Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) включает широкий спектр препаратов и путей введения, используемых для коррекции менопаузальных симптомов. Цель МГТ на современном этапе – частичное восполнение дефицита половых стероидов, купирование климактерических симптомов, улучшение качества жизни пациенток, обеспечение профилактики поздних обменных нарушений и сердечно-сосудистых осложнений [1].
Несмотря на доказанные преимущества и пользу гормонотерапии в отношении отдаленных последствий эстрогенного дефицита, все же препараты МГТ не должны назначаться при отсутствии четкого показания для ее применения [2, 3]. Показаниями для назначения МГТ являются [2–4]:
- вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;
- симптомы генитоуринарного синдрома, сексуальная дисфункция;
- профилактика и лечение остеопороза;
- низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли;
- преждевременная и ранняя менопауза;
- двусторонняя овариэктомия.
Существуют различные пути введения и режимы МГТ: пероральный, трансдермальный, локальный. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов. Поэтому они предпочтительны для женщин с повышенным риском венозных тромбоэмболий, ожирением и заболеваниями печени. Локальный путь введения (эстриол интравагинально) предпочтителен при генитоуринарном синдроме и вагинальной атрофии.
Режимы и характеристики менопаузальной гормональной терапии
Монотерапия эстрогенами показана женщинам с удаленной маткой вне зависимости от фазы климактерия [2, 3, 5]. При этом необходимо учитывать показания к гистерэктомии и объем операции (тотальная или субтотальная). Монотерапию эстрогенами следует назначать женщинам, перенесшим тотальную гистерэктомию. Для этого используются препараты, содержащие 17-β эстрадиол, эстрадиола валерат, эстрадиола гемигидрат, эстриол. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (накожный — гели, пластыри; вагинальный — таблетки, кремы, свечи, кольца; инъекционный); прерывистые курсы или непрерывный режим.
Монотерапия прогестагенами рекомендована только в фазе менопаузального перехода или в перименопаузе для регуляции цикла, профилактики гиперпластических процессов эндометрия [2, 3, 5]. Используется микронизированный прогестерон (перорально или вагинально), дидрогестерон перорально. Возможно введение внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС), особенно у женщин в период менопаузального перехода, нуждающихся в контрацепции и при наличии маточных кровотечений, не связанных с органической патологией матки.
Комбинированная эстроген-гестагенная терапия в циклическом режиме с использованием двухфазных препаратов показана женщинам с интактной маткой в фазе менопаузального перехода или в перименопаузе [2, 3, 5].
Следует информировать женщину о том, что препараты для МГТ не обладают контрацептивным эффектом.
Монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме показана женщинам в постменопаузе с интактной маткой.
При рассмотрении вопроса о возможности использования пациенткой МГТ следует придерживаться так называемой «временной гипотезы»: начинать гормонотерапию в возрасте моложе 60 лет или при длительности постменопаузы менее 10 лет [2, 3].
Дозу препаратов рекомендовано титровать до самой низкой оптимальной и наиболее эффективной дозы [2, 3, 6]. В Российской Федерации зарегистрированы пероральные препараты МГТ с включением стандартных (2 мг), низких (1 мг) и ультранизких (0,5 мг) доз эстрогена. Низкодозированные и ультранизкодозированные пероральные эстрогены столь же эффективны для лечения вазомоторных симптомов и имеют более благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов. Низкодозированную МГТ (1 мг эстрадиола) можно назначать в ранней постменопаузе (спустя год после наступления менопаузы), а затем возможен переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг эстрадиола) при сохранении показаний к лечению [6].
В последних рекомендациях IMS [2] указано, что данные о безопасности низко- и ультранизкодозированных режимов эстроген-прогестагенных препаратов обнадеживают, так как при их применении отмечается меньшее число случаев неблагоприятных событий, но необходимо дождаться результатов более крупных проспективных исследований.
