Relationship between hypothyroidism and hyperprolactinemia

Shormanova L.Zh., Gabdiliashimova Z.T., Khamidullina Z.G., Akhmediyanova G.U.

Astana Medical University, Nur-Sultan, Kazakhstan
Thyroid diseases and hyperprolactinemia are now one of the most urgent problems that are of great medical and social significance. The literature describes concurrent primary hypothyroidism and hyperprolactinemia as Van Wyk-Ross-Hennes syndrome. The authors have analyzed the data available in the literature on hypothyroidism and hyperprolactinemia, in particular, their relationship to each other. The paper provides evidence supporting the relationship between hypothyroidism and elevated prolactin levels. Attention is focused on the presence of a causal relationship between hypothyroidism and the development of hyperprolactinemia. The paper includes publications available in the PubMed, Web of Science, Google Scholar, and eLIBRARY.RU databases by keywords.
Conclusion: This literature review indicates a close relationship between the levels of thyroid hormones and prolactin. However, a number of authors point to that hypothyroidism triggers higher prolactin levels, while other authors believe that hyperprolactinemia implies an increase in thyroid hormone levels. The above data indicate a long-term experience in studying this relationship and the lack of a consensus of opinion, which enables us to conclude that this issue is still open.

Keywords

hypothyroidism
hyperprolactinemia

Среди заболеваний щитовидной железы гипотиреоз различной этиологии занимает лидирующие позиции. Несмотря на длительную историю изучения, достаточно хорошо изученные этиологию и патогенез, несложность клинической и лабораторной диагностики, а также возможности высокоэффективной заместительной терапии, до настоящего времени являются отнюдь не редкими случаи поздней диагностики гипотиреоза. Во многом это связано с медленно прогрессирующим течением гипотиреоза, стертостью клинической картины заболевания [1]. Согласно результатам метаанализа, частота встречаемости различных форм гипотиреоза, включая субклинический гипотиреоз, достигает 5% [2]. Особенно велика заболеваемость гипотиреозом у женщин.

Выделяют 4 основные формы гипотиреоза [3, 4]:

  • первичный (дефицит тиреоидных гормонов вследствие первичной патологии щитовидной железы);
  • вторичный (дефицит тиреоидных гормонов вследствие патологии гипофиза);
  • третичный (дефицит тиреоидных гормонов вследствие патологии гипоталамуса);
  • периферический (гипотиреоз, обусловленный резистентностью тканей к тиреоидным гормонам)

По частоте встречаемости заметно преобладает первичный гипотиреоз, обусловленный первичной патологией щитовидной железы (на его долю приходится до 95–99% всех случаев гипотиреоза).

Кроме того, среди всего разнообразия эндокринных нарушений часто встречается гиперпролактинемия – состояние, характеризующееся стойким повышением содержания пролактина в сыворотке крови [5, 6]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность патологической гиперпролактинемии составляет от 10 до 30 случаев на 100 000 населения. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность патологической гиперпролактинемии достигает 5% [7].

Развитие гиперпролактинемии при гипотиреозе

Существует несколько концепций механизмов развития гиперпролактинемии при гипотиреозе. Суть главной концепции заключается в физиологическом эффекте тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). В 1971 году две группы исследователей под началом L.S. Jacobs [8] и C.Y. Bowers [9] выявили повышение концентрации пролактина в ответ на внутривенное введение ТРГ в экспериментальных условиях. Повышенный ТРГ вызывает, как увеличение базальной секреции пролактина, так и усиливает увеличение секреции данного гормона в ответ на введение ТТГ [10]. Более высокая частота развития гиперпролактинемии у женщин объясняется модулирующим эффектов эстрогенов на чувствительность лактотрофов к ТРГ [11].

В большинстве случаев повышение содержания пролактина при первичном гипотиреозе является небольшим (до 100 нг/мл), однако даже при таком «неопухолевом» повышении уровня пролактина у части пациентов возможно развитие клинических признаков лактореи-аменореи. Следует отметить, что в литературе неоднократно описывались случаи развития классической клинической картины лактореи-аменореи у данной когорты пациентов; при этом развитие развернутой клинической картины может объясняться повышенной чувствительностью периферических тканей к пролактину [12].

