Одним из приоритетных направлений работы врача акушера-гинеколога амбулаторного звена является ранняя диагностика патологии молочных желез и патогенетически обоснованная терапия доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) [1]. Это связано, с одной стороны, с высокой распространенностью доброкачественной патологии молочных желез в популяции (30–60%) [2], с другой – с тем, что рядом исследований было показано, что рак молочных желез, занимающий первое место в структуре женской онкологии [3], в 5 раз чаще возникает на фоне ДЗМЖ [4]. Своевременная диагностика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез сегодня рассматриваются как вторичная профилактика рака молочных желез [3, 5].
Одним из наиболее частых клинических симптомов доброкачественной патологии молочных желез является масталгия (мастодиния), которая резко ухудшает качество жизни современной женщины и снижает ее трудоспособность [6].
Масталгия и/или мастодиния в зависимости от цикличности их возникновения может быть нециклическая и циклическая, а также и экстрамаммарная [7]. В репродуктивном возрасте женщин чаще всего встречается циклическая масталгия, связанная со сбоем в работе нейро-эндокринной регуляции репродуктивной системы женщины [8].
Вопросы терапии доброкачественных заболеваний молочных желез, в том числе и масталгии, относятся к разряду обсуждаемых. Оптимально, если выбранный препарат будет иметь соответствующие показания в инструкции (юридический аспект), обладать широким спектром патогенетического воздействия, низкой частотой побочных эффектов, и, в то же время, оставаться экономически необременительным для пациента. Чаще всего такими характеристиками обладают лекарственные препараты, изготовленные на основе растительного сырья.
Мастодинон – лекарственный препарат на растительной основе, представитель неклассической гомеопатии (содержит основное действующее вещество в низких разведениях). Основным компонентом препарата является Витекс священный (Vitex аgnus-castus, прутняк обыкновенный). Также в состав входят стеблелист василистниковидный, цикламен европейский, чилибуха игнация, ирис разноцветный и лилия тигровая [9]. Многочисленными исследованиями зарубежных и российских ученых доказана дофаминергическая активность Мастодинона, благодаря которой препарат нормализует уровень пролактина, снижает напряжение в железистой ткани молочных желез и устраняет дисбаланс половых гормонов [10, 11]. Уже доказано прогестероноподобное действие препарата [12] и наличие антиоксидантного эффекта [13], а также подтверждена invitro способность Витекса священного взаимодействовать с опиоидными рецепторами [14].
Цель исследования: определить эффективность лекарственного фитопрепарата Мастодинон (Бионорика СЕ, Германия) в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез в сочетании с масталгией у пациенток репродуктивного возраста и его влияние на уровень гонадотропных гормонов и метаболитов эстрогенов.
Материал и методы исследования
Проведено клиническое, проспективное, моноцентровое, открытое, сравнительное исследование с оценкой данных до и после курса терапии.
В исследовании приняли участие 20 (100,0%) пациенток в возрасте от 20 до 36 лет (средний возраст 32,8±3,1 лет).
Критерии включения: репродуктивный возраст пациенток, наличие масталгии (матодинии) не менее чем три месяца до начала включения в исследование, продолжительностью 7 и более дней в месяц, с интенсивностью боли по ВАШ ≥ 40 мм, наличие ультразвуковых маркеров доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ), механическая контрацепция в течение 6 месяцев до включения в исследование и весь период исследования.
Критерии исключения: узловые формы заболеваний молочных желез, гормональная контрацепция, беременность, измененный гормональный профиль пациенток.
Перед началом исследования всем пациенткам была разъяснена суть исследования, объем обследования, вариант терапии, возможные преимущества и риски, длительность исследования.
Исследование включало в себя 4 визита и 2 периода: Визит 1 – скрининговый и период скрининга (до 30 дней), Визит 2 – включение в исследование/начало лечения и период терапии (3 менструальных цикла), Визит 3 – промежуточный контроль (через 1 месяц терапии) и Визит 4 – заключительный контроль (по окончанию терапии).
На этапе скрининга, все пациентки, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, на базе университетской клиники, прошли обследование предусмотренное стандартом [1], которое включало: сбор жалоб и анамнеза, осмотр и пальпацию молочных желез в положении пациентки стоя и лежа. Уровень боли в молочных железах оценивали сами пациентки с помощью 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Структура молочных желез оценена с помощью УЗИ (ультразвуковой аппарат SA– 8000EX, Medison (Корея) с использованием стандартных ультразвуковых датчиков 7,0 МГц), проведенного в 1 фазу менструального цикла.
