Impact of antirecurrent therapy with antigestagens for uterine fibroids on the breast in reproductive-aged women

Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) с 2009 года согласно Приказу Минздравсоцразвития России № 808н [1], и с 2012 года – Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 572н [2] требует наблюдения акушеров-гинекологов в рамках первичной медико-санитарной помощи. Доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы репродуктивной системы и молочной железы у женщины выделены в 1-ю диспансерную группу. Диагностика и лечение ДДМЖ требует учета сопутствующей гинекологической патологии. Наличие гиперпластического синдрома у женщин обусловлено общностью генеза пролиферативных процессов, например, в матке и в молочной железе. Выбор гормонотерапии гиперпластического процесса в одном из органов репродуктивной системы требует учета ее воздействия и на другие ее органы [3]. Длительность гормонотерапии может быть обусловлена необходимостью достижения антирецидивного эффекта после хирургического лечения, например, миомы матки. Препаратом выбора для лечения миомы матки является гинестрил (мифепристон 50 мг). Принимая во внимание непосредственное анигестагенное влияние мифепристона, представляет значительный интерес его сопутствующее влияние на ткань молочной железы.

Цель данного исследования: оценить влияние антирецидивной терапии миомы матки с применением гинестрила (мифепристона) на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы исследования

Проведено проспективное нерандомизированное когортное обследование 110 женщин репродуктивного возраста, которым после миомэктомии лапароскопическим доступом с целью антирецидивной терапии был назначен гинестрил (мифепристон) в дозе 50 мг в сутки в непрерывном режиме в течение трех месяцев. До назначения гинестрила, после его отмены и спустя три месяца производилась диагностика ДДМЖ, основанная на общеклиническом обследовании, осмотре и пальпации, ультразвуковом исследовании (УЗИ) молочных желез. Достоверность различий полученных данных оценивали на основании значения t-критерия Стьюдента, критическое которого составляло 1,972 для степени свободы df = 218 и обозначало статистически значимое различие (р<0,05).

Результаты исследования

Общая характеристика женщин с миомой матки, которым была произведена миомэктомия и назначено антирецидивное лечение, представлена в табл. 1.

Отметим, что в динамике проводился ультразвуковой контроль толщины эндометрия до назначения гинестрила, сразу после его отмены и через 3 месяца (табл. 2, рис. 1). Как и ожидалось, на фоне приема гинестрила у 28,18% (n=31) женщин отмечено увеличение толщины эндометрия. Если исходно толщина эндометрия составила 10,60±0,38 мм, то по окончании лечения она увеличилась до 13,19±0,6 мм (р<0,05). Через 3 месяца наблюдения была установлена спонтанная нормализация толщины эндометрия до 10,78±0,26 мм (р<0,05), что было сопоставимо с исходными значениями (p>0,05).

При обследовании молочных желез выяснилось, что 61,82% (n=68) женщин до назначения гинестрила имели субъективные признаки (масталгия, мастодиния) ДДМЖ, объективное подтверждение которой при УЗИ было получено у 47,27% (n=52) женщин (табл. 3, рис. 2). У значительного числа женщин были признаки диффузных изменений в молочной железе и только у 22,73% (n=25) имелись кисты, диаметр которых не превышал 1,5 мм. Установлено, что прием гинестрила ассоциирован с достоверным уменьшением числа женщин с субъективными признаками ДДМЖ.

Обсуждение

Полученные данные подтвердили имеющиеся сведения о том, что гинестрил (мифепристон 50 мг) обладает эффективным антирецидивным воздействием на миому матки [4–6], и что прием гинестрила ассоциирован с риском увеличения толщины эндометрия, но обратимого после отмены препарата [7].

Учитывая, что мифепристон является антигестагенным препаратом, можно выстроить гипотезу, что его прием может также привести к гиперплазии железистой ткани молочной железы.

Согласно современным исследованиям, роль прогестерона в регуляции пролиферативных процессов несомненна [8, 9].

Существуют данные о том, что прогестерон может являться митогеном для эпителия ткани молочной железы у взрослых особей, как мышей, так и людей. Каждый менструальный цикл существует некоторое увеличение риска рака молочной железы, когда уровень прогестерона в сыворотке крови увеличивается во время лютеиновой фазы. Предполагается, что при повторных менструальных циклах рецидивирующая активация прогестероновых рецепторов и его эффекторов (циклина D1, Wnt4 (Wingless-related MMTV integration site 4), и RANKL (активатор рецептора ядерного фактора κβ-лиганд, receptor activator of nuclear factor (NF)-κB ligand) способствует канцерогенезу в молочной железы [10].

Однако в течение последних десятилетий продолжают публиковаться сведения, подтверждающие онкопротективные эффекты мифепристона на ткань молочной железы [11–15].

Согласно данным М.А. Звычайного и соавт. (2014) [5], применение мифепристона не было связано с негативными эффектами на состояние молочных желез. Так, прием гинестрила в течение 6 месяцев у 56,3% женщин сопровождался полным исчезновением субъективных и объективных признаков ДДМЖ.

Применение гинестрила (мифепристона) могло сопровождаться увеличением толщины эндометрия, но через шесть месяцев после завершения приема гинестрила морфология эндометрия могла соответствовать фазе ранней или средней пролиферации, иметь дисбаланс железистого и стромального компонента без признаков гиперплазии эндометрия. При наличии аденомиоза у 25% женщин на фоне приема гинестрила отмечено уменьшение видимых эндометриоидных ходов или их исчезновение с восстановлением нормального рельефа слизистой оболочки матки.

Заключение

Полученные собственные исследования являются лишь первой ступенью для дальнейшего выбора стратегии изучения роли мифепристона в пролиферативных процессах молочной железы. Учитывая широкое применение препарата гинестрил (мифепристон 50 мг) для длительной курсовой терапии миомы матки, данный вопрос требует дальнейшего изучения. Невозможность рутинного определения изоформ прогестероновых рецепторов, их полиморфность, уровень различных медиаторов, способных повлиять на активность прогестероновых рецепторов у женщин различного репродуктивного возраста, риски эпигенетических нарушений, наследственность, наличие конкурентной патологии по риску пролиферативных процессов в молочной железе требуют последующих исследований антипролиферативных эффектов мифепристона [16, 17]. Тем не менее, нами установлено достоверное снижение частоты выявления ДДМЖ, преимущественно диффузной формы, при антирецидивной терапии миомы матки путем назначения гинестрила в дозе 50 мг в течение трех месяцев.