Витамины и минералы воздействуют на формирование и состояние яйцеклеток и контролируют оплодотворение, имплантацию, эмбриогенез, фетогенез, роды, лактацию и послеродовую реабилитацию. Хорошо известно, что дефицит отдельных микронутриентов во время беременности способствует образованию пороков развития у плода [1, 2]. Например, дефицит йода приводит к йодному кретинизму и замедлению умственного развития, дефицит фолатов приводит к врожденным порокам сердца, дефектам нервной трубки и др.
Исследования последних десяти лет, проводимые лабораторией обмена витаминов и минеральных веществ Института питания РАМН, свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов среди беременных женщин во всех регионах нашей страны. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20–100% обследованных, аскорбиновой кислоты – у 13–50%, каротиноидов – у 25–94% при относительно хорошей обеспеченности витаминами А и Е. Наиболее часто отмечается дефицит железа, йода, кальция, цинка, хрома, фолиевой кислоты, биотина, витаминов А, D, В1, В6 [3–5].
Витамины, минералы и микроэлементы способствуют нормальному функционированию материнского организма во время беременности и адекватному формированию плаценты и плода. В работе О.А. Громовой и соавт. [6] представлен систематический анализ результатов научных исследований по проблеме макросомии. Нормальное потребление витаминов обусловливает снижение окислительных процессов в организме, поддерживает маточно-плацентарную систему, предотвращает формирование врожденных пороков развития посредством нормализации углеводного обмена, обмена кальция, иммуномодуляции и нормализации липидного метаболизма.
Результаты показывают, что недостаток практически каждого из общеизвестных эссенциальных микронутриентов в первом триместре приводит к значительному повышению риска развития врожденных пороков развития (ВПР) у плода. Далее мы рассмотрим результаты клинических и экспериментальных исследований по каждому из широко известных витаминов.
Проведенный анализ публикаций 1970–2013 гг. показал, что на вероятность пороков развития плода влияет дефицит практически всех известных витаминов, а не только фолатов и витамина Е. Картина взаимоотношений между дефицитом определенных витаминов с тем или иным ВПР достаточно сложна (рис. 1 см. на вклейке). Из приведенных далее данных следует, что дефицит, например, рибофлавина оказывает не менее обширное влияние на различные аспекты развития эмбриона и плода, чем дефицит фолатов или витамина Е. Приводимые в настоящей работе доказательные данные фундаментальных и клинических исследований показывают, что компенсация дефицита каждого из витаминов – эффективное и безопасное средство профилактики врожденных пороков развития.
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (витамин В9)
Известно, что фолиевая кислота – один из самых изученных микронутриентов, имеющий прямое отношение к профилактике врожденных пороков развития. Роль препаратов фолиевой кислоты в понижении риска дефектов нервной трубки плода (ДНТ) была многократно доказана в многочисленных клиническими исследованиями [7, 8]. У беременных дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта [9].
В последующем у детей, матери которых испытывали дефицит фолатов во время беременности, повышается риск задержки умственного развития.
При недостатке фолатов замедляется рост клеток, возникает фолиево-дефицитная анемия и замедляется заживление ран.
Несмотря на распространенность фолат-дефицита, в последние годы обозначилась другая крайне важная проблема – избыточное потребление фолиевой кислоты в виде фармакологических препаратов в дозах более 1000 мкг/сут.
Сравнительный анализ исследований по использованию фолатов для профилактики ДНТ показывает, что использование даже таких высоких доз фолиевой кислоты, как 4000–5000 мкг/сут имеет практически такой же результат, как и использование 400 мкг/сут – то есть, 50–80% снижения риска ДНТ плода [10]. Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на целесообразность использования именно средних доз (400–1000 мкг/сут) как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности.
Прием фолиевой кислоты приводит к снижению частоты различных аномалий развития и врожденных мальформаций. Например, по данным Национального Итальянского института здоровья, прием фолиевой кислоты до и во время беременности в количестве 400 мкг/сут профилактирует не только ДНТ, но и аномалии эмбриогенеза мозга, сердечно-сосудистой системы, мочевыделительной системы, образование расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий, и омфалоцеле – пупочной грыжи [11]. Прием фолиевой кислоты профилактирует синдром Дауна [12] и врожденные пороки сердца [13]. Наблюдения за норвежской когортой из 85 176 беременных, впоследствии родивших ребенка, показали, что прием препаратов фолиевой кислоты начиная с периода перикопцепции способствует снижению развития риска аутизма на 50% (ОШ 0.61, 95% ДИ 0.41–0.90) [14].
