телемедицины консультирована руководителем отделения иммунопатологии и интенсивной терапии клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., профессором Т.В. Латышевой 28.11.2019 г.: «Синдром Стивенса–Джонсона с трансформацией в синдром Лайелла. Нельзя исключить бактериальный фактор». Рекомендовано: антибактериальная терапия, пульс-терапия глюкокортикоидами, местное лечение, определение Ig в сыворотке крови, родоразрешение в ближайшее время.
Результаты обследования от 29.11.2019 г.: иммунологические показатели сыворотки крови – антифосфолипидные антитела М – 0,81 ед/мл, G – 0,94 ед/мл (норма до 10), волчаночный антикоагулянт – 1,00 (норма 0,70–1,19), антитела к двуспиральной ДНК – 6,1 ед/мл (до 25), ревматоидный фактор – 18,5 МЕ/мл (0–14), общий IgE – 50,7 ед/мл (до 130), IgA – 5,34 ед/мл (до 4), IgG – 21,6 ед/мл (до 16), IgM – 3,11 ед/мл (до 2); гистология кусочков тканей с кожи – в препарате истонченные пласты многослойного плоского эпителия, роговые чешуйки, очаговое скопление эозинофилов.
Повторная консультация в режиме телемедицины специалистов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ от 29.11.2019 г.: «Нельзя исключить наличие у пациентки синдрома Стивенса–Джонсона с трансформацией в синдром Лайелла. С учетом доношенной беременности и улучшения состояния пациентки на фоне многокомпонентной терапии может быть рассмотрено родоразрешение через естественные родовые пути или путем операции кесарева сечения». 30.11.2019 г. осматривается консилиумом врачей ПЦ СОКБ: по совокупности клинико-лабораторных данных, заключений специалистов выставляется диагноз «синдром Стивенса–Джонсона с трансформацией в синдром Лайелла», учитывая неполноценный рубец на матке после операции кесарева сечения в 2017 г. и доношенный срок беременности 37 недель 4 дня, значительное улучшение состояния пациентки, принято решение о родоразрешении путем операции кесарева сечения. 30.11.2019 выполнена операция в условиях спинальной анестезии (маркаин-спиналхэви 15 мг). Общий объем кровопотери в пределах допустимой нормы (по данным гравиметрического метода – 580 мл). В послеоперационном периоде обезболивалась трамадолом внутримышечно по 100 мг каждые 6 ч в первые 2 суток. Родился ребенок мужского пола массой 2740 г, длиной 47 см, с оценкой по шкале Апгар 7–8 баллов.
Объем лечебных мероприятий на этапе СОКБ: 1) инфузионная, дезинтоксикационная терапия, парентеральное питание; 2) дексаметазон 8 мг внутривенно 3 раза в сутки; дексаметазон 0,5 мг перорально 6 раз в сутки; 3) антибактериальная терапия (азитромицин 0,5 г внутрь 1 раз в день, 5 дней, затем имипенем+циластатин 1,0 г внутривенно 4 раза в сутки); 4) квамател 20 мг внутривенно 2 раза в сутки; 5) две процедуры плазмафереза; 6) местно на кожу – метиленовая синь 1%, мазь синафлан, на слизистые оболочки глаз – сульфацил натрия 20%, гидрокортизоновая мазь, эритромициновая мазь.
Послеоперационный период протекал без осложнений. На фоне проводимого лечения кожный покров без новых высыпаний (на пике заболевания – поражение кожи и слизистых оболочек до 85%), видимые слизистые оболочки чистые, розовые, нормальной влажности. Динамика состояния кожного покрова пациентки после родоразрешения представлена на рисунках 3, 4. На 4-е сутки после операции пациентка переведена из отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии в послеродовое отделение в удовлетворительном состоянии для дальнейшего лечения, где продолжена терапия глюкокортикоидами в течение первых 7 суток с дальнейшим снижением дозировки. Выписана на 11-е сутки после родоразрешения.
Обсуждение
Клинический пример эпидермолитической лекарственной реакции во время беременности (начало в виде реактивной артропатии → небольшой светлый промежуток → прогрессирование синдрома Стивенса–Джонсона в виде клинической маски ОРВИ, площадь высыпаний на коже до 10% → в течение месяца несколько волн высыпаний (багрово-красные пятна, папулы, пустулы, пузыри, эрозивные поверхности – поражение до 85% площади кожи), фебрильная лихорадка → полиорганные нарушения → на фоне эффекта от лечения родоразрешение путем операции кесарева сечения, после родоразрешения значительное клиническое улучшение по основному заболеванию) свидетельствует о трудностях своевременной диагностики и дифференциальной диагностики синдрома Стивенса–Джонсона с трансформацией в синдром Лайелла с клинически схожими состояниями (геморрагическим васкулитом, реактивной артропатией, токсикодермией, псориазом пустулезным, псориатическим артритом) на ранней стадии развития, полиорганном поражении на пике болезни, возможности успешного консервативного лечения при обширной площади поражения, благоприятном гестационном и перинатальном исходах на фоне эффективных лечебных мероприятий. Можно предположить, что положительная динамика эпидермолитической реакции у беременной при 85% площади поражения кожи и слизистых оболочек связана с гестационной иммунологической толерантностью. Следует отметить, что ведение данной беременной с системным токсико-аллергическим эпидермальным некролизом, относящимся к категории «near miss», потребовало обязательного междисциплинарного взаимодействия врачей акушеров-гинекологов, дерматологов, аллергологов, иммунологов, ревматологов, офтальмологов, хирургов, комбустиологов.
Заключение
Углубленные знания об эпидермолитических лекарственных синдромах, являющихся значимой и актуальной проблемой современной медицины, важны для специалиста любого профиля в связи с широким применением лекарственных средств, индуцирующих клинические проявления токсико-аллергической реакции. Несмотря на редкость клинической реализации синдромов в популяции, данное клиническое наблюдение вызывает интерес в связи с результативной дифференциальной диагностикой и эффективным лечением на фоне беременности. Профилактика системного токсико-аллергического поражения заключается в отходе от полипрагмазии в обычной клинической практике, назначении только необходимого минимума медикаментов и процедур, адекватном лечении вирусных и соматических заболеваний, разработке своевременных мероприятий по профилактике их обострений и осложнений.
