Увеличение частоты бесплодного брака в экономически развитых странах вызвало интенсивное развитие программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Необходимо отметить, что к настоящему времени более 23% программ ВРТ проводится женщинам в возрасте 40 лет и старше, при этом эффективность методов ВРТ с использованием аутологичных ооцитов (АО) в этой возрастной категории пациенток составляет около 10%, а для женщин 45 лет и старше значение данного показателя снижается до 1% и менее [1]. Низкая эффективность программ ВРТ с использованием АО характерна также для женщин с «бедным» ответом яичников на овариальную стимуляцию, низким овариальным резервом, а также с наличием сбалансированных хромосомных транслокаций. Увеличение популяции пациенток позднего репродуктивного возраста, женщин со сниженным овариальным резервом, а также с неоднократными неудачами ВРТ в анамнезе способствовало разработке нового направления этих технологий – использования донорских ооцитов (ДО) [2, 3]. По мнению многих авторов, в настоящее время использование ДО является оптимальным методом реализации репродуктивной функции у данной категории пациенток.
В течение последних 15 лет число циклов ВРТ с использованием ДО неуклонно увеличивается. По данным официальных регистров, в России в 2017 г. было проведено более 10 тысяч циклов ВРТ с ДО, в Европе в 2016 г. – более 70 тысяч циклов [4, 5]. Очевидно, что большинство пациенток, обращающихся для проведения программ с ДО, находятся в позднем репродуктивном возрасте, а также имеют более высокую соматическую заболеваемость. Поздний репродуктивный возраст матери связан с повышенным риском развития различных акушерских осложнений: гипертензивных нарушений во время беременности, преэклампсии, преждевременных родов, гестационного сахарного диабета, задержки роста плода [6, 7]. Наиболее частыми осложнениями гестации после циклов с ДО являются преждевременные роды, гипертензивные расстройства при беременности и преэклампсия. В последние годы в литературе появляются данные о том, что частота акушерских осложнений выше у пациенток с ДО по сравнению с пациентками с АО, даже после учета конфаундеров, то есть использование ДО является самостоятельным фактором риска акушерских осложнений [8]. Различные группы исследователей предполагают, что основным патогенетическим фактором развития акушерских осложнений является не состояние здоровье матери, а аллогенный плод, вызывающий отличную от физиологической беременности плацентацию [9]. Соответственно, основой развития всех патологий является дисфункция плаценты. В данном обзоре литературы представлены современные представления об акушерских и неонатальных исходах циклов ВРТ с ДО.
Гипертензивные расстройства и преэклампсия
Впервые акушерские исходы у пациенток после ВРТ с ДО были описаны еще в 1998 г. группой ученых из Великобритании. Авторы, проанализировав 232 беременности после донации ооцитов, отметили высокую частоту ранних репродуктивных потерь (53,4%), гипертензии во время беременности (23% родивших женщин), преждевременных родов (13% всех родов); кроме того, 18% всех рожденных детей имели вес менее 2500 г. При этом дети были здоровы, ни одного случая развития пороков развития не было зарегистрировано. Авторы связали осложнения с эндокринным бесплодием реципиента (лечение проводилось по поводу преждевременной недостаточности яичников) и с возрастом доноров ооцитов (часть доноров была старше 30 лет), однако призвали тщательно мониторировать беременности у данной группы пациенток [10].
За последние 7 лет было проведено несколько подобных исследований в различных странах, и во всех было показано повышение риска гипертензивных расстройств и преэклампсии во время беременности с ДО. В 2013 г. датские ученые сравнили исходы беременности у 4 групп пациенток: 1-я группа – пациентки после ВРТ с ДО, 2-я группа – пациентки после ВРТ и инсеминации ооцитов in vitro, 3-я группа – пациентки после ВРТ и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), 4-я группа – пациентки со спонтанной беременностью.