Следует отметить, что профилактика ДНТ и всех других ВПР намного более эффективна при использовании фолиевой кислоты в комплексе с другими витаминами, чем при использовании монопрепаратов фолиевой кислоты. По данным крупного исследования (исходы более 5000 беременностей), монопрепараты фолиевой кислоты способствовали снижению риска ВПР на 70%, в то время как использование поливитаминных комплексов с фолиевой кислотой (препарат элевит пронаталь) снижало риск ВПР на 90% [15]. Отметим, что эффективность и безопасность препарата элевит пронаталь доказана двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытанием, проведенным с 1984 по 1991 г.с участием 5000 беременных женщин. Безопасность препарата подтверждается 15-летним опытом применения более чем у миллиона беременных в странах Европы [16–18].
ЦИНК
Цинк играет важнейшую роль в процессах эмбриогенеза, роста плода и лактации, что повышает потребность организма в цинке в период беременности и лактации. Дефицит цинка во время беременности имеет негативные последствия, включающие повышение риска пороков развития плода и преждевременных родов [19].
Кохрейновский мета-анализ 20 рандомизированных контролируемых испытаний включил более 15 000 женщин и их детей. Прием препаратов цинка во время беременности приводил к достоверному уменьшению риска преждевременных родов на 14% (ОШ 0.86, 95% ДИ 0,76–0,97, 16 испытаний, 7637 женщин) [20]. Цинк и фолаты действуют в синергизме для профилактики пороков развития. Поэтому витаминные комплексы для беременных, содержащие цинк (элевит пронаталь и др.), имеют преимущество в плане профилактики осложнений и пороков развития плода.
ВИТАМИН В12
Витамин В12 не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в первом триместре, несмотря на то что он непосредственно задействован в цикле фолатов [21]. Метаболизм фолатов и процессы метилирования ДНК, столь важные для роста клеток, нарушаются при дефиците каждого из этих трех витаминов: В6, В9 или В12. Ведущей реакцией трансметилирования, происходящей с участием В12, является синтез тимидина (синтез ДНК) и метионина из гомоцистеина. В связи с этим, также как и фолиевая кислота, уровень витамина В12 в преконцепции исключительно важен для генетического здоровья, а при беременности важен для профилактики дисморфизма центральной нервной системы (ЦНС) у плода.
В12-гиповитаминоз почти обязательно возникает у беременных на строгом вегетарианском питании и у беременных с дисбиозом кишечной флоры и пониженной кислотностью желудка. Недостаток витамина В12 у беременных негативно сказывается на метаболизме фолатов и увеличивает риск развития врожденных дефектов плода, прежде всего дефектов нервной трубки [22–24]. Исследование 203 матерей, родивших ребенка с «заячьей губой» и/или «волчьей пастью» и 178 матерей новорожденных без дефектов показало, что «западная диета» (высокое содержание мяса, пицца, бобовые и картофель, низкое содержание фруктов) связана с повышенным риском этих ВПР (ОШ 1.9; 95% ДИ 1.2-3.1). В соответствии с результатами авторов, «западная» разновидность диеты была связана с пониженным уровнем фолатов (P=0,02), витамина В6 (P=0,001), витамина В12 (P=0,02) и повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови (P=0,05) [25].
ВИТАМИН В6 (ПИРИДОКСИН)
Для клинической картины гиповитаминоза В6 у беременных характерны перхоть, сухие дерматиты в области носогубной складки, над бровями, около глаз, иногда на шее и волосистой части головы. Также беременных часто беспокоят тошнота, снижение аппетита, раздражительность, бессонница. Дефицит пиридоксина сопряжен с повышенной частотой судорог, парестезий, с тревожным состоянием психики, рвотой, кариесом зубов (категория доказательности «А») [26]. Мета-анализ 5 исследований, включивший более 1600 женщин, показал, что регулярное употребление витамина В6 уменьшает риск рассасывания эмали зубов у беременных и риск низкого веса плода при рождении [27]. В составе препарата элевит пронаталь витамин В6 способствует снижению жалоб на тошноту в ранних сроках беременности [28].
У беременных дефицит витамина В6 очень распространен. Особенно это касается ранних сроков беременности. При этом именно у беременных с дефицитом витамина В6 кариес развивается очень быстро. Дефицит В6-зависимого фермента цистатионин β-синтетазы (ген CBS) вызывает гомоцистинурию, сопровождающуюся замедлением физического и умственного развития, тяжелой миопией, нарушениями скелета (чрезвычайно высокий рост и длина конечностей) и тромбоэмболией [29].
Критический период беременности по дефициту пиридоксина – 9–14-я недели беременности. Дефицит В6 во время беременности способствует развитию дефектов нервной трубки плода [30–33] и может способствовать развитию преэклампсии [34–36].
