Актуальность аспирина в профилактике преэклампсии (ПЭ), акушерских и перинатальных осложнений
Преэклампсия (ПЭ) наряду с задержкой роста плода (ЗРП), преждевременными родами (ПР), антенатальной гибелью плода, осложняет 5–10% беременностей и является ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Риск данных осложнений значительно выше, клинические проявления тяжелее при ранней манифестации (до 37 недель беременности) [1–3]. Сопровождаясь гистологически подтвержденными плацентарными нарушениями, перечисленные осложнения беременности относятся к группе «плацентарных дисфункциональных расстройств» [4–9]. Раннее выявление беременностей высокого риска по развитию ПЭ и ассоциированных плацентарных расстройств и назначение эффективных профилактических вмешательств является предметом активного поиска исследователей медико-биологических специальностей [10].
Применение низких доз аспирина в профилактике ПЭ обсуждается в течение нескольких десятилетий и до настоящего времени является предметом научно-практического интереса [11]. Ряд рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и систематических обзоров оценивали преимущества и риски использования низких доз аспирина во время беременности для профилактики ПЭ и ассоциированных с этим состоянием осложнений у женщин с одним или более факторами риска. Однако результаты были противоречивыми и неполными, что было связано с неоднородностью выборки и, соответственно, групп риска, сроков беременности при рекрутизации (12–28 нед) и различными дозировками аспирина (50–150 мг) [12].
Несмотря на общепринятый консенсус в отношении предотвращения ПЭ при приеме аспирина в некоторых случаях существуют разногласия в отношении определения критериев для назначения данной терапии. Так, одни рекомендации [13, 14] предписывают назначение аспирина беременным с широким спектром факторов риска ПЭ, в то время как другие – только женщинам с ПЭ в анамнезе, потребовавшей родоразрешения до 34 недель и/или со случаями повторной ПЭ [15].
Целью данного обзора является обобщение и актуализация существующих данных в отношении эффективности низких доз аспирина для профилактики ПЭ и ассоциированных осложнений у таргетной группы пациенток, выявленной на основании валидизированной модели скрининга I триместра, а также оптимальной дозы аспирина, сроков беременности при начале и окончании данной терапии для достижения максимальной эффективности и минимизации возможных побочных эффектов.
Механизм действия аспирина
Аспирин является аналогом нестероидных противовоспалительных средств и членом семейства салицилатов, в качестве активного компонента которых выступает салициловая кислота. Механизм дезагрегантного действия связан с угнетением синтеза простагландинов через необратимое и неселективное ингибирование ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты – циклооксигеназы. Нарушение последующих этапов превращений обеспечивает подавление синтеза простагландинов (G2, H2, E2, I2) в разных клетках организма, включая синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах [16]. Тромбоксан А2 способен мощно усиливать активизирующие сигналы от различных агонистов (АДФ, норадреналин, тромбин), приводя к лавинообразной агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Неспособность тромбоцитов к ресинтезу циклооксигеназы из-за отсутствия ядра обеспечивает длительный дезагрегантный эффект в течение 7–10 дней при 20-минутном периоде полужизни аспирина. Необходимость более частого приема препарата обусловлена ежедневным обновлением плазменного пула тромбоцитов приблизительно на 10% [17, 18].
Эффекты аспирина по улучшению плацентации до конца неизвестны. Существуют непрямые доказательства того, что низкие дозы аспирина могут приводить к улучшению инвазии трофобласта в спиральные артерии матки. При нормальном течении беременности инвазия трофобласта в миометрий и ремоделирование маточных спиральных артерий начинается приблизительно с 8 недель и заканчивается, как правило, к 16–20-й неделе беременности. Физиологический процесс плацентации нарушается при ПЭ, особенно при ранней ПЭ, ЗРП и в меньшей мере, при спонтанных ПР. Исследования биоптатов плацентарного ложа показали, что у женщин с ПЭ полной трансформации подвергается лишь 0–40% маточных спиральных артерий в то время как у женщин с неосложненными беременностями данный показатель достигает 80–100% [4–6]. В исследованиях in vitro был оценен эффект низких доз аспирина на линии клеток тро-
фобласта: было продемонстрировано повышение продукции плацентарного фактора роста (PlGF), снижение апоптоза и улучшение цитокинового профиля [19]. Результаты рандомизированного и одного крупного обсервационного исследований показали, что профилактическое использование низких доз аспирина с первого триместра беременности, ассоциировалось с улучшением пульсационного индекса маточных артерий в 20–22 недели беременности
[20, 21]. В то же время в других исследованиях назначение низких доз аспирина с первого триместра беременности не оказывало влияния на резистентность в маточных артериях при допплерометрическом исследовании у женщин с патологической инвазией трофобласта. При этом авторы воздерживаются от окончательных выводов об отсутствии влияния аспирина на инвазию трофобласта [22].