В результате риск преэклампсии во время беременности был в 3 раза выше в 1-й группе по сравнению со всеми остальными при наличии одноплодной беременности и в 2 раза выше в 1-й группе по сравнению со всеми остальными при наличии многоплодной беременности (после учета конфаундеров – возраста, соматических заболеваний, акушерского анамнеза и т.д.) [11]. Авторы сделали вывод, что на риск преэклампсии влияет именно донация ооцитов, а не метод оплодотворения, наличие многоплодной беременности или использование методов ВРТ в целом. Противоположные данные показали ученые из Швеции: после внесения поправки на ряд факторов (возраст, индекс массы тела, курение, длительность беременности и наличие хронических заболеваний) риск возникновения гестационной артериальной гипертензии (ГАГ) у пациенток после донации ооцитов был незначительно выше по сравнению с пациентками после использования собственных ооцитов [12].
Интересные результаты были получены в исследовании Stoop D.: несмотря на то, что риск ГАГ был статистически значимо выше у пациенток с ДО (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–2,2), перинатальные исходы (вес ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар, окружность головы) были сравнимы между группами [13].
Многие ученые предполагают, что механизм развития преэклампсии при беременности с ДО отличается от такового при беременности с собственными ооцитами. Возможно, причиной более высокого риска ГАГ и преэклампсии при беременности, наступившей в результате ВРТ с ДО, может быть необычный иммунный ответ организма матери на полностью аллогенный плод. Gundogan F. показал морфологические изменения в структуре плаценты у женщин с ДО по сравнению с АО. В группе с ДО наблюдали плотные фибриноидные отложения в материнской части плаценты, а также повышенное число CD4+ лейкоцитов и NK-клеток [14]. Данные изменения не наблюдали в плаценте женщин с АО. Автор работы предположил, что развитие преэклампсии у данной группы пациенток напоминает реакцию «трансплантат против хозяина».
В другом, более развернутом исследовании проводили анализ активации комплемента у беременных с ДО по сравнению с беременными с АО в зависимости от развития преэклампсии [15]. Было показано, что при преэклампсии уровень отложений компонентов комплемента в плацентарной ткани был выше, особенно в группе АО, по сравнению с ДО. Также при преэклампсии наблюдали повышенную экспрессию мРНК регуляторных белков CD46, CD55, CD59 (вероятнее всего, за счет обратной отрицательной связи для снижения комплемент-ассоциированных повреждений тканей).
При этом при беременности с ДО экспрессия мРНК регуляторных белков, связанных с концентрацией компонентов комплемента в трофобласте, была ниже, что может быть следствием нарушения локальной регуляции иммунитета вне зависимости от развития преэклампсии. Авторы сделали вывод, что повышение экспрессии регуляторных белков не является механизмом защиты против комплемент-ассоциированных поражений тканей плода при беременности с ДО, что свидетельствует о наличии иного механизма защиты плаценты от воздействия комплемента.
Преждевременные роды
Часть исследований демонстрирует связь между использованием ДО и повышенной частотой преждевременных родов. Так, в ретроспективном когортном исследовании английские исследователи сравнили 5929 случаев живорождений после ВРТ с ДО и 127 856 случаев живорождений после ВРТ с собственными ооцитами, данные были получены из национального регистра. В результате в группе с ДО риск преждевременных родов был в 1,6 раза выше (ОР 1,56; ДИ 99,5% 1,34–1,80), а риск маловесного к сроку гестации плода был в 1,4 раза выше (ОР 1,43; ДИ 99,5% 1,24–1,66) по сравнению с собственными ооцитами. Авторы сделали вывод, что использование ДО является самостоятельным фактором риска преждевременных родов.