Изучение 324 детей с дефектами конечностей и 4982 здоровых младенцев показало, что самое низкое диетарное потребление витамина B6 соответствовало 4-кратному увеличению риска дефектов конечностей (ОШ 3,9, 95% ДИ 1.08–13.78) [37, 38].
ВИТАМИН С (АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА)
Аскорбиновая кислота является антиоксидантом, принимает участие в образовании мукополисахаридов соединительной ткани (гиалуроновая и хондроитинсерная кислоты); синтезе коллагена, который «скрепляет» клетки сосудов, костной ткани, кожи и способствует заживлению ран [39]. Витамин С также участвует в образовании кортикостероидов, обмене тирозина, биотрансформациях фолатов. При недостаточности аскорбиновой кислоты снижается иммунитет, увеличивается риск развития простудных заболеваний.
Витамин С обеспечивает превращение фолиевой кислоты в ее активную форму – тетрагидрофолиевую кислоту. Кроме того, витамин С необходим для поддержки структуры соединительной ткани, дефицит которой ассоциирован с высоким риском самых различных ВПР. Частота пороков развития плода у беременных с сахарным диабетом заметно сокращается при использовании витамина Е и С [40, 41].
Проведенное в Дании исследование более 57 000 беременных показало, что низкое диетарное потребление витамина С ассоциировано с тяжелыми формами преэклапсии и эклампсии [42]. По данным мексиканского исследования, ежедневный прием по крайней мере 100 мг аскорбиновой кислоты способствует уменьшению инфекций мочевыделительной системы и улучшает общее соматическое здоровье беременных [43].
ВИТАМИН В1 (ТИАМИН)
Дефицит витамина В1 у беременных встречается довольно часто [44] и ассоциирован с повышенным риском ВПР. При дефиците витамина В1 замедляется превращение углеводов в липиды, снижается синтез стероидов и ацетилхолина, страдает энергетический обмен. В результате дефицита витамина В1 у беременной резко возрастает потеря аминокислот с мочой, в повышенном количестве начинает выделяться креатинин. При значительном дефиците в организме беременной витамина В1 беременность не развивается, а у самой беременной возникает тяжелое заболевание, проявляющееся в виде энцефалопатии. Дефицит тиамина во время беременности приводит к усилению гибели нейронов ЦНС у плода [45].
Дефицит витамина В1 во время беременности приводит к преждевременным родам [46], повышает риск преэклапсии [47], дефектов нервной трубки плода и других ВПР [48, 49]. Дефицит тиамина является одной из причин острой сердечной недостаточности у новорожденных [50]. В ходе исследования 206 матерей, родивших ребенка с расщелиной верхнего неба, и 203 матерей контрольной группы наблюдалась тенденция к снижению риска ВПР с ростом содержания тиамина (р=0,04) и пиридоксина (р=0,03) в пищевом рационе [51].
В ходе исследования 377 случаев диафрагмальной грыжи и 5008 контролей матери новорожденных заполняли опросник по питанию, посредством которого оценивалось потребление нутриентов в течение года до наступления беременности. Среди женщин, принимавших витаминные комплексы, более высокое потребление фолиевой кислоты, витаминов B1, B2, B6, B12 и минералов кальция, железа, магния и цинка соответствовало пониженному риску развития диафрагмальной грыжи [52].
ВИТАМИН В2 (РИБОФЛАВИН)
В эксперименте низкий уровень рибофлавина в рационе питания приводил к задержке развития эмбрионов, развитию пороков сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, снижение толщины стенок левого желудочка) [53, 54].
Клинические исследования нутрициального дефицита рибофлавина показали 3-кратное воз-растание риска развития дефектов конечнос-
тей [36]. Диетарный дефицит рибофлавина и никотинамида, отражаемый в уровне этих витаминов в крови, был выше у матерей, родивших детей с врожденными пороками сердца [55]. При дефиците рибофлавина может увеличиваться риск образования гестозов у беременной [56] и расщелин неба у плода [57]. Регулярное употребление рибофлавина способствует уменьшению риска послеродовой депрессии [58].
ВИТАМИН РР (НИАЦИН, ВИТАМИН В3, НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА, НИКОТИНАМИД)
Витамин РР, входя в состав окислительно-восстановительных ферментов, принимает участие в регуляции процессов клеточного дыхания, выделения энергии из углеводов и жиров и в метаболизме белков.
