Миома матки является одним из самых распространенных доброкачественных новообразований среди заболеваний женской половой сферы. По статистике, она занимает второе место среди гинекологических заболеваний (у 20–40% женщин репродуктивного возраста). Миома матки является одной из основных причин аномальных маточных кровотечений, тазовой боли, железодефицитной анемии, учащенного мочеиспускания, диспареунии, бесплодия и осложнений беременности [1–3]. Проблема приобретает всю большую социальную значимость с учетом тенденции к позднему планированию беременности и омоложению контингента больных миомой.
В настоящее время в лечении лейомиомы матки применяют хирургические операции: гистерэктомию, миомэктомию, гистерорезектоскопическое удаление узлов; эмболизацию маточных артерий; аблацию фокусированным ультразвуком и гормонотерапию.
Гормональные препараты, применяемые при лечении миомы матки:
Прогестины – в качестве самостоятельного метода лечения миомы они неоднозначны в отношении стабилизации размеров миомы матки, эти препараты могут вызвать прорывные кровотечения [4, 5];
Агонисты гонадотропных-рилизинг гормонов (аГнРГ) – эти препараты не всегда адекватно применяются в качестве подготовки к хирургическому лечению. Применяя агонисты ГнРГ, удается приостановить рост миомы и добиться ее некоторого уменьшения при небольших размерах миоматозных узлов за счет создания искусственной менопаузы [6, 7]. Однако органосохраняющие операции становятся более затруднительными из-за потери псевдокапсулы и превращаются из миомэктомий в миометрэктомии. Кроме этого, аГнРГ возможно назначать только достаточно короткими курсами – не более 6 месяцев из-за побочных эффектов. Они вызывают приливы, перепады настроения, депрессии, вагиниты, снижение либидо, боли в костях вследствие снижения минеральной плотности костной ткани. Все это, в свою очередь, ухудшает самочувствие пациенток, сказывается на их качестве жизни и способствует снижению комплаентности;
Левоноргестрел – высвобождающие внутриматочные системы можно применять у пациенток в самостоятельном лечении маленьких узлов миомы (до 1–1,5 см в диаметре), позволяя достичь контроля над меноррагиями, в качестве противорецидивной терапии после миомэктомий и курса гормональной аблационной терапии [8]. Однако их применение часто сопровождается нерегулярными кровотечениями, экспульсией, а воздействие на объем более крупных миом неоднозначно [9]. При этом, как правило, в исследования обычно не включаются пациентки с деформацией матки субмукозными миомами и узлами с центрипетальным ростом [10].
Учитывая данные о миоме матки как о прогестеронзависимом новообразовании и знание патогенетических механизмов ее роста, при лечении этого заболевания в последнее десятилетие стали применять антипрогестины (АП) и селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП).
СМРП обладают смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами. СМРП не настолько эффективно блокируют выброс ЛГ, как аГнРГ и АП и, вызывая аменорею, действуют непосредственно на эндометрий. СМРП обладают фармакодинамическим эффектом в отношении эндометрия, в том числе антипролиферативным эффектом, который может способствовать индукции аменореи [11–13]. Клинические данные показывают, что лечение этими составами не сопровождается гипоэстрогенизмом и потерей костной массы. Результаты пилотных исследований и других неконтролируемых исследований, в которых использовались СМРП, такие как телапристон, мифепристон, азоприснил и улипристала ацетат позволили предположить, что у пациенток с миомами данные препараты могут оказывать положительное воздействие [14–17]. Улипристала ацетат является мощным СМРП как in vitro, так и in vivo [18–20]. В проведенных исследованиях на культурах клеток лейомиомы матки были продемонстрированы антипролиферативный, антимикробный и проапоптотический эффекты улипристала ацетата на клетки лейомиомы, а также отсутствие его воздействия на нормальные клетки миометрия [21].
Улипристала ацетат (препарат эсмия фармацевтической компании «Гедеон Рихтер») – синтетический СМРП, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом. Связываясь с рецепторами прогестерона, он оказывает смешанное действие, является сильным антагонистом прогестерона и отчасти напоминает эффекты аГнРг. Эсмия обратимо блокирует прогестероновые рецепторы в тканях-мишенях, воздействует на рецепторы, расположенные в миометрии и эндометрии, а также подавляет овуляцию без повышения уровня эстрогенов и антиглюкокортикоидной активности [18, 22].
