Эндометриоз – это хроническое полиэтиологичное заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, вне полости матки [1, 2]. Определений эндометриоза много, но ни одно не охватывает сложный патогенез и мультисистемный характер заболевания [1]. Симптомы эндометриоза известны: дисменорея, диспареуния, дизурия, дисхезия, хроническая тазовая боль (ХТБ) и бесплодие; но примерно в 25% случаев заболевание протекает бессимптомно. В связи с тем что эндометриоз – заболевание хроническое, его клинические проявления влияют на физическое, сексуальное и социальное благополучие женщины, а также на работоспособность [3–5]. Несмотря на всестороннее негативное влияние эндометриоза на жизнь женщины, остается нерешенным вопрос со своевременной диагностикой заболевания. Задержка в постановке диагноза, по разным данным, может составлять до 10 лет и более; отчасти это объясняется не только гетерогенностью клинических проявлений вплоть до бессимптомного течения и отсутствием неинвазивных маркеров, но и низкой осведомленностью как среди пациентов, так и среди профессионального сообщества [6].
Эндометриоз диагностируется примерно у 10% женщин репродуктивного возраста. Истинная статистика неизвестна, и данные о распространенности разнятся в зависимости от страны и диагностических подходов [7]. Лапароскопия с гистологической верификацией диагноза была и остается стандартом диагностики эндометриоза, в особенности при несовпадении клинической симптоматики и данных неинвазивной оценки. Современные методы визуальной диагностики (ультразвуковое исследование – в качестве методики первой линии, магнитно-резонансная томография – для детальной оценки распространенности процесса, в особенности инфильтрирующих форм) позволяют выявить характерные признаки эндометриоза. Известно, что рецидивы эндометриом после их удаления происходят примерно у 50% пациенток в течение 5 лет при отсутствии послеоперационного супрессивного лечения [8]. Ранее после хирургического вмешательства терапия либо не назначалась, либо была рекомендована на 3–6 месяцев. Принимая во внимание хронический характер заболевания, на сегодняшний день важной целью является поиск эффективных лекарственных средств с минимальным количеством побочных эффектов, которые позволят купировать болевой синдром, снизить частоту оперативных вмешательств и рецидивов эндометриоза. В руководстве Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), опубликованном в феврале 2022 г., указывается на возможность проведения эмпирической терапии эндометриоза, если симптомы с высокой вероятностью указывают на заболевание, то есть в ряде случаев лапароскопия не является обязательным этапом диагностики и лечения эндометриоза [9].
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Данная группа препаратов широко используется в лечении эндометриоза уже несколько десятков лет. Механизм их действия основан на связывании с рецепторами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), вызывая эффект «гипофизарной вспышки»: повышенную выработку лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофизом. Такой феномен может ухудшить симптомы эндометриоза в течение первых 7 дней. Через неделю концентрации гонадотропинов снижаются, вследствие чего подавляются овуляция и рост фолликулов, способствуя гипоэстрогении, что ведет к регрессу очагов эндометриоза [10]. На сегодняшний день доступно несколько способов введения агонистов ГнРГ: интраназальный, подкожный, внутримышечный. На фармацевтическом рынке представлены препараты, содержащие бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и нафарелин.
Агонисты ГнРГ показали свою эффективность в лечении болевого синдрома и уменьшении очагов эндометриоза [11]. По результатам исследования Ceccaroni M. et al. (2021), прием агонистов ГнРГ в течение 6 месяцев после операции снижает болевой синдром, сохраняя эффект на протяжении 30 месяцев после отмены препарата [12]. Имеются исследования об эффективности агонистов ГнРГ в сравнении с плацебо при лечении болевого синдрома и об отсутствии существенной разницы в сравнении с прогестагенами [13].
Ранее считалось, что при заинтересованности пациентки в беременности применение агонистов ГнРГ после хирургического лечения эндометриоза не только снижает частоту рецидивов заболевания, но и увеличивает шансы на наступление беременности [14]. В 2006 г. были опубликованы данные обзора (n=165) Кокрейновской библиотеки о том, что прием агонистов ГнРГ за 3–6 месяцев до проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий повышает шансы на наступление беременности [15]. Однако результаты слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 200 женщин, получавших агонисты ГнРГ (основная группа) или плацебо (контрольная группа) в течение 3 месяцев до проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий, свидетельствуют об отсутствии положительного влияния на частоту наступления клинической беременности [16].