При остром дефиците ниацина во время беременности образуются многочисленные аномалии
[59, 60]. Так, низкий диетарный уровень рибофлавина (менее 1,2 мг/сут) и ниацина (менее 13,5 мг/сут)
в 2 раза увеличивает риск рождения ребенка с врожденными пороками сердца. Увеличение дотации никотинамида уменьшало риск развития пороков независимо от диетарного потребления фолатов [55]. Уровень потребления тиамина (В1), пиридоксина (В6) и ниацина (В3) в периконцепции был гораздо ниже у матерей, родивших детей с расщелиной верхнего неба, чем у родивших детей без этого дефекта развития [61]. Никотинамид предотвращает возникновение и развитие асфиксии плода [62].
витамин А
Доказательная база по роли витамина А в профилактике пороков развития ничуть не меньше, чем для фолиевой кислоты. Витамин А (ретинол) – жирорастворимый фактор роста, который оказывает значительное влияние на транскрипцию сотен генов. Эффект витамина А как фактора роста начинает реализовываться с первых дней беременности. Именно в этот период физиологические дозы витамина А и его производных необходимы для гармоничного формирования всех частей тела: ретинол участвует в формировании скелета, обеспечивает нормальное существование клеток эпителия кожи и слизистых оболочек глаз, дыхательных, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта и, конечно же, функции зрения. Витамин А – витамин, характеризующийся гормоноподобным действием, и поэтому дозирование витамина А строго регламентируется. Как избыток, так и дефицит витамина А ведет к тяжелым последствиям для плода [63].
Физиологические дозы витамина A исключительно важны для профилактики пороков легких, гортани, дефектов иммунитета, грыжи диафрагмы, пороков развития почек, глаз (вплоть до слепоты). Особенно это касается женщин, употребляющих даже незначительные дозы этанола во время беременности. Так же как и в отношении пары фолаты + цинк, отмечается синергизм профилактики этих пороков развития в паре (витамин А + цинк), в тройке (фолаты + витамин А + цинк) и максимально в четверке (фолаты + витамин А + никотинамид + цинк) (рис. 1 см. на вклейке).
Дефицит ретинола и его активных производных в первом триместре приводит к аномалиям развития эмбриона и плацентарных структур. Эмбрион не может синтезировать ретинол и зависит от доставки ретинола через материнский организм [64, 65]. Ретиноиды важны для развития сердца на ранних стадиях эмбрионального развития [66]. В частности, внутриклеточные сигналы, передаваемые через ретиноиды, необходимы для завершения развития левой/правой асимметрии сердца [67, 68]. Ретиноевая кислота синтезируется ретинальдегиддегидрогеназой-2 (ген RALDH2) и необходима для развития переднего мозга [69, 70]. Ретиноевая кислота также играет роль в цикле сон-бодрствование, обучении и памяти, хотя физиологические механизмы этих воздействий на плод мало изучены [71]. Этанол вызывает пороки развития различных эмбриональных структур, блокируя ретинальдегиддегидрогеназу во время гаструляции [70].
Достаточный уровень витаминов А и Е у новорожденных положительно влияет на формирование поведения и когнитивное развитие детей [72], предотвращает развитие гиалиновых мембран и нарушений формирования сурфактанта легких у новорожденных [73]. Лечение анемии и дефицита железа у беременных намного более эффективно при совместном использовании витамина А, рибофлавина, препаратов железа и фолиевой кислоты, чем при использовании только железа и фолиевой кислоты [74].
Витамин Е (токоферол)
Токоферол участвует в процессах тканевого дыхания и метаболизме белков, жиров и углеводов; выступает как антиоксидант. Гиповитаминоз Е
у беременных проявляется медленно нарастающей общей слабостью, мышечными болями. У недоношенных детей недостаточность витамина Е сопровождается гемолитической анемией, нарушением зрения. Витамин Е в доказательной медицине используется в лечении дисменореи (категория доказательности «А»); угрожающего аборта; дегенеративных изменениях связочного аппарата, суставов и мышц [26, 45, 75].
ВИТАМИН D
Как и витамин А, витамин D – гормоноподобный витамин, ключевой регулятор гомеостаза кальция. Активные метаболиты витамина являются компонентами сложной гормональной системы, регулирующие как кальций-фосфорно-магниевый гомеостаз, так и процессы ремоделирования и минерализации костной ткани. Поэтому достаточное количество витамина D и кальция необходимо для предупреждения развития рахита у плода, остеопороза и остеомаляции у беременной. Витамин D также оказывает влияние на развитие мозга эмбриона, регулирует иммунитет и функцию плаценты. Недостаточный уровень витамина D в организме также ассоциирован с системной красной волчанкой.
