В условиях настоящей демографической ситуации в нашей стране реализация репродуктивной функции становится одной из первостепенных задач. Согласно официальным данным (Росстат, 2015 г.), распространенность женского бесплодия в России составляет 224,2 на 100 000 женщин в возрасте 18–49 лет [1]. Маточный фактор бесплодия является одним из ведущих, и, по данным Корнеевой И.Е. [2], патологические изменения в эндометрии встречаются в 88% случаев бесплодия. Для наступления беременности необходимо наличие эмбриона хорошего качества, эндометрия адекватной толщины и рецептивности и успешное их взаимодействие в период окна имплантации. Неудачи имплантации до настоящего времени остаются одним из нерешенных вопросов в лечении бесплодия . Недостаточная толщина эндометрия и снижение его рецептивности в период предполагаемого «окна имплантации» ассоциированы с повторными репродуктивными неудачами в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [3].
Толщина эндометрия измеряется во время трансвагинального ультразвукового исследования и определяется как максимальное расстояние между эхогенными границами эндометрия и миометрия в плоскости, проведенной через центральный продольный срез тела матки.
В настоящее время нет общепринятого понятия «тонкого» эндометрия, и разные авторы под пороговой величиной могут понимать неодинаковые значения М-Эхо. В литературе представлены различные данные о минимально необходимой толщине эндометрия в период «окна имплантации» для успешного наступления беременности. Большинство исследователей в настоящее время «тонким» и недостаточным в отношении наступления беременности считают эндометрий толщиной менее 7 мм [4, 5], а значения 8–12 мм определяют как оптимальные для имплантации [6]. Однако в литературе описаны случаи наступления беременности и последующего живорождения при максимальной толщине эндометрия 4 мм [7].
Специалисты из Израиля в своем исследовании изучили 2334 цикла овариальной стимуляции у пациенток с «тонким» эндометрием. По их данным, толщина эндометрия 7 мм и менее статистически значимо ассоциирована со сниженной частотой наступления беременности [8]. Другие исследователи при сравнении частоты наступления беременности у пациенток с толщиной эндометрия менее 7 мм и пациенток с этим показателем 8 мм и более при переносе размороженных эмбрионов также получили результаты 5 и 30,9% соответственно [9].
Учитывая полученные ультразвуковые показатели, эндометрий можно классифицировать, что позволит иметь представление о степени готовности его к имплантации и в определенной степени скорректировать дальнейшую тактику ведения пациентки. Так, трехслойный эндометрий в день введения триггера овуляции определяется как рецептивный, или класса А. Наличие четкой центральной эхогенной линии при проведении трансвагинальной сонографии в день введения триггера овуляции характерно для эндометрия класса В. Нерецептивный эндометрий (класс С) определяется как однородный эндометрий без слоистости [10].
Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, проведенного Kasius и соавт. [11] и включившего 1170 пациенток, проходивших лечение с помощью ЭКО, «тонкий» эндометрий (менее 7 мм) встречался только в 2,4% циклов, в которых наступила беременность.
В литературе существует противоречивое мнение специалистов по поводу оптимальной толщины эндометрия для прогнозирования наступления беременности у пациенток с нарушением репродуктивной функции. Некоторые исследования не выявили четкой взаимосвязи между толщиной эндометрия и вероятностью наступления беременности [12].
В противовес этому ряд авторов считают толщину эндометрия одним из факторов, определяющих вероятность наступления беременности. Согласно данным многочисленных исследований, толщина эндометрия может служить предиктором исходов программ ЭКО и наступления беременности, однако специалисты не пришли к единому мнению относительно пороговой величины толщины эндометрия [13].
Dix и соавт. [14], после проведения ретроспективного анализа 35 случаев переноса эмбриона при толщине эндометрия менее 6 мм, получили лишь 3 (8,5%) случая успешной имплантации, из которых 2 (5,7%) закончились рождением живых детей, то есть вероятность наступления беременности при «тонком» эндометрии оказалась очень низкой. Схожие данные получили исследователи из Гонконга [9], изучив взаимосвязь толщины эндометрия у 136 пациенток с бесплодием, проходивших лечение методом ЭКО. При толщине эндометрия менее 7 мм у пациенток в циклах стимуляции функции яичников частота наступления беременности составила 3%, в то время как у пациенток с толщиной эндометрия 8 мм и более – 28%. В случае переноса размороженных эмбрионов у пациенток с толщиной эндометрия менее 7 мм частота наступления беременности составила 5%, а у пациенток с толщиной 8 мм и более – 30,9%. Полученные различия статистически значимы.
Группа исследователей из Израиля [13], изучив 2334 цикла стимуляции функции яичников у пациенток с бесплодием, пришли к выводу, что толщина эндометрия 7 мм и менее была достоверно ассоциирована с более низкой частотой наступления беременности. Эндометрий толщиной менее 7 мм встречался у 6,9% пациенток. Кроме того, при анализе данных специалисты выявили, что зависимость между толщиной эндометрия и частотой наступления беременности резко выражена у пациенток старше 35 лет, вследствие чего авторы предполагают наличие механизмов старения эндометрия и возможность негативного влияния данного процесса на вероятность наступления беременности.
Check J.H. и Cohen R. [15] считают, что «тонкий» эндометрий у пациенток можно рассматривать в качестве показания для криоконсервации эмбрионов с целью переноса в полость матки в циклах с большей толщиной эндометрия. Kasius A. и соавт. [11], после проведения систематического обзора и метаанализа, пришли к выводу, что толщина эндометрия не должна применяться в качестве единственного маркера для отмены переноса эмбрионов в полость матки.