Несмотря на доказанную эффективность в лечении эндометриоза, агонисты ГнРГ имеют побочные эффекты, обусловленные гипоэстрогенией: приливы жара, урогенитальную атрофию, бессонницу, депрессию и снижение минеральной плотности кости (МПК) [10, 11]. В связи с этим агонисты ГнРГ следует особенно осторожно применять у пациенток подросткового возраста, у которых МПК не достигла максимальных значений. По данным Sauerbrun М. et al., применение агонистов ГнРГ коротким 6-месячным курсом не обладает долгосрочным отрицательным эффектом в отношении МПК, восстановление которой до исходного уровня происходит после отмены терапии [17].
Учитывая развитие гипоэстрогенных побочных эффектов, показано применение гормональной add-back терапии (эстроген+прогестерон), которая показала свою эффективность в сравнении с плацебо в улучшении качества жизни, снижении частоты приливов и сохранении МПК [18]. В клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) 2020 г. агонисты ГнРГ рекомендованы для лечения распространенной и инфильтративной форм эндометриоза до 6 месяцев. При необходимости терапии более 6 месяцев требуется назначение add-back терапии [19]. В руководстве ESHRE также описаны эффективность агонистов ГнРГ и возможность их приема в сочетании с дополнительной add-back терапией [9].
В последние годы количество исследований по применению агонистов ГнРГ при эндометриозе значительно снизилось, а публикаций, касающихся применения прогестагенов, становится больше, что соответствует рекомендациям профессиональных сообществ, т.к. прогестагены используются в качестве терапии первой линии в лечении эндометриоза.
Прогестагены
Прогестагены используются для лечения эндометриоза более 50 лет. Связываясь с прогестероновыми рецепторами, эта группа препаратов вызывает ингибирование пролиферации клеток и ангиогенеза. Прогестагены запускают апоптоз в очагах эндометриоза и уменьшают окислительный стресс [20]. Подавление роста слизистой тела матки и антимитотическая активность вызывают децидуоподобную реакцию и атрофию эндометрия [21]. Прогестагены подавляют продукцию ФСГ и ЛГ, вызывая состояние относительной гипоэстрогении и, в ряде случаев, аменорею, что эффективно в лечении дисменореи [20].
Применение прогестагенов имеет ряд побочных эффектов, которые не ухудшают состояние здоровья, но при этом могут снижать качество жизни. Частыми проявлениями являются: акне, аномальные маточные кровотечения (АМК), депрессия, головные боли, тошнота и отеки [22]. Однако в настоящее время они являются наиболее эффективной и безопасной терапией эндометриоза с высоким уровнем удовлетворенности среди пациентов [23]. Сообщается, что прогестагены купируют болевой синдром более чем у 90% пациенток [22]. Возможные пути введения препаратов: пероральный, внутримышечный, подкожный и внутриматочный [24]. В России зарегистрированы пероральные прогестагены, в инструкции которых среди показаний для применения указан эндометриоз: диеногест (ДНГ), норэтистерона ацетат (НЭТА) и дидрогестерон. Применяются off-label подкожный имплант, содержащий этоногестрел, и левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС).
ДНГ – современный прогестаген для лечения эндометриоза; обладает прогестероновой и минимальной андрогенной активностью. ДНГ в дозе 2 мг обладает приемлемым уровнем безопасности, не влияет на основные биохимические показатели (печеночные ферменты и липидный профиль), и применение препарата в указанной дозировке не вызывает дефицита эстрогенов [25]. Происходит умеренное снижение эстрадиола и подавление овуляции с быстрым восстановлением овуляторных циклов после прекращения лечения [26]. ДНГ является эффективным средством терапии ХТБ; по некоторым данным, после отмены препарата эффект может сохраняться до 24 недель [27]. Показано, что послеоперационное применение ДНГ снижало риск рецидива эндометриом. В исследовании Lee S. et al. (2018) рецидивы на фоне длительности лечения ДНГ 48–72 недели наблюдались в 1,8% случаев; тогда как снижение интенсивности болевого синдрома отмечено в 82% случаев [28]. Кроме этого, при отсутствии хирургического этапа лечения в исследовании Vignali M. et al. (2020) продемонстрированы эффект применения ДНГ в виде снижения размеров эндометриоидных кист в среднем на 76%, а также существенное положительное влияние на дисменорею, диспареунию и ХТБ [29]. По данным Muzii L.et al. (2020), на фоне лечения эндометриом ДНГ в течение 6 месяцев отмечено уменьшение их диаметра на 40% [30]. Выявленные побочные эффекты приема ДНГ: АМК в 20% случаев, снижение МПК – в 4%, развитие депрессии – в 2% [31]. ДНГ также был эффективен в лечении эндометриоза ректовагинальной перегородки. По результатам исследования Papíková Z., et al. (2019), непрерывный прием ДНГ в дозе 2 мг в течение 24 месяцев позволил уменьшить симптомы диспареунии у таких больных на 62% и ХТБ – на 44% [32].