При назначении препаратов МГТ задача врача – подобрать для каждой пациентки индивидуальный режим и путь введения препаратов с учетом выраженности симптомов, персонального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины [6]. Особое внимание в подборе МГТ и последующем наблюдении с целью минимизации и раннего выявления рисков и побочных явлений гормонотерапии следует уделять пациенткам с эндометриозом в анамнезе.
Менопаузальная гормональная терапия и эндометриоз
Эндометриоз – эстрогензависимое хроническое заболевание, при котором эндометриальные железы и строма обнаруживаются вне полости матки. По последним данным, более 80 млн женщин в мире страдают данным заболеванием [7]. Так как эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, как правило, его рассматривают как проблему репродуктивного возраста, приводящую к синдрому хронической тазовой боли и бесплодию. В большинстве случаев симптомы и проявления данной патологии угасают с наступлением менопаузы.
Ведение женщин с эндометриозом в анамнезе требует особого подхода. Вопрос о назначении МГТ таким пациенткам вызывает много споров, поскольку гормонотерапия может активизировать остаточные очаги эндометриоза и вызвать рецидив заболевания или способствовать возникновению новых поражений [8]. Кроме того, надо учитывать риск малигнизации эндометриоидных гетеротопий без дополнительных воздействий или при участии МГТ.
С другой стороны, женщины с эндометриозом в анамнезе могут входить в группу особого риска в связи с долговременным состоянием эстрогенного дефицита вследствие повторяемых курсов аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, депо прогестагенов или хирургических вмешательств. Повторные операции на яичниках приводят к повреждению и утрате функциональной ткани. Иногда при тяжелых формах заболевания в пременопаузе необходимо выполнение гистерэктомии и билатеральной овариэктомии, чтобы купировать симптомы и избежать дальнейших хирургических вмешательств. Борьба с эндометриозом подобными агрессивными методами поднимает волну новых проблем, связанных с климактерием. В связи с этим возникает ряд вопросов: разумно ли назначать МГТ? К каким рискам она может привести? Какой тип МГТ надо предложить и когда начать лечение? Какие альтернативы МГТ должны быть предложены? Каким образом надо контролировать данных пациенток?
Согласно рекомендациям IMS [2], преждевременная (до 40 лет) и ранняя (40–45 лет) менопауза сопряжена с высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний, развития остеопороза, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона и с более высоким уровнем смертности. Поэтому молодым женщинам (до 45 лет) с климактерическими расстройствами должна быть рекомендована МГТ, по крайней мере, до достижения среднего возраста естественной менопаузы [9]. Гормональная терапия должна быть рассмотрена и для женщин с эндометриозом в анамнезе в периоде естественной менопаузы, имеющих тяжелые климактерические расстройства [2, 9].
Самыми важными проблемами использования МГТ у данной категории пациенток являются риск развития рецидива эндометриоза и связанная с этим потенциальная необходимость хирургического вмешательства. На сегодняшний день в литературе описано множество случаев эндометриоза в менопаузе, особенно яичниковой и экстрагенитальной локализации (кишечник, мочевой пузырь, мочеточник, легкое, печень и кожа) [10, 11]. Распространенность данной патологии среди женщин пери- и постменопаузального возраста, согласно данным немногочисленных ретроспективных исследований, составляет 2–5% [7, 11]. Так, Henriksens исследовал 1000 пациенток с эндометриозом старше 20 лет, из которых 37 (3,7%) были менопаузального возраста [12]. В 1980 г. Punnonen и соавт. показали, что в исследуемой группе женщин с эндометриозом яичников частота постменопаузального эндометриоза в среднем составила 2,2%, а средняя продолжительность менопаузы до момента постановки диагноза – 7,3 года [13]. В 1984 г. та же исследовательская группа проанализировала истории болезни 801 женщины разных возрастных групп, которые имели оперативные вмешательства в анамнезе по разным гинекологическим причинам в период с 1969 по 1976 гг. Показано, что 19% из них имели эндометриоз, а случаи данной патологии в постменопаузе наблюдались у 2,5% женщин [13]. В недавнем ретроспективном эпидемиологическом исследовании Haas и соавт. проанализировали 42 079 случаев хирургически подтвержденного эндометриоза в клиниках Германии. У 1074 (2,55%) женщин из них выявлен постменопаузальный эндометриоз (возраст от 55 до 95 лет) [14].