Эффективное воздействие улипристала ацетата при терапии миомы матки успешно подтверждено клиническими исследованиями [23, 24]. В частности было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовали женщины с «симптомной» миомой матки – маточными кровотечениями на дооперационном этапе. В течение 13 недель 96 пациенток первой группы получали улипристала ацетат по 5 мг, а 98 пациенток второй группы по 10 мг; пациенткам первой и второй групп были назначены препараты железа. В группе сравнения вместо улипристала ацетата использовали плацебо. После 13 недель проведенной терапии менструальная кровопотеря сократилась с обильной со сгустками до умеренной у 86 (91%) пациенток, принимавших по 5 мг улипристала ацетата, у 86 (92%), принимавших по 10 мг улипристала ацетата, и у 9 (19%) женщин, принимавших плацебо (P<0,001). Аменорея наступила у 69 (73%), 76 (82%) и 3 (6%) пациенток соответственно, при этом у принимавших улипристала ацетат остановка кровотечения наступала быстро – в течение 10 дней. Статистически значимое изменение общего объема миомы вне зависимости от исходных размеров в первой (исходно 100,7 см³) и второй (исходно 96,7 см³) группах составило -21%, -12% и +3% (исходно 61,9 см³) в группе плацебо (P=0,002 в группе приема 5 мг улипристала ацетата по сравнению с плацебо и P=0,006 в группе приема 10 мг улипристала ацетата по сравнению с плацебо). Установлено, что положительные эффекты от проводимой терапии – контроль над маточными кровотечениями и уменьшение объема миоматозных узлов препаратом эсмия сохранялись по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания курса лечения. Была также отмечена хорошая переносимость улипристала ацетата. Так, частота неблагоприятных явлений при использовании эсмии (головная боль, болезненность молочных желез) статистически не отличалась от таковых в группе плацебо [23]. Зафиксировано, что терапия улипристала ацетатом значительно уменьшает объем миоматозных узлов, не сопровождается снижением уровня эстрадиола в крови. Статистически значимых различий уровня эстрадиола между группами улипристала ацетата и группой плацебо не выявлено, они соответствовали уровням середины фолликулярного цикла (от 60 до 150 пг/мл), что является существенным отличием от аГнРГ, терапия которыми сопровождается эстрогенным дефицитом, риском уменьшения минеральной плотности костей, приливами, депрессиями и снижением либидо [25].
Таким образом, лечение улипристала ацетатом (эсмия) в дозировке 5 мг эффективно и достоверно способствует уменьшению объема миом матки, контролю над маточными кровотечениями, снижению дискомфорта при меноррагиях и анемиях, ассоциированных с миомой матки, и обладает хорошей переносимостью, что позволяет рекомендовать данную терапию на дооперационном этапе [23]. Безусловно, необходимо проведение дополнительных исследований и оценка большего количества клинических данных для изучения эффективности более длительных курсов терапии улипристала ацетатом.
Уже было проведено и другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 307 пациенток с миомой матки с клиническими проявлениями и маточными кровотечениями, которые были разделены на три группы и получали ежедневно в течение 3 месяцев: первая группа (97 пациенток, средний возраст 40,1±6,2 года) по 5 мг, вторая группа (103 пациентки, средний возраст 40,7±6,3 года) по 10 мг улиристала ацетата. Третья группа (101 пациентка, средний возраст 40,3±6,2 года) получала 3 внутримышечные инъекции 3,75 лейпролида ацетата 1 раз в месяц. В группах, принимавших 5 и 10 мг улипристала ацетат (эсмия), достоверно достигнут контроль над маточным кровотечением у 84 пациенток (90%) и у 93 пациенток (98%) соответственно; также это отмечалось и в группе, где пациенткам был назначен лейпролида ацетат – 82 пациентки (89%). Прекращение обильного кровотечения статистически значимо чаще наблюдалось у пациенток, принимавших улипристала ацетат в дозировке 5 мг, медиана времени до развития аменореи составила 7 дней, 5 дней для пациенток, принимавших 10 мг эсмии, и 21 день для пациенток, получавших лейпролида ацетат [24]. У тех пациенток, которые не подверглись в дальнейшем хирургическому лечению, улипристала ацетат более стабильно уменьшал объем миомы матки в течение 6 месяцев наблюдений после отмены терапии: -44,8% у принимавших 5 мг улипристала ацетата и -54,8% у принимавших 10 мг по сравнению с группой лейпролида ацетата – 16,5%, где отмечается достаточно быстрое возобновление роста миоматозных узлов после окончания применения [12]. Сам курс терапии препаратом эсмия достоверно реже сопровождался приливами: они отмечались у 11% пациенток, принимавших 5 мг улипристала ацетата, у 10% пациенток, получавших 10 мг улипристала ацетата, и у 40% пациенток, получавших лейпролида ацетат (P<0,001 для каждой дозы улипристала ацетата по сравнению с лейпролида ацетатом), соответственно, не влияя отрицательно на качество жизни, не оказывая кастрационных побочных эффектов, в отличие от агонистов ГнРГ [24].
На российский рынок улипристала ацетат выходит, как и во всем мире, под названием эсмия в дозировке 5 мг. Показанием к его применению является предоперационная терапия умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста старше 18 лет с изученной продолжительностью лечения не более 3 месяцев.
Заключение
Препарат эсмия – СМПР, в настоящее время применяется в мире с целью предоперационного лечения миомы матки и представляет перспективное направление в самостоятельном медикаментозном лечении лейомиом матки небольших размеров.