Безопасность низких доз аспирина во время беременности
Несмотря на относительную безопасность низких доз аспирина, от его применения в первом триместре принято воздерживаться. Было показано отсутствие риска отслойки плаценты при назначении низких доз аспирина до 16 недель беременности (RR: 0,62; 95% CI: 0,08–5,03) [23]. Потенциальные риски при применении в третьем триместре включают геморрагические осложнения у матери или плода и преждевременное закрытие артериального протока у плода. В то же время, проспективные исследования случай-контроль не выявили ассоциации между ежедневным приемом 60-150 мг аспирина в третьем триместре, преждевременным закрытием артериального протока и геморрагическими осложнениями в неонатальном периоде [24].
Влияние низких доз аспирина на акушерские и перинатальные исходы
Благодаря длительной истории изучения благоприятных эффектов низких доз аспирина у беременных высокого риска развития преэклампсии некоторые национальные профессиональные организации рекомендуют назначение аспирина (50–150 мг ежедневно) данной когорте беременных [25–28].
Начало приема низких доз аспирина
Анализ рандомизированных исследований по изучению влияния низких доз аспирина у женщин высокого риска ПЭ показал зависимость клинического эффекта от старта терапии. Так, согласно мета-анализу, низкие дозы аспирина, назначенные в 16 недель или ранее ассоциировались со значимым снижением относительного риска (RR) для ПЭ (0,47; 95% ДИ 0,34–0,65) и ЗРП (0,44; 95% ДИ 0,30–0,65); смертность плода и новорожденных также снижалась на 14% (ОР 0,86 (95% ДИ от 0,76 до 0,98) [23]. В то время как при назначении после 16 недель, аспирин не имел значимого преимущества (ПЭ: RR 0,81; 95% ДИ: 0,63–1,03; ЗРП: RR 0,98; 95% ДИ: 0,87–1,10). Более детальный анализ данных по ПЭ показал, что низкие дозы аспирина, начатые до 16 недель беременности были частично эффективны в профилактике ранней ПЭ, в сравнении с поздней ПЭ (RR: 0,11; 95% CI: 0,04–0,33 против RR:0,95; 95% CI: 0,42–2,33) [29].
В 2013 году крупный мета-анализ представил результаты 42 РКИ по эффективности применения низких доз антиагрегантов, по сравнению с плацебо для профилактики ПЭ у 27 000 беременных. Было показано, что назначение аспирина до 16 недель беременности приводило к снижению частоты ПЭ на 53% (ОР 0,47, 95% ДИ 0,36–0,62; 7,6% против 17,9%), тяжелой ПЭ на 72% (0,18, 95% ДИ 0,08–0,41; 1,5% по сравнению с 12,3%), ЗРП на 54% (ОР 0,46, 95% ДИ 0,33–0,64; 8,0% против с 17,6%) и ПР на 65% (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22–0,57; 4,8% против 13,4%). Подчеркивалось, что снижение частоты ПЭ было менее значимым при старте терапии после 16 недель беременности – на 22% (ОР 0,78, 95% ДИ 0,61–0,99; 7,5% против 8,4%) [30].
В 2017 году было завершено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ASPRE. В испытании принимали участие 26 941 женщина с одноплодными беременностями, 1776 из них были отобраны на основе проводимого комбинированного скрининга по алгоритму Фонда медицины плода для профилактического назначения 150 мг аспирина (на ночь) или плацебо с 11–14 до 36 недель. После окончательного отбора в группе принимавших аспирин осталось 798 участников, в группе плацебо – 822. Ранняя ПЭ возникла у 13 участников (1,6%) в группе аспирина в сравнении с 35 (4,3%) в группе плацебо (ОШ=0,38; 95% ДИ: 0,20–0,74; p=0,004). Приверженность терапии была хорошей, данные о приеме 85% или более необходимого количества таблеток были у 79,9% участников. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте встречаемости неблагоприятных исходов у новорожденных или других неблагоприятных исходов. Результаты ASPRE показали снижение частоты развития ранней ПЭ на 82%, преждевременной – на 62% [31].