Роль МГТ в развитии постменопаузального эндометриоза изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. Fedele и соавт. [15] на протяжении 12 месяцев исследовали 21 женщину с остаточными проявлениями эндометриоза после билатеральной овариэктомии с или без гистерэктомии. Женщины с сохраненной маткой (n=10) получали циклическую МГТ: трансдермальный эстрадиол в дозе в 50 мг два раза в неделю и медроксипрогестерона ацетат 10 мг в день 12 дней в месяц. Остальные пациентки постоянно получали тиболон (2,5 мг в день). После 12 месяцев терапии 4 (40%) пациентки из 1-й группы и 1 (9%) в группе тиболона отметили рецидив тазовой боли
В крупном рандомизированном исследовании Matorras и соавт. приняли участие 172 женщины, перенесшие двустороннюю аднексэктомию с или без гистерэктомии по поводу эндометриоза. Через 4 недели после операции 115/172 получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ): трансдермальный эстрадиол 50 мкг 2 раза в неделю плюс микронизированный пероральный прогестерон 200 мг в день 14 дней в месяц. Контрольная группа (n=57) не получала ЗГТ и плацебо. Срок наблюдения составил 45 месяцев. Показано, что в группе ЗГТ отмечено 4 (0,91% в год) случая рецидива эндометриоза, в группе без ЗГТ – 0. Кроме того, исследователи обратили внимание на то, что двусторонняя аднексэктомия без гистерэктомии, а также перитонеальные эндометриоидные инфильтраты более 3 см являются факторами риска развития рецидивов эндометриоза на фоне приема ЗГТ [16].
В другом рандомизированном исследовании 123 пациентки, перенесшие тотальную гистерэктомию с придатками по поводу эндометриоза, были разделены на 4 группы: 17 – контроль без ЗГТ, 50 – принимали монотерапию эстрогенами, 16 – комбинированную эстроген-гестагенная терапию в циклическом режиме, 24 – комбинированную эстроген-гестагенную терапия в непрерывном режиме. В ходе наблюдения выявлено 4 (8%) случая рецидива эндометриоза только в группе, получавшей монотерапию эстрогенами [17].
На основании результатов рандомизированных исследований были сформулированы ключевые положения рекомендаций EMAS и IMS относительно ведения пациенток с эндометриозом в анамнезе [2, 3]:
- МГТ показана женщинам с билатеральной аднексэктомией до среднего возраста менопаузы и должна рассматриваться у женщин старшего возраста с тяжелыми вазомоторными симптомами;
- пациенткам с эндометриозом в анамнезе рекомендован непрерывный комбинированный режим МГТ, вне зависимости от того, была ли произведена гистерэктомия или нет. Это поможет снизить риск рецидива заболевания и малигнизации оставшихся очагов эндометриоза;
- назначение препаратов, произведенных на основе трав, следует применять с осторожностью, поскольку их эффективность должным образом не изучена, и они могут включать эстроген-подобные компоненты с непредсказуемым воздействием у таких пациенток.
Часто клиницисты откладывают назначение МГТ пациенткам, перенесшим операции по поводу эндометриоза, на несколько месяцев. Однако в настоящее время не получено доказательств, поддерживающих это решение. Так, в ретроспективном исследовании Hickman и соавт. [18] участвовали 95 женщин, перенесших гистерэктомию и билатеральную овариэктомию; 60/90 получали МГТ в течение 6 недель после операции, а у 35/90 женщин терапия откладывалась более чем на 6 недель. Показано, что тазовые боли возобновились в 4 (7%) и 7 (20%) случаях в первой и второй группе соответственно. Таким образом, раннее начало МГТ после оперативной кастрации более благоприятно влияет на здоровье женщин.
На фоне приема МГТ пациентки с эндометриозом в анамнезе должны находиться под тщательным врачебным контролем для своевременного выявления рисков гормонотерапии и признаков рецидива заболевания. При появлении болевого синдрома препараты МГТ должны быть отменены, а пациентка – дообследована [6, 10].