Впервые K.S. Honbo et al. [13] в 1978 г. провели клиническое исследование, в котором выявили статистически значимое повышение концентрации пролактина у не леченных тиреоидными гормонами пациентов с гипотиреозом, по сравнению с пациентами с эутиреозом; однако данная закономерность выявлялась только у женщин. Кроме того, была показана статистически значимая корреляционная связь между логарифмами концентрации ТТГ и пролактина [13].

Еще одно исследование, подтверждающее влияние гипотиреоза в развитии гиперпролактинемии было опубликовано K. Notsu et al., в котором повышенный уровень пролактина встречался у 14 из 74 пациентов с заболеваниями щитовидной железы (18,9%); при этом в группе пациентов с гипотиреозом распространенность гиперпролактинемии составила 42,4% [14].

Одно из крупнейших исследований (более 2 тыс. пациентов) в данной области было опубликовано L.K. Sharma et al. [15] в 2016 г. У женщин с манифестным гипотиреозом частота выявления гиперпролактинемии составила 42,95%, у женщин с субклиническим гипотиреозом – 35,65%, у женщин с эутиреозом – 2,32%. В данной работе была подтверждена связь между риском развития гиперпролактинемии и уровнем ТТГ: при ТТГ в диапазоне 5–7,5 мЕд/л гиперпролактинемия выявлялась в 25,56% случаев, при ТТГ 7,5–10 мЕд/л – в 49,07% случаев, при ТТГ более 10 мЕд/л – в 61,43% случаев [15].

Однако имеются противоречивые данные других исследований [16, 17], в которых гиперпролактинемия встречается значительно реже (от 19 до 21,3% случаев) у пациенток с гипотиреозом, хотя не было выявлено существенных различий между критериями отбора пациентов.

Некоторые авторы обращают внимание на гетерогенность гиперпролактинемии у пациентов с гипотиреозом. В ряде случаев при выявлении высоких концентраций пролактина у пациентов с гипотиреозом дополнительно обнаруживается пролактинома [14, 18].

Таким образом, спорные данные в частоте встречаемости гиперпролактинемии у пациентов с гипотиреозом требуют дальнейшего расширенного изучения данного вопроса.

Развитие гипотиреоза при гиперпролактинемии

Изучая литературные данные о влиянии гипотиреоза на развитие гиперпролактинемии, естественным образом возникает вопрос об обратном влиянии уровня пролактина на функцию щитовидной железы. Подтверждающие данные патогенетической значимости гиперпролактинемии в развитии гипотиреоза были получены в исследовании, проведенном Ю.Г. Гнадь в 2009 г. [19]. В своем труде автор показал, что в 40% случаев при гиперпролактинемии выявляется гиперплазия щитовидной железы. Кроме того, были выявлены значимые различия содержания тиреоидных гормонов, ТТГ и антител к тиреопероксидазе у пациенток в зависимости от содержания пролактина. У женщин с гиперпролактинемией было выявлено статистически значимое увеличение содержания ТТГ, которое сопровождается развитием субклинического гипотиреоза. Следует также отметить, что в данном исследовании была выявлена корреляционная связь между содержанием пролактина и ТТГ у женщин разного возраста [19].

M. Sayki Arslan et al. сравнили уровни тиреоидных гормонов, ТТГ и антитиреоидных антител у пациентов с гиперпролактинемией, получавших и не получавших лечение, а также у здоровых добровольцев. Ученые пришли к выводу, что повышенный титр антитиреоидных антител, гетерогенность щитовидной железы и узловые образования в ней значительно чаще встречаются у пациентов с гиперпролактинемией, не получавших лечение, по сравнению с группой пациентов, получающих терапию, и группой условно здоровых. По данным множественного линейного регрессионного анализа была выявлена статистически значимая связь между уровнем пролактина и объемом щитовидной железы [20].

Пролактин может выступать в качестве иммуномодулятора, контролируя клеточный иммунный ответ и регулируя реактивность Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. В частности, пролактин стимулирует врожденный и приобретенный иммунный ответ, модулируя созревание CD4-CD8- тимоцитов до CD4+CD8+-лимфоцитов. Установлена статистически значимая корреляционная связь между уровнем пролактина и содержанием Т- и В-лимфоцитов [21].