Существует противоположная точка зрения, что на риск преждевременных родов влияет не сам фактор использования ДО, а сопутствующие эмбриологические методики (витрификация ооцитов/эмбрионов), которые используются в подавляющем большинстве циклов ДО. В другом исследовании анализировали частоту преждевременных родов отдельно для циклов переноса размороженных и «свежих» эмбрионов в зависимости от использования ДО. В подгруппе циклов переноса «свежих» эмбрионов использование ДО приводило к повышению риска преждевременных родов (ОШкор 1,32; 95% ДИ 1,27–1,38), но при этом риск получения маловесного к сроку гестации плода был ниже (ОШкор 0,81; 95% ДИ 0,77–0,85). В подгруппе циклов переноса размороженных эмбрионов с использованием ДО отмечено повышение риска как преждевременных родов (ОШкор 1,57; 95% ДИ 1,48–1,65), так и получения маловесного к сроку гестации плода (ОШкор 1,22; 95% ДИ 1,14–1,31). Таким образом, использование ДО было связано с повышенным риском преждевременных родов, независимо от статуса эмбрионов, а риск получения маловесного к сроку гестации плода увеличивался только при переносе размороженного эмбриона [16].
Также существует мнение, что риск преждевременных родов у пациенток с ДО связан непосредственно с клинико-анамнестическими особенностями данной категории женщин [17]. Все вышеперечисленное подтверждает сложность данной проблемы.
Другие акушерские осложнения
В 2019 г. группа ученых из Швеции опубликовала результаты крупного популяционного исследования. Особенностью системы здравоохранения Швеции является то, что циклы с ДО проводятся только на базе университетских клиник. Кроме того, производится тщательная оценка здоровья обоих родителей (особенно женщины-реципиента), в том числе психологическая оценка. Производится строго селективный перенос эмбриона. Авторы провели проспективное исследование случай-контроль (1 пациентка с ДО:2 пациентки с АО); группы подбирали методом пар по возрасту пациентки на момент переноса эмбриона, типу оплодотворения (ЭКО или ИКСИ), году переносу эмбриона.
В результате наблюдали повышение частоты различных акушерских осложнений при использовании ДО: 44,7% пациенток с ДО имели как минимум 1 осложнение во время беременности по сравнению с 30,6% пациенток с АО. Самыми частыми осложнениями были ГАГ (ОР 3,21; 95% ДИ 1,37–7,51) и преэклампсия (ОР 3,92; 95% ДИ 2,24–6,85). Не было значимых различий в частоте таких осложнений, как гестационный сахарный диабет, предлежание и врастание плаценты, хориоамнионит, преждевременный разрыв плодных оболочек, кровотечение в послеродовом периоде. Частота оперативных родов была незначительно выше в группе с ДО. Интересно, что, несмотря на полученные различия в оценке акушерских исходов, неонатальные исходы были сравнимы в группах с ДО и АО [18].
В другом исследовании наблюдали увеличение риска гестационного сахарного диабета у беременных в результате использования ДО [8]. Таким образом, частота других акушерских осложнений при беременности с ДО остается предметом дискуссии.
Перинатальные исходы беременностей с ДО
Относительно влияния ДО на перинатальные исходы существуют разные мнения. Предполагается, что за счет увеличения риска гипертензивных расстройств во время беременности и риска преждевременных родов может увеличиваться риск рождения детей с низкой и очень низкой массой тела. Как следует из вышеописанных работ, повышенный риск акушерских осложнений не всегда связан с риском перинатальных осложнений, что связано с патофизиологией развития акушерских осложнений при беременности с ДО.
Однако существует ряд исследований, в которых показано увеличение риска неблагоприятных перинатальных исходов беременностей с ДО. Ретроспективный анализ данных Американского общества вспомогательных репродуктивных технологий (англ. SART, Society for Assisted Reproductive Technologies Writing Group) по перинатальным исходам одноплодных беременностей, наступивших в результате использования ДО и АО, показал, что частота низкой массы тела при рождении в результате беременности, наступившей после программы ЭКО с ДО (n=10 176), была значительно выше, чем при беременностях, наступивших после программы ЭКО с АО (n=49 252) (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,13–1,30) [19].
В исследовании Baker V.L. было выполнено сравнение частоты рождения плода с низкой массой тела у женщин с одноплодной беременностью, наступившей в результате программы ЭКО с ДО (n=12 862) и в результате программы ЭКО с использованием АО (n=55 846). Риск низкой массы тела плода был выше у женщин с ДО по сравнению с женщинами после программы ЭКО с АО (ОШ 1,11; 95% ДИ 1,04–1,18) [20].