Маргинальный дефицит витамина D встречается достаточно часто у беременных (5–50%) и у новорожденных (10–56%) [76]. В эксперименте пренатальный дефицит витамина D приводил к изменению морфологии мозга новорожденных, снижению плотности клеток и более низкому уровню нейротрофинов [77], значительными изменениями в структуре мозга: кора была значительно тоньше, боковые желудочки увеличены, уровень фактора роста нервов снижен [78].
Материнский дефицит витамина D приводит к неонатальной гипокальциемии, рахиту [79], врожденной катаракте [80]. Недостаточный уровень витамина D в организме негативно сказывается на функционировании плаценты [81]. Витамин D является важным компонентом поливитаминной профилактики дефектов нервной трубки [82].
О практическом использовании витаминно-минеральных препаратов для профилактики пороков развития плода
Крупномасштабное исследование 193 554 женщин, 48% которых принимали фолиевую кислоту во время беременности, а 52% – не принимали, показало, что прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты в ранний период беременности не достаточен для предотвращения гестационного диабета и преэклампсии [83].
Эпидемиологические данные показали, что существенное снижение риска развития дефектов нервной трубки (ДНТ) наблюдается при концентрации фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Для профилактики ДНТ женщинам рекомендуется принимать 400 мкг/день фолиевой кислоты в период до зачатия, и при приеме такой дозы фолиевой кислоты концентрация фолатов в эритроцитах >906 нмоль/л не достигается в течение критических по порокам развития 4 недель.
Результаты анализа данных Национального исследования по предотвращению врожденных пороков (NBDPS, США, 1997–2003) показали, что более высокое потребление витаминов группы В (фолаты, витамины B1, B2, B6 и B12), минералов (кальций, железо, магний, цинк) и витамина Е снижало риск возникновения ВПР на 30–70% [52].
Поэтому возникает необходимость в дополнительном приеме витаминов и минеральных веществ в составе поливитаминно-минеральных комплексов. Одним из таких клинически проверенных комплексов является препарат элевит.
Исследования периконцепционного использования препарата элевит в целях профилактики дефектов нервной трубки и других аномалий развития показали снижение возникновения ДНТ на 92%, пороков развития сердечно-сосудистой системы на 42%, а также достоверное снижение других дефектов развития. Так, по данным других исследований, при применении поливитаминов риск возникновения расщелины верней губы и неба может изменяться в среднем на 30% [84]. На основе данного исследования сделан важный вывод: поливитамины, содержащие 0,4–0,8 мг/сут фолиевой кислоты, были более эффективны в профилактике пороков развития нервной трубки, чем высокие дозы монопрепарата фолиевой кислоты [85]
Заключение
В России, как и во многих других странах, потребление фолиевой кислоты в 1,5–3 раза меньше нормы (Россия – 172 мкг/сут, Швейцария – 167 мкг/сут). При таком уровне потребления беременность наступает на фоне гиповитаминоза фолатов. Однако сроки для восстановления уровня обеспеченности фолиевой кислотой в преконцепции и в 1-м триместре беременности чрезвычайно ограничены. Выход на нужную защитную концентрацию фолатов в плазме и особенно в эритроцитах (более 906 нмоль/л) при назначении фолатов в нижнем диапазоне профилактической дозы (400 мкг/сут) не достигается в течение 4 недель приема, а происходит очень медленно – за 2–3 и более месяца, в зависимости от исходного уровня дефицита.
В России используются различные подходы к ведению ранних сроков беременности. Часто назначается так называемый «бюджетный» вариант профилактики пороков развития – монотерапия фолиевой кислотой с начала беременности в дозе 400 мкг/сут. Это подход оправдан лишь для восполнения суточной потребности в фолиевой кислоте у женщин с нормальным уровнем фолатов в эритроцитах и требует динамического наблюдения. Потребность в фолатах у беременной может вырасти при фолатзависимой анемии. В группах риска гиповитаминоза (недостаточное потребление свежих зеленолистных растений, патологический полиморфизм генов обмена фолатов, патология желудочно-кишечного тракта, употребление алкоголя, в том числе пива, короткий интервал между родами, наступление беременности сразу после отмены оральных контрацептивов) требуется другой подход к назначению фолиевой кислоты. У этих групп беременных доза фолиевой кислоты в преконцепции и в первом триместре должна быть 800 мкг/сут. Значительно повышается эффективность первичной профилактики пороков развития, в том числе профилактики ДНТ, при использовании фолиевой кислоты в сочетании с синергистами, поддерживающими оптимальное развитие плода (цинк, витамин В12, витамин В6, рибофлавин, никотинамид). Элевит пронаталь покрывает суточную потребность в витаминах и минералах в период беременности и лактации.