Дополнительно, в рамках проводимого исследования, до и после окончания терапии, определяли уровни некоторых гормонов: ФСГ, ТТГ, пролактина и эстрадиола в крови. Забор биоматериала проводился на 3–5 день спонтанного менструального цикла. Исследование проводили на иммунохемилюминесцентном автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, CША) с использованием реагентов этой же фирмы. Кроме исследования уровней гормонов до и после окончания терапии, проведена оценка уровней 6 метаболитов эстрогенов в моче (4-OHE1, 2-OHE1, 2-OHE2, 16ά-OHE1, 2OMeE1,4-OMeE1), рассчитаны коэффициенты 2-OHE1+2-OHE2 /16ά-OHE1, 2-OHE1/2OMeE1 (исследования проведены в клинико-диагностической лаборатории KDL, г. Новокузнецк). Согласно имеющимся научным данным профиль «метаболиты эстрогенов» может быть использован для оценки риска рака молочных желез у женщин и простаты у мужчин [15].
После проведения скрининга всем пациенткам, включенным в исследование, был назначен препарат Мастодинон по 1 таблетке 2 раза в день курсом 3 месяца [9].
Через месяц после начала терапии проведена контрольная оценка наличия и интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Через 3 месяца терапии повторно проведен весь объем обследования, который был выполнен на этапе скрининга (оценка уровня боли по ВАШ, УЗИ молочных желез, уровень гормонов в крови и уровень метаболитов эстрогенов в моче).
Статистическая обработка материала проведена на персональном компьютере с использованием компьютерных программ Statistica 11.0 и Microsoft Excel 2010. Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M – выборочное среднее и m – стандартная ошибка среднего. Значения качественных признаков представлены в виде наблюдаемых частот, процентов и границ доверительных интервалов для вероятности 95% (ДИ 95%). Учитывая маленькую выборку, использовали методы непараметрической статистики. Для оценки качественных показателей – критерий χ2 с поправкой Йейтса, сравнение непрерывных величин в группе (до и после лечения) использовали T– критерий Уилкоксона (для связанных выборок). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующим р≤0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При оценке анамнестических данных установлено, что, кроме масталгии, у каждой второй пациентки имели место другие факторы риска развития заболеваний молочных желез: отягощенная наследственность (20,0%) (рак МЖ у родственниц первой линии родства в возрасте до 60 лет), табакокурение в течение 7 лет (10,0%), отсутствие родов и лактации (35%), аборты перед первыми родами (25%). Нарушения в эндокринном статусе имели 4 пациентки (20,0%), в виде аутоиммунного тиреоидита в состоянии эутиреоза (15,0%) и наличия избыточной массы тела (5,0%).
Ультразвуковые маркеры ДЗМЖ имели место в 100% случаев, в 75% – патологические изменения локализовались в верхних наружных квадрантах молочных желез – зоны риска по развитию рака молочных желез [2]. У 9 пациенток (45,0%) были обнаружены множественные мелкие кисты молочных желез в размере от 1 мм до 5 мм, медиана – 3 мм. Мастопатия с преобладанием железистого компонента установлена в 80,0% случаев; смешанная фиброзно-кистозная мастопатия в 15,0% случаев, с преобладанием кистозного компонента в 5,0% случаев (согласно классификации Рожковой Н.И.[8]).
Для исключения патологии щитовидной железы, распространенной проблемой в Алтайском крае, на старте терапии кроме исследования уровня ФСГ, пролактина и эстрадиола, был оценен уровень ТТГ. У всех пациенток, включенных в исследование, гормональный профиль был в пределах нормативных значений (табл. 1). Средний уровень ТТГ составил 1,87±0,7 мМЕ/л. В то же время, у большинства пациенток (60%) на старте терапии зарегистрированы отклонения от референсных значений уровней метаболитов эстрогенов в моче. Более высокими были показатели 16ά-OHE1 и 4-OHE1 – метаболитов, способствующих стимуляции развития опухолей и повреждения ДНК [16].
При первичной оценке уровня масталгии по шкале ВАШ разброс был от 40 до 95 мм (средний уровень 52,76±15,38 мм). Галакторея, при нормальном уровне пролактина в фолликулиновую фазу менструального цикла, выявлена у 6 пациенток (30%).
Через месяц от начала терапии, проведена промежуточная оценка ее эффективности, с помощью переоценки выраженности масталгии по шкале ВАШ. У 17 (85%) пациенток боль уменьшилась, из них у 10 (50,0%) значительно. Средний уровень боли в группе составил 27,42±11,78 мм, что в два раза ниже, чем при старте терапии (р=0,0001; Т=0,00; Z=3,72) (рисунок). Дополнительными положительными эффектами терапии, явились ликвидация дисменореи (20%) и повышение работоспособности (10%).
Через 3 месяца терапии все пациентки отметили улучшение общего состояния, полное исчезновение масталгии зафиксировано в 40% случаев, а у оставшихся она значительно уменьшилась (1–30 мм). По шкале ВАШ средний уровень боли в группе составил 7,4±8,5 мм (р<0,0001; Т=0,00; Z=4,01).