У пациентов с гиперпролактинемией может выявляться достаточно широкий спектр аутоантител [22]. Считается, что повышение уровня пролактина может быть одной из причин частой манифестации аутоиммунных заболеваний во время беременности.

Безусловно, данная концепция заслуживает внимания, поскольку предполагает возможность наличия обратной связи между гиперпролактинемией и гипотиреозом: высокие концентрации пролактина могут являться патофизиологической основой развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе и приводить к развитию гипотиреоза вследствие аутоиммунного тиреоидита [19].

В этом аспекте значительный интерес представляют данные, полученные S.C. Dogansen et al. [23]. В исследование было включено 78 пациентов с акромегалией и 83 пациента с гиперпролактинемией. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото в группе пациентов с гиперпролактинемией встречался в 33%, в то время как при акромегалии – в 17%. Результаты этого исследования косвенно подтверждают возможную роль гиперпролактинемии в развитии аутоиммунного поражения щитовидной железы.

Данные о достаточно высокой частоте развития гипотиреоза, в том числе, субклинического, у пациенток с пролактиномами были получены и в ряде других работ. Например, в работе, проведенной A. Elenkova et al. [24], на крупной выборке пациентов (n=456) показано, что частота встречаемости аутоиммунной патологии щитовидной железы у женщин с гиперпролактинемией составляет 23,2%, при этом первичный гипотиреоз выявляется в 16,4% случаев. Интересно отметить, что в половине случаев первоочередным было развитие гиперпролактинемии, при этом примерно в трети случаев предшествовала патология щитовидной железы.

В другом кросс-секционном исследовании показано, что у пациентов с гиперпролактинемией частота встречаемости аутоиммунных заболеваний щитовидной железы составляет 29,9%, что примерно в 3 раза выше, чем в контрольной выборке. Субклинический гипотиреоз был выявлен в 9,7% у пациентов и 2,8% случаев в контрольной группе. Практически все идентифицированные случаи аутоиммунной патологии щитовидной железы были представлены аутоиммунным тиреоидитом, приводящим к гипотиреозу. Гипертиреоз был выявлен только в 1,3% случаев, что сопоставимо с общей популяцией [25].

Заключение

Хотя в большинстве случаев функциональная гиперпролактинемия при гипотиреозе характеризуется небольшим («неопухолевым») повышением содержания пролактина и имеет стертую клиническую картину, в литературе представлено описание наблюдений развития классической клинической картины синдрома галактореи-аменореи у данной категории пациентов. Предложено несколько гипотез, объясняющих связь между гиперпролактинемией и гипотиреозом. Наиболее общепринятой является концепция, объясняющая повышение уровня пролактина увеличением содержания при первичном гипотиреозе ТРГ и стимуляцией лактотрофов гипофиза. Дополнительными факторами могут быть нарушение клиренса пролактина, увеличение чувствительности к нему периферических тканей и ослабление дофаминергического ингибиторного контроля.

Наш литературный обзор указывает на тесную взаимосвязь между уровнями гормонов щитовидной железы и пролактина. Однако ряд авторов указывают, что гипотиреоз является триггером к повышению уровня пролактина, в то время как другие авторы считают, что гиперпролактинемия влечет за собой повышение уровня гормонов щитовидной железы. Приведенные результаты указывают на многолетний опыт изучения данной взаимосвязи и отсутствие единого консенсуса, что позволяет прийти к выводу, что данный вопрос все еще остается открытым. Но опираясь на статистические данные, указывающие на взаимосвязь между гипотиреозом и гиперпролактинемией, можно предположить, что выбор метода лечения только одного из патологических состояний повлечет за собой нормализацию уровня другого.

Крайне актуальным представляется дальнейшее изучение данного вопроса с выбором оптимальной лечебной тактики и разработкой алгоритма лечения пациенток с гиперпролактинемией в сочетании с гипотиреозом.