Таким образом, данные о влиянии ДО на перинатальные исходы программ ВРТ (масса тела плода при рождении, оценка по шкале Апгар) носят неоднозначный характер. Не во всех исследованиях проводилось сопоставление массы тела плода с гестационным возрастом; кроме того, невозможно оценить вклад конституциональных особенностей генетических родителей.
Нет убедительных данных о том, что использование ДО повышает риск тяжелых перинатальных осложнений (асфиксия новорожденных, потребность в использовании реанимационных мероприятий и т.д.), а также влияет на оценку по шкале Апгар.
Частота врожденных пороков развития (ВПР) при использовании ДО
Основной целью проведения ВРТ с использованием ДО является рождение здорового ребенка, поэтому частота врожденных аномалий развития является актуальным вопросом. По результатам крупного популяционного датского исследования не было выявлено повышения частоты ВПР плода при использовании ДО. При одноплодных беременностях частота ВПР составила 10,3% в группе женщин, где беременность наступила при использовании ДО, по сравнению с 7,5% в группе женщин со спонтанной беременностью (р=0,132) и 8,1% в группе беременных в результате ВРТ с АО (р=0,261). В случае беременности двойней частота ВПР составила 11% при беременностях, наступивших в результате использования ДО, по сравнению с 12,4% в группе женщин со спонтанной беременностью (р=0,664) и 12,8% в группе с применением ВРТ с АО (р=0,594) [11].
В некоторых исследованиях показано увеличение риска ВПР плода при многоплодной беременности после ВРТ с ДО [21, 22]. Существует гипотеза, что повышение риска ВПР может быть связано с процедурой витрификации/оттаивания ооцитов или эмбрионов, хотя убедительных доказательств негативного влияния витрификации АО или эмбрионов на сегодняшний день нет. Витрификация эмбрионов применяется в мире более 30 лет и является рутинной процедурой в клинической практике ВРТ.
Полученные данные служат дополнительным обоснованием для переноса одного эмбриона при проведении ВРТ с ДО.
Заключение
Число циклов ВРТ с использованием ДО ежегодно увеличивается, и по мере распространения данной технологии появляются новые клинические задачи. Вначале ДО применяли для достижения беременности у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников, но со временем основной целевой группой стали пациентки в физиологической пери- или постменопаузе. Соответственно, вопрос сохранения здоровья матери и ребенка становится все более актуальным.
Особенностью беременностей после ВРТ с ДО является наличие полностью аллогенного плода, что может оказывать значительное влияние на иммунологию беременности. Действительно, ряд вышеприведенных исследований демонстрирует иммунологические особенности акушерских осложнений при беременности с ДО. Интересно, что подобные различия не продемонстрированы на модели суррогатного материнства (данный факт можно объяснить относительно небольшой долей подобных программ, отсутствием широкой легализации, а также этическими проблемами).
Преэклампсия является грозным осложнением гестации, сопряженным с высоким показателем материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Большинство проанализированных нами исследований демонстрируют, что использование ДО является независимым фактором риска развития преэклампсии. Основным дефицитом имеющихся исследований является отсутствие изучения патофизиологических механизмов развития преэклампсии при беременности с ДО. Что касается других акушерских осложнений, их связь с ДО является неоднозначной.
Нет убедительных данных о негативном влиянии использования ДО на перинатальные исходы беременностей. При этом часть исследований демонстрирует повышение риска ВПР плода при многоплодных беременностях с ДО (по сравнению с многоплодными беременностями с АО).
Таким образом, использование ДО в программах ВРТ является комплексной проблемой, требующей дальнейшего изучения. Следует учитывать, что не во всех странах разрешено использовать ДО. Кроме того, сложно учитывать воздействие различных внешних факторов на здоровье донора ооцитов, а также на течение беременности у реципиента. Необходимо создание регистра доноров и реципиентов ооцитов для оценки долгосрочных исходов, в том числе здоровья детей.