Резистентность к аспирину и оптимальная доза препарата
Выбор дозы аспирина является важным клиническим аспектом, что связано как с выраженностью неблагоприятных эффектов на мать и плод, так и с лекарственной резистентностью. Низкие дозы аспирина определяются как дозы менее 300 мг в сутки, при этом дозы аспирина в диапазоне от 60 до 150 мг в сутки снижали возникновение ПЭ, ПР и ЗРП в группе женщин с высоким риском ПЭ в нескольких рандомизированных исследованиях. Наиболее часто доза составляла 100 мг в сутки, хотя 2 крупнейших исследования оценивали эффективность аспирина в дозе 60 мг в сутки. Несмотря на то, что исследования не оценивали дозу 81 мг в сутки, именно эта доза доступна в США в виде таблеток и поэтому может быть использована для профилактики у женщин с высоким риском ПЭ. Актуальность выбора оптимальной дозы препарата обусловлена тем, что 30, 10 и 5% беременных «резистентны к аспирину» в дозах 81, 121 и 162 мг, соответственно [32]. В этой связи следует отметить снижение частоты тяжелой ПЭ при повышении дозы аспирина до 162 мг в сутки у женщин, резистентных к дозе аспирина 81 мг в сутки, по сравнению с продолжающими принимать препарат в этой дозировке.
Время суток для приема аспирина
Большинство испытаний не конкретизировали время суток для приема аспирина. Данные трех рандомизированных исследований подтверждают преимущество приема в ночное время, что ассоциируется со значимым снижением систолического и диастолического АД на протяжении беременности и значимым снижением риска ПЭ, ЗРП и ПР [33]. Физиологическим обоснованием для подобного утверждения являются данные о дифференциальном циркадном эффекте низких доз аспирина, который был продемонстрирован при использовании 100 мг препарата и который может объяснять гетерогенность результатов испытаний, которые оценивали дозировки ниже 80 мг.
Срок беременности для завершения приема аспирина
Имеющиеся данные не позволяют однозначно рекомендовать срок окончания приема препарата. В большинстве исследований, которые оценивали эффект аспирина в плане профилактики ПЭ у женщин высокого риска, лечение продолжалось до срока беременности 35–37 недель или непосредственно до родов. В исследовании ASPRE терапия аспирином продолжалась до 36 недель беременности во избежание возможных геморрагических осложнений у новорожденного [31].
Преконцепционное назначение аспирина
Имеются отдельные публикации о потенциальной значимости низких доз аспирина в профилактике невынашивания у женщин в программах ЭКО. В большинстве этих исследований аспирин назначался за несколько недель до беременности, а его прием прекращался при диагностике беременности или в первом триместре. Вместе с тем, традиционный мета-анализ и мета-анализ индивидуальных данных пациентов не выявили положительного эффекта аспирина в отношении клинической беременности (отношение шансов OR 1,07; 95% CI 0,81–1,41 и OR 0,85; 95% CI 0,69–1,15 соответственно) или гипертензивных осложнений беременности (OR 0,62; 95% CI 0,22–1,7) [34, 35]. В двух исследованиях в программе ЭКО были рандомизированы две группы женщин для назначения низких доз аспирина или плацебо с момента подготовки к беременности до родов; эти результаты были неубедительны в отношении преимущества аспирина для профилактики гипертензивных нарушений при беременности (RR 0,85; 95% CI 0,36–1,98 и RR 0,13; 95% CI 0,02–1,01 соответственно) [36].
Другое недавнее рандомизированное испытание показало, что у женщин с привычным выкидышем терапия аспирином или аспирином в комбинации с низкомолекулярным гепарином в цикле зачатия или в сроке менее 6 недель беременности при рандомизации, незначимо снижала риск невынашивания или неблагоприятных исходов беременности [37].
Комбинация аспирина с другими препаратами
Гепарины в сочетании с минидозами аспирина используются для лечения акушерского антифосфолипидного синдрома в течение многих лет и нередко применяются для профилактики ПЭ и других осложнений беременности в группах высокого риска, как это было показано в ряде исследований, для того, чтобы значительно снизить риск перинатальной смертности, ПР и ЗРП [9].