References

  1. Chiovato L., Magri F., Carlé A. Hypothyroidism in сontext: where we've been and where we're going. Adv. Ther. 2019; 36(Suppl. 2): 47-58.
  2. Garmendia Madariaga A., Santos Palacios S., Guillén-Grima F., Galofré J.C. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab 2014; 99(3): 923-31. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-2409.
  3. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. М.: БИНОМ; 2011. 304c. [Gardner D, Shobek D. Basic and clinical endocrinology. M.: Binom; 2011. 304c. (in Russian)].
  4. Chaker L., Bianco A.C., Jonklaas J., Peeters R.P. Hypothyroidism. Lancet. 2017; 390(10101): 1550-62. https://dx.oi.org/10.1016/S0140-6736(17)30703-1.
  5. Capozzi A., Scambia G., Pontecorvi A., Lello S. Hyperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31(7): 506-10. https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2015.1017810.
  6. Samperi I., Lithgow K., Karavitaki N. Hyperprolactinaemia. J. Clin. Med. 2019; 8(12): 2203. https://dx.doi.org/10.3390/jcm8122203.
  7. Kars M., Souverein P.C., Herings R.M., Romijn J.A., Vandenbroucke J.P., de Boer A., Dekkers O.M. Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(8): 2729-34. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2009-0177.
  8. Jacobs L.S., Snyder P.J., Wilber J.F. Increased serum prolactin after administration of synthetic thyrotropin releasing hormone (trh) in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1971; 33(6): 996-8. https://dx.doi.org/10.1210/jcem-33-6-996.
  9. Bowers C.Y., Friesen H.G., Hwang P., Guyda H.J., Folkers К. Prolactin and thyrotropin release in man by synthetic pyroglutamyl-histidyl-prolinamide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971; 45(4): 1033-41. https://dx.doi.org/10.1016/0006-291x(71)90441-4.
  10. Fox T.J., Anastasopoulou C. Pituitary hyperplasia in primary hypothyroidism. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing;2022 Jan.
  11. Katznelson L., Riskind P.N., Saxe V.C., Klibanski A. Prolactin pulsatile characteristics in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(3): 761-4. https://dx.doi.org/10.1210/jcem.83.3.4675.
  12. Олейник В.А., Эпштейн Е.В., Савран Е.В. Гиперпролактинемия и гипотиреоз (синдром Ван Вика–Росса–Геннеса). Проблемы эндокринологии. 1996; 42(1): 40-3. [Oleinik V.A., Epstein E.V., Savran E.V. Hyperprolactinemia and hypothyroidism (Van Wyck–Ross–Gennes syndrome). Problems of Endocrinology. 1996; 42(1): 40-3. (in Russiаn)].
  13. Honbo K.S., Van Herle A.J., Kellett K.A. Serum prolactin levels in untreated primary hypothyroidism. Am. J. Med. 1978; 64(5): 782-7. https://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(78)90517-x.
  14. Notsu K., Ito Y., Furuya H., Ohguni S., Katoet Y. Incidence of hyperprolactinemia in patients with hashimoto's thyroiditis. Endocr. J. 1997; 44(1): 89-94.https://dx.doi.org/10.1507/endocrj.44.89.
  15. Sharma L.K., Sharma N., Gadpayle A.K., Dutta D. Prevalence and predictors of hyperprolactinemia in subclinical hypothyroidism. Eur. J. Intern. Med. 2016; 35: 106-10. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2016.07.012.
  16. Meier C., Christ-Crain M., Guglielmetti M., Huber P., Staub J., Mülleret B. Prolactin dysregulation in women with subclinical hypothyroidism: effect of levothyroxine replacement therapy. Thyroid. 2003; 13(10): 979-85.https://dx.doi.org/10.1089/105072503322511391.
  17. Goel P., Kahkasha., Narang S., Gupta B.K., Goel K. Evaluation of serum prolactin level in patients of subclinical and overt hypothyroidism. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9(1): BC15-7. https://dx.doi.org/10.7860/JCDR/2015/9982.5443.
  18. Khorassanizadeh R., Sundaresh V., Levine S.N. Primary hypothyroidism with exceptionally high prolactin-A really big deal. World Neurosurg. 2016; 91: 675.e11-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.wneu.2016.04.103.
  19. Гнадь Ю.Г. Сочетание гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза. Медицинский совет. 2009; 2: 42-4. [Gnad Y.G. The combination of hyperprolactinemia and subclinical hypothyroidism. Medical advice. 2009; 2:42-44. (in Russiаn)]]
  20. Sayki Arslan M., Sahin M., Topaloglu O., Tutal E., Karakose M., Gungunes A. et al. Hyperprolactinaemia associated with increased thyroid volume and autoimmune thyroiditis in patients with prolactinoma. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2013; 79(6): 882-6. https://dx.doi.org/10.1111/cen.12217.
  21. Brand J.M., Frohn C., Cziupka K., Brockmann C., Kirchner H., Luhm J. Prolactin triggers pro-inflammatory immune responses in peripheral immune cells. Eur. Cytokine Netw. 2004; 15(2): 99-104.
  22. Liu Y., Zhang Z., Jin Q., Liu Y., Kang Z., Huo Y. et al. Hyperprolactinemia is associated with a high prevalence of serum autoantibodies, high levels of inflammatory cytokines and an abnormal distribution of peripheral B-cell subsets. Endocrine. 2019; 64(3): 648-56. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-019-01896-y.
  23. Dogansen S.C., Selcukbiricik O.S., Bilir B.E., Yarman S. The higher incidence of autoimmune thyroid disease in prolactinomas than in somatotrophinomas. Growth Horm. IGF Res. 2016; 29: 45-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ghir.2016.04.004.
  24. Elenkova A., Petrossians P., Zacharieva S., Beckers A. High prevalence of autoimmune thyroid diseases in patients with prolactinomas: A cross-sectional retrospective study in a single tertiary referral centre. Ann. Endocrinol. (Paris). 2016; 77(1): 37-42. https://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2015.10.008.
  25. Elenkova A., Аtanasova I., Кirilov G., Natchev Е., Ivanova R., Кovatcheva R. et al. Autoimmune hypothyroidism is three times more frequent in female prolactinoma patients compared to healthy women: data from a cross-sectional case-control study. Endocrine. 2017; 57(3): 486-93. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-017-1372-8.