При верификации рецидива эндометриоза или новых очагов заболевания необходимо определить дальнейшую тактику ведения с учетом локализации, степени распространенности процесса и выраженности клинической картины.
Хирургическое лечение является первой линией терапии постменопаузального эндометриоза из-за риска малигнизации [7]. Однако оперативное вмешательство предполагает определенные риски для старшей группы женщин ввиду наличия различной сопутствующей патологии, поэтому были исследованы альтернативные методы лечения. Эстрогенная зависимость эндометриоза и участие ароматазы в локальном синтезе эстрогенов в эндометриоидной ткани обусловливают логику применения ингибиторов ароматазы. Первое сообщение о применении ингибиторов ароматазы при эндометриозе сделали Takayama и соавт. в 1998 г., в котором говорилось об успешной терапии анастрозолом 57-летней женщины с рецидивом эндометриоза влагалища. Авторы отметили, что циркулирующий эстрадиол снизился на 50%, боль купировалась ко 2-му месяцу и размеры инфильтрата значительно уменьшились к 6-му месяцу терапии [19]. Затем появился целый ряд публикаций о применении ингибиторов ароматазы при постменопаузальном эндометриозе. Согласно данным литературы, летрозол и анастрозол не только купируют симптомы, но и уменьшают размеры очагов поражения. Однако применение подобных препаратов ограничивает побочные эффекты: приливы, сухость во влагалище, артралгии, развитие остеопороза [20, 21].
Риски малигнизации
Вопрос о возможной малигнизации очагов эндометриоза у женщин в постменопаузе продолжает активно обсуждаться. В обзоре Inceboz U. [10] указано, что впервые Priest и соавт. отметили связь между эндометриоидной карциномой яичников и эндометриозом. Они обследовали 42 женщин с эндометриоидной карциномой яичников и обнаружили, что эндометриоз яичников присутствовал в 11 (26%) случаях. Таким образом, авторы предположили, что эндометриоз яичников имеет высокий потенциал малигнизации у женщин в постменопаузе, и имеющиеся очаги должны быть своевременно удалены хирургическим путем [10]. В 2002 г. были проанализированы 25 случаев рака яичников (РЯ) и 21 – экстраовариальной карциномы, возникших на фоне эндометриоза в постменопаузе. В ходе исследования выявлено, что РЯ преобладал у пациенток в перименопаузе, а экстраовариальные карциномы – у женщин постменопаузального возраста. Наиболее распространенными гистологическими типами опухолей являлись эндометриоидная и светлоклеточная карциномы [22].
Таким образом, вопрос возможного злокачественного перерождения постменопаузального эндометриоза приобретает особую актуальность. Клетки эндометриоза имеют общие черты со злокачественными клетками, они способны быстро пролиферировать и выживать во внематочной среде, а также метастазировать [23]. Установлено, что эндометриомы размером более 9 см в диаметре являются высоким фактором риска овариального рака у женщин в возрасте старше 45 лет [23].
Заключение
В качестве подведения некоторых итогов можно дать следующие рекомендации:
- МГТ требуется женщинам с преждевременной или ранней менопаузой до достижения среднего возраста наступления естественной менопаузы и должна быть рассмотрена для женщин старшей возрастной группы с тяжелыми климактерическими симптомами;
- пациенткам с эндометриозом в анамнезе рекомендован непрерывный комбинированный режим МГТ, вне зависимости от того, была ли произведена гистерэктомия или нет. Это поможет снизить риск рецидива заболевания и малигнизации оставшихся очагов эндометриоза;
- при наличии противопоказаний к МГТ должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норадреналина);
- при появлении симптомов эндометриоза в менопаузе МГТ должна быть отменена, а пациентка – дообследована;
- основной метод лечения постменопаузального эндометриоза – хирургический. Пациенткам, которым противопоказана операция, может быть рекомендована консервативная терапия, в частности ингибиторы ароматазы.