Проведенный в 2016 году мета-анализ, оценивающий эффекты низкомолекулярных гепаринов в дополнение к аспирину для профилактики ПЭ, выявил, что у женщин с ПЭ в анамнезе данная комбинация по сравнению с монотерапией аспирином, снижала частоту ПЭ и рождение маловесных детей на 46%. При назначении данной комбинации у женщин с привычным выкидышем, по сравнению с аспирином относительный риск развития данной патологии достоверно не снижался. Ограничением этого мета-анализа являлось то, что половина женщин имела доказанную тромбофилию [38]. До получения подтверждающих данных в других мета-анализах низкомолекулярные гепарины для профилактики ПЭ следует использовать с осторожностью [13]. Если эффективность применения низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацентарных осложнений будет доказана, то дополнительные затраты на предотвращение одного случая тяжелой ПЭ или рождения маловесного ребенка будут составлять приблизительно 54 доллара [30].
Прогнозирование преэклампсии
В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства рекомендует идентифицировать группу высокого риска на основе 10 факторов, включая характеристики женщины и особенности медицинского и акушерского анамнезов. Тем не менее, эффективность такого скрининга недостаточна и выявляет приблизительно 40% случаев ранней ПЭ и 33% случая поздней ПЭ при скрининг-положительной частоте 11% [39]. В США Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует использовать аспирин у женщин с ПЭ в анамнезе в течение более чем одной беременности или ПЭ в анамнезе, которая потребовала индуцированного родоразрешения до 34 недель беременности [15]. Тем не менее, эта подгруппа составляет лишь около 0,3% от всех беременностей и включает в себя только 5% женщин, у которых возможно разовьется в будущем ранняя ПЭ и 2% тех, у кого разовьется в будущем поздняя (срочная) ПЭ [40].
Наиболее перспективным представляется использование многофакторной скрининговой модели, включающей в себя комбинацию данных о материнском анамнезе, биофизических и биохимических маркеров [10, 41]. Комбинация материнских демографических характеристик, включая медицинский и акушерский анамнез, пульсационный индекс маточных артерий (UtAPI), среднее артериальное давление (MAP), материнский сывороточный ассоциированный с беременностью белок А (PAPP-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) в 11–13 недель беременности могут выявить существенную долю беременностей высокого риска по развитию ПЭ. Недавние исследования, включающие более 60 000 одноплодных беременностей, оцениваемых в 11–13 недель, дополнительно уточнили прогностический алгоритм ПЭ. При использовании этого алгоритма оценка частоты выявления досрочной ПЭ составила 76% при частоте ложноположительных результатов 10%. Таким образом, существует хорошо описанный подход для эффективного прогнозирования преждевременной ПЭ во время рутинного скрининга на анеуплоидии в 11–13 недель беременности [42–47].
Однако даже при использовании многофакторного подхода результативность скрининга значительно различается, варьируя от 46,7 до 100% для прогнозирования ПЭ, требующей родоразрешения до 34 недель, и от 29,4 до 71.1% для поздней ПЭ [42–44, 47, 48].
В настоящее время в нашей стране все большее распространение приобретает использование комбинированного расширенного скрининга I триместра, в основе которого лежит мультипараметрический подход, разработанный группой исследователей Fetal Medicine Foundation (Великобритания) и широко применяемый в европейских странах [10, 42]. Применение данного подхода на российской популяции продемонстрировало высокую прогностическую ценность отрицательного результата, а также достаточную эффективность по прогнозированию ранней (преждевременной) ПЭ [49, 50].
Заключение
Причины ранней (преждевременной) ПЭ, ЗРП, отслойки плаценты и антенатальной гибели плода гетерогенны, однако данные осложнения беременности нередко сопровождаются плацентарной дисфункцией, наиболее частой причиной которой является патологическая плацентация. Данный обзор представил анализ приоритетных публикаций за последние 5–7 лет и убедительно продемонстрировал преимущества вечернего приема (перед сном) низких доз аспирина (80–150 мг), начатого до 16 недель и продолженного до 36 недель беременности с целью снижения риска тяжелых и преждевременных форм ПЭ, ЗРП, ПР и перинатальной смертности в таргетной группе беременных, выявленной на основании результатов расширенного комбинированного скрининга I триместра.