НЭТА также используется для лечения болевого синдрома у пациенток с эндометриозом. Препарат обладает высоким сродством к прогестероновым рецепторам, но аффинитет к андрогеновым рецепторам обуславливает побочные эффекты [33]. В клиническом исследовании 2017 г. непрерывное применение НЭТА в течение 5 лет при ректовагинальном эндометриозе показало положительный эффект в отношении устранения болевого синдрома. Однако 38% пациенток прекратили участие в исследовании из-за развившихся побочных эффектов (АМК – в 29% случаев, приступы мигрени и прибавка массы тела – в 18%, депрессия и изменения в липидном профиле – в 12,5%) [34].
Дидрогестерон – прогестаген, который используется для лечения эндометриоза с 1960 г. [35]. У дидрогестерона, как и у НЭТА, высокий аффинитет к прогестероновым рецепторам, но отсутствует сродство к андрогеновым, эстрогеновым и минералокортикоидным рецепторам, что объясняет хорошую переносимость препарата [36]. Для терапии эндометриоза препарат назначается как в пролонгированном циклическом режиме с 5-го по 25-й дни менструального цикла, так и в непрерывном. В соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ для пациенток, планирующих беременность, возможно назначение препарата в циклическом режиме [19]. В многоцентровом клиническом исследовании «Орхидея» (2020) изучена эффективность пролонгированного циклического и непрерывного режимов приема препарата для лечения эндометриоза. Показано, что обе схемы приема дидрогестерона одинаково эффективно снижали интенсивность болевого синдрома и выраженность дисменореи и, как следствие, способствовали улучшению качества жизни пациенток и показателей сексуальной удовлетворенности [37]. По результатам исследования Kitawaki J. et al. (2021), применение препарата у пациенток с эндометриоидными кистами яичников способствовало предотвращению роста образований в 75% наблюдений, в 50% случаев выявлено уменьшение их размера [38].
Прогестагены являются экономически более выгодными препаратами при сравнимой эффективности с агонистами ГнРГ [12], наибольшего внимания из указанной группы заслуживают ДНГ и дидрогестерон.
ЛНГ-ВМС относится к группе длительно действующих обратимых контрацептивов (Long-Acting Reversible Contraception (LARC)), как и имплант, содержащий этоногестерел. Левоноргестрел высвобождается непосредственно в полость матки, за счет чего достигается низкая суточная дозировка. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, оказывая выраженное антипролиферативное действие [39]. Yucel N. et al. (2018) опубликовали исследование, в котором при использовании ЛНГ-ВМС в течение 12 месяцев, помимо положительного эффекта в отношении диспареунии и дисменореи, было отмечено уменьшение размера эндометриом (с 3,1±1,3 до 2,1±0,8 см) и снижение уровня СА-125 (с 50,67±26,5 до 22,45±10,23 Ед/мл) [40]. По данным Сhen Y. et al. (2017), применение ЛНГ-ВМС не снижает риск рецидива эндометриом, но оказывает значительный положительный эффект на симптомы дисменореи [41].
В литературе опубликован ряд исследований по применению подкожного импланта, содержащего этоногестрел, для терапии эндометриоза. В работе, опубликованной в 2020 г., на фоне применения импланта отмечено улучшение симптомов ХТБ, дисменореи и диспареунии, уменьшение объема гетеротопий у больных с ректовагинальным эндометриозом [42]. В исследовании 2018 г. сравнили эффективность импланта и ЛНГ-ВМС. По результатам на фоне 6 месяцев терапии отмечено сравнимое уменьшение ХТБ и дисменореи по визуальной аналоговой шкале [43].
По результатам исследования Vercellini P. et al. (2016), прогестагены более эффективны, чем комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) при инфильтративных формах эндометриоза и тяжелой диспареунии, в то время как КГК предпочтительны для купирования дисменореи при поверхностных очагах эндометриоза или эндометриомах небольших размеров [24].
В клинических рекомендациях МЗ РФ монотерапия прогестагенами является терапией первой линии для лечения эндометриоза [19]. В руководстве ESHRE прогестагены также рассматриваются как препараты первой линии, не уступая агонистам ГнРГ, при этом обладая меньшим количеством побочных эффектов [9].