Received 31.08.2022

Accepted 18.11.2022

About the Authors

Lyailya Zh. Shormanova, Doctoral Candidate, PhD; First-Year; Astana Medical University, Nur-Sultan, Kazakhstan, +77020007706, lyailyazhansultanovna@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-3914-3098, 49a, Beibitshilik St., Nur-Sultan (Astana) 010000, Republic of Kazakhstan.
Zarema T. Gabdiliashimova, MD; Associate Professor, Obstetrics and Gynecology Department One, Astana Medical University, Nur-Sultan, Kazakhstan,
https://orcid.org/0000-0001-8129-5477, 49a, Beibitshilik St., Nur-Sultan (Astana) 010000, Republic of Kazakhstan.
Gainyl U. Akhmediyanova, Cand. Med. Sci., Professor, Obstetrics and Gynecology Department One, Astana Medical University, Nur-Sultan, Kazakhstan,
https://orcid.org/0000-0002-5410-7781, 49a, Beibitshilik St., Nur-Sultan (Astana) 010000, Republic of Kazakhstan.
Zaituna G. Khamidullina, Cand. Med. Sci., PhD; Head, Obstetrics and Gynecology Department One, Astana Medical University, Nur-Sultan, Kazakhstan,
https://orcid.org/0000-0002-0902-5269, 49a, Beibitshilik St., Nur-Sultan (Astana) 010000, Republic of Kazakhstan.
Corresponding author: Lyailya Zh. Shormanova, lyailyazhansultanovna@gmail.com

Authors’ contributions: All the authors have equally participated in writing this article. Shormanova L.Zh., Gabdiliashimova Z.T., Khamidullina Z.G., Akhmediyanova G.U. – material collection and processing; writing the text; editing.
Conflicts of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest.
Funding: The investigation has been conducted without attracting funding from third parties and medical representatives.
For citation: Shormanova L.Zh., Gabdiliashimova Z.T., Khamidullina Z.G., Akhmediyanova G.U. Relationship between hypothyroidism and hyperprolactinemia.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2022; 12: 46-49 (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.209

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.