Интересными являются данные о взаимосвязи толщины эндометрия и исходов программ ЭКО в стимулированных циклах и циклах переноса размороженных эмбрионов. Согласно данным Check J.H. и соавт. [16], при толщине эндометрия 4–5 мм частота наступления беременности после переноса нативных эмбрионов составила 10,6%, в то время как в криопротоколе – 27,2% (р=0,079). Zhang T. и соавт. [17] при ретроспективном анализе 1512 циклов ЭКО пришли к заключению, что толщина эндометрия в «свежем» цикле ЭКО является лучшим предиктором репродуктивных исходов в последующих циклах переноса размороженных эмбрионов, чем толщина эндометрия в самом цикле переноса размороженных эмбрионов.
Исследователи из Турции [18] при проведении клинического исследования, включавшего 175 пациенток с толщиной эндометрия менее 7 мм в день получения ооцитов, пришли к выводу, что частота наступления беременности не имеет статистически значимой разницы среди пациенток с толщиной эндометрия ≥4 и <5, ≥5 и <6, ≥6 и <7 мм. Однако при сравнении этих пациенток с женщинами, толщина эндометрия которых была ≥7 мм, частота наступления беременности составила 26 и 51% соответственно (р<0,0001), а частота выкидышей – 31 и 17% соответственно (р<0,02).
Несмотря на проведение многочисленных исследований, направленных на поиск и разработку новых методов диагностики, до сих пор нет универсального высокоточного теста, способного определить рецептивность эндометрия в период «окна имплантации». На практике врачи пользуются доступными и простыми методами, как, например, измерение толщины и структуры эндометрия во время ультразвукового исследования (УЗИ).
Современная медицинская аппаратура позволяет в динамике контролировать рост эндометрия как при стимуляции функции яичников, заместительной гормональной терапии, так и в естественном цикле. Основными характеристиками, определяющими качество и готовность эндометрия к имплантации, на протяжении долгого времени считались только толщина эндометрия и его трехлинейная структура. По мере совершенствования оборудования у специалистов появилась возможность оценивать объем эндометриальной ткани и показатели субэндометриального кровотока. Испанские исследователи в своей работе [19] показали, что не было выявлено разницы между толщиной эндометрия в циклах с наступившей беременностью и в циклах, в которых беременность не наступила. В то же время статистически значимая разница была выявлена между значениями объема эндометриальной ткани у этих пациенток.
Chen S.L. и соавт. [20] в своей работе оценивали не только толщину эндометрия, но и наличие его трехслойности. Согласно их результатам, при трехслойной структуре эндометрия частота наступления беременности составила 24,4%, даже при толщине менее 7 мм, в то время как при отсутствии трехслойности беременность не наступала.
Пациентки с «тонким» эндометрием, как правило, имеют сходный анамнез. В основном это женщины, неоднократно перенесшие внутриматочные вмешательства: гистероскопии с выскабливанием стенок полости матки, гистерорезектоскопии, хирургическое прерывание беременности и т.д. У таких пациенток снижен объем менструальных выделений, в анамнезе – повторные неудачи имплантации и самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках.
Среди основных причин, приводящих к уменьшению толщины эндометрия, можно выделить следующие: частые внутриматочные вмешательства, влекущие повреждение базального слоя эндометрия, хронический эндометрит (ХЭ), нарушение гемодинамики маточных сосудов, изменения гормонального фона, приводящие к снижению уровня эстрогенов.
Персистирующий воспалительный процесс в слизистой оболочке матки способствует нарушению рецептивности эндометрия, что может приводить к неудачам имплантации [21]. В литературе представлены данные о том, что ХЭ является основной причиной неудач программ ЭКО в 30% случаев [22]. Некоторые же исследователи считают, что ХЭ не является существенным фактором неудач имплантации в программах ЭКО [23].
Длительное применение некоторых лекарственных средств, например, кломифена цитрата с его антиэстрогенным действием на рецепторы в эндометрии [24], комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [25], по данным литературы, приводит к уменьшению толщины эндометрия. При стимуляции функции яичников часто наблюдается недостаточный рост эндометрия. Рост эндометрия может быть слабовыраженным при недостаточной секреции эстрадиола яичниками в ответ на стимуляцию, а также при негативном влиянии сверхвысоких доз эстрадиола в случае повышенного ответа яичников на стимуляцию. Однако недостаточную толщину эндометрия нельзя объяснить только низким уровнем эстрогенов в крови, так как в циклах овариальной стимуляции уровень эстрогенов значительно выше, чем в естественных циклах [26].
Следует отметить, что среди ведущих факторов, негативно влияющих на толщину и рецептивность эндометрия, особо выделяют нарушения гемодинамики в сосудах матки. Ангиогенез играет ключевую роль в формировании эндометрия, структурно и функционально оптимального для имплантации эмбриона. Функциональный слой эндометрия имеет капиллярную сосудистую сеть, в базальном же слое расположены более крупные сосуды – спиральные артерии. Еще в 1957 г. были опубликованы работы, согласно которым, в постовуляторном периоде происходит сокращение этих сосудов эндометрия [27]. Можно предположить, что это происходит для снижения потока крови и давления кислорода в период «окна имплантации», так как известно, что повышение давления кислорода с образованием его активных форм создает неблагоприятные условия для имплантации и развития эмбриона [28]. Четкую корреляционную связь между толщиной эндометрия и показателями кровотока в маточных сосудах выявили исследователи, изучавшие динамику толщины эндометрия у пациенток в циклах овариальной стимуляции в программе ЭКО и в естественных циклах [29]. Alfer J. и соавт. [30] показали, что снижение экспрессии β3-интегрина, сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) и CD56 связано с недостаточным ангиогенезом, что приводит к субоптимальному развитию эндометриальной ткани.
Согласно представленным