Комбинированные гормональные контрацептивы
На сегодняшний день КГК, как и прогестагены, используются в качестве эмпирической терапии у пациенток с предполагаемым диагнозом эндометриоза. КГК подавляют клеточную пролиферацию и усиливают апоптоз в эутопическом эндометрии [44]. Современные КГК содержат низкую дозу эстрогенов и оказывают преимущественно прогестагенное действие на очаги эндометриоза. Возникает подавление или полное прекращение менструаций, в связи с чем уменьшается объем ретроградной менструации [45]. Предполагается, что снижается окислительный стресс, индуцированный наличием свободного железа и гема в брюшной полости, путем лизиса эритроцитов макрофагами [46].
По результатам систематического обзора рецидив эндометриомы наблюдался в 8% случаев у пациенток, длительно принимавших КГК, и в 34% – у пациенток, не получавших лекарственной терапии после операции [47].
В систематическом обзоре Grandi G. et al. (2019) приведены данные сравнительных исследований, в которых продемонстрировано преимущество КГК перед плацебо, проявляющееся в виде клинически значимого уменьшения дисменореи, диспареунии и ХТБ у больных с эндометриозом [48]. Однако Beсker К. et al. (2017) показали большую эффективность агонистов ГнРГ и прогестагенов в уменьшении болевого синдрома, чем применение различных видов КГК (вагинального кольца, пластыря и комбинированных оральных контрацептивов) [49].
Преимуществами приема КГК являются их хорошая переносимость, доступная стоимость препаратов и удобный путь приема. В руководствах различных профессиональных сообществ прием КГК является терапией первой линии для уменьшения болевого синдрома при эндометриозе [9, 19]. При этом есть данные о том, что для достижения желаемого эффекта 40% пациенткам назначалось от 3 до 10 различных препаратов в связи с недостаточной их эффективностью [50]. В статье, опубликованной в журнале Fertility Sterility в 2017 г., обсуждается преимущество приема прогестагенов (ДНГ и НЭТА) в сравнении с КГК в качестве терапии первой линии в связи с большей эффективностью [51].
В клинических рекомендациях МЗ РФ прием КГК рекомендован для эмпирической терапии при подозрении на эндометриоз, профилактики послеоперационных рецидивов заболевания для пациенток, заинтересованных в контрацепции [19]. В руководстве ESHRE от 2022 г. прием КГК рекомендован для лечения болевого синдрома, вызванного эндометриозом, и в качестве эмпирической терапии [9].
Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Антагонисты ГнРГ конкурентно связываются с рецепторами ГнРГ в гипофизе. Вследствие этого происходит подавление образования эндогенных гонадотропинов, ЛГ и ФСГ. В отличие от агонистов ГнРГ, применение данной группы препаратов не вызывает феномена «гипофизарной вспышки», что позволяет избежать обострения симптомов и сразу добиться терапевтического эффекта [52]. Существенным преимуществом препаратов данной группы является способность дозозависимо влиять на снижение уровня эстрадиола [53]. Коррекция дозировки приводит к «смягчению» гипоэстрогенных побочных эффектов. Антагонисты ГнРГ имеют непептидную структуру, благодаря чему не подвергаются разрушению в желудочно-кишечном тракте, поэтому доступен пероральный путь введения.
В одном из проведенных исследований сравнивалось применение двух вариантов дозировки элаголикса: 150 мг один раз в день и 200 мг два раза в день. По результатам исследования Teilor H. et al. (2017), на фоне приема элаголикса не было преимуществ в купировании болевого синдрома, не связанного с менструацией; однако высокие дозы достоверно чаще снижали симптомы дисменореи [54].
По результатам исследования 2018 г., в котором рассматривалось долгосрочное применение элаголикса (более 12 месяцев), показаны его безопасность и эффективность в лечении дисменореи, диспареунии и ХТБ [55]. Максимальное подавление уровня эстрадиола достигается при приеме элаголикса в дозе 200 мг в сутки, а при суточной дозе 100 мг концентрация прогестерона находится на ановуляторном уровне. Дозозависимо снижаются уровни ФСГ и ЛГ. [56]. Наиболее частые жалобы при приеме элаголикса были на тошноту, приливы и головные боли [56]. В сравнении с агонистами ГнРГ при приеме антагонистов ГнРГ отмечается меньшее снижение МПК (4,3 и 3,2% соответственно), и спустя 6 месяцев происходит ее частичное восстановление [57].
В сравнительном исследовании по изучению эффективности препаратов релуголикс и линзаголикс, проведенном в Японии (2020), был показан дозозависимый эффект обоих препаратов в лечении болевого синдрома и развитии аменореи, также как и элаголиксa, а наиболее частыми побочными эффектами были приливы жара и головные боли [58].