При пальпации молочных желез у всех пациенток отмечено, что молочные железы стали более мягкими, галакторея исчезла у 5 пациенток из 6 ее имевших первоначально (83,3%) (χ2=4,33; р=0,03).
По данным УЗИ улучшение структуры молочных желез отмечено у 80,0%, чаще у пациенток имеющих мастопатию с преобладанием железистого компонента (80% и 30%; р=0,004). У пациенток, первоначально имеющих кисты в молочных железах, улучшение отмечено в 45,0% случаев, при этом у каждой четвертой пациентки диаметр кист уменьшился в 1,5 раза.
Уровни ФСГ и эстрадиола у всех пациенток были в пределах лабораторных норм, без значимого их изменения от уровня, зафиксированного на старте терапии (табл. 1). Интересными оказались данные по уровням метаболитов эстрогенов в моче. Изучавшиеся метаболиты после проведенного 90-дневного курса терапии препаратом Мастодинон не просто пришли в норму, но снизились от первоначальных показателей в десятки раз (табл. 2). Почему это произошло? Какие биохимические процессы в организме женщин были активированы фитопрепаратом? Для этого вспомним учебный курс биохимии. Известно, что гормоны обладают биологической активностью в малых дозах и очень важно, чтобы организм эффективно их элиминировал. Однако гормоны гидрофобны, и чтобы вывести их из организма требуется придать им гидрофильные свойства, что в организме реализуются пошагово группами ферментов (фазы обезвреживания). В фазе 1 эстрогены окисляются ферментативной системой цитохрома P450. При расщеплении эстрадиола ферментами образуются 2-гидроксиэстрон (2-OHE1), 4-гидроксиэстрон (4-OHE1) и 16ά-гидроксиэстрон (16ά-OHE1) [17]. Однако для эффективного выведения гормонов из клетки этого мало, нужна фаза 2 – конъюгации, где с помощью трансферазы происходит присоединение к окисленному субстрату следующих соединений: глутатион, серная кислота, глицин, таурин, глюкуроновая кислота и метильные группы метионина и др., тогда метаболиты переходят в неактивное состояние, выводятся из организма человека – 3 фаза (выведения). Различные лекарственные препараты, гормоны и ксенобиотики, имеют предпочтительный «сайт» (место) обезвреживания и выведения: почки, печень, легкие, кожа. Соответственно метаболиты могут элиминироваться из организма человека разными путями: с желчью, с мочой, с потом и при выдохе. Органная локализация метаболизма того или иного вещества (гормона, ксенобиотика) определяется химической структурой этого вещества и активностью ферментов, фаз окисления, конъюгации и выведения.
Принимая во внимание то, что концентрация эстрадиола в сыворотке крови в процессе терапии значимо не изменилась, то вероятным объяснением резкого снижения концентрации всех изучаемых метаболитов эстрогенов в моче может быть то, что препарат Мастодинон неравномерно активирует синтез ферментов обезвреживания и повышает активность ферментов печени в большей степени, чем ферментов почек. Соответственно скорость метаболизма (активность ферментов) изучаемых гормонов в печени может быть выше, чем в почках и метаболиты могут активнее выводиться с желчью, а не с мочой.
Среднее соотношение так называемых «хороших», обладающих антиканцерогенным эффектом, метаболитов к «плохим» (2-OHE1+2-OHE2 /16ά-OHE1) выросло в пользу «хороших» в 2,4 раза (р=0,02), что согласуется с данными других исследователей изучавших влияние лекарственного препарата Мастодинон на уровень метаболитов эстрогенов [18]. Столь значимое повышение соотношения концентраций «хороший/плохой» метаболитов в моче в сторону увеличения «хороших», можно объяснить различной аффинностью эстрогенов и их метаболитов к ферментам обезвреживания.
Заключение
Таким образом, применение лекарственного препарата Мастодинон (Бионорика СЕ, Германия) в течение 3-х месяцев (90 дней) у пациенток репродуктивного возраста, имеющих доброкачественные заболевания молочных желез в сочетании с масталгией, позволяет: снизить уровень масталгии в 7,1 раза, добиться полного ее исчезновения в 40,0% случаев; устранить галакторею в 83,3% случаев; улучшить структуру молочных желез, по данным УЗИ, в 80,0% случаев; снизить уровень метаболитов, стимулирующих опухолевый рост (4-OHE1 и 16ά-OHE1), до нормативных значений, повысить коэффициент «2/16» в 2,4 раза без значимого изменения уровня гонадотропных гормонов и эстрадиола крови. То есть применение Мастодинона не просто улучшает качество жизни пациентки с ДДМЖ, но и является вторичной профилактикой возникновения онкологических заболеваний.