Антагонисты ГнРГ для лечения эндометриоза не зарегистрированы в РФ. ESHRE рекомендует антагонисты ГнРГ, так же, как и агонисты ГнРГ, в качестве терапии второй линии [9].
Создание новых лекарственных средств – это длительный, трудоемкий и экономически затратный процесс. Неудивительно, что, например, метформин и препараты из группы агонистов дофамина, которые уже назначаются в рутинной практике при других нозологиях, стали применять при эндометриозе. Стоит отметить, что на молекулярном уровне описаны механизмы воздействия указанных препаратов на звенья формирования эндометриоза; следовательно, обоснования назначения препаратов представляются убедительными.
Метформин широко используется в клинической практике для лечения сахарного диабета, подавляя глюконеогенез и повышая чувствительность периферических рецепторов к инсулину. В гинекологии метформин нашел свое применение в лечении синдрома поликистозных яичников, в генезе которого значимую роль играет инсулинорезистентность. В последнее время изучаются и другие лечебные эффекты препарата. Метформин обладает антипролиферативной активностью; в связи с этим в ряде случаев его используют в комплексной терапии рака вместе с химиотерапией [59]. Кроме этого, выявлен и противовоспалительный эффект метформина, выражающийся в способности ингибировать ароматазу и простагландин Е2 [60].
При экспериментальном исследовании на крысах применение метформина вызвало уменьшение очагов эндометриоза cо снижением уровня маркеров аутофагии в эктопическом эндометрии [61]. Клинический эффект 6-месячного курса метформина (500 мг 3 раза в день) продемонстрирован в достоверном снижении болевого синдрома, дисменореи и диспареунии у больных эндометриозом по сравнению с плацебо [62].
Полученные результаты в отношении эффектов метформина позволяют рассмотреть его как потенциальный препарат в качестве дополнения к основной терапии эндометриоза.
Агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин, хинаголид) используются для лечения гиперпролактинемии более полувека. В исследовании 2009 г. на крысах оценивалось влияние агонистов дофамина на ангиогенез. Каберголин способствовал снижению степени фосфорилирования рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, что свидетельствовало о его антиангиогенной активности [63]. Рецепторы дофамина обнаружены как в эктопическом, так и в эутопическом эндометрии, а прием агонистов дофамина сопровождался антиоксидантным эффектом за счет снижения митохондриального окислительного стресса путем подавления активности кальциевых каналов [64].
В 2020 г. Kim Y. et al. провели сравнительное исследование, в котором оценивалось применение каберголина и ДНГ на крысах. Оба препарата продемонстрировали сравнимый положительный терапевтический эффект за счет снижения воспалительной реакции в брюшине, матке и кишечнике [65]. Ercan C. et al. (2015) отметили регресс очагов эндометриоза на фоне приема бромокриптина, каберголина и агонистов ГнРГ [66]. В исследовании, опубликованном в 2017 г., применение хинаголида способствовало уменьшению объема эндометриоидных очагов, а также снижению уровней интерлейкина-6 и фактора роста эндотелия сосудов в перитонеальной жидкости [67].
Ярмолинская М.И. и соавт. в исследовании 2020 г. установили корреляционную связь между уровнем пролактина и тяжестью эндометриоза. Наибольшее снижение болевого синдрома наблюдалось при одновременном приеме каберголина с агонистами ГнРГ (87,5% случаев) в сравнении с монотерапией [68].
Преимущество агонистов дофамина заключается в отсутствии подавляющего влияния на овуляцию. Антиангиогенное и антиоксидантное действия агонистов дофамина позволяют рассмотреть данную группу препаратов как дополнение к стандартной терапии прогестагенами и агонистами ГнРГ. В настоящее время продолжаются исследования по применению агонистов дофамина. Однако в действующих клинических рекомендациях МЗ РФ и руководстве ESHRE метформин и агонисты дофамина не упоминаются [9, 19].
Заключение
Учитывая распространенность эндометриоза, кумулятивный эффект болезни на здоровье и благополучие на протяжении всей жизни женщины, необходимо повышение осведомленности и образования в этом вопросе как специалистов, так и пациентов.
Факторы, определяющие трудности выбора метода лечения при эндометриозе, многочисленны, фармакотерапия требует персонификации, применяемые лекарственные средства характеризуются значимым числом ограничений и побочных эффектов. В этой связи поиск новых патогенетически обоснованных лекарственных средств остается чрезвычайно актуальным. Крайне важно уделять внимание также профилактике рецидивирования эндометриоза после хирургического лечения, ориентируя пациентку на длительную терапию. Такой подход создаст условия для однократного проведения хирургического этапа лечения эндометриоза с разработкой долгосрочного плана ведения пациенток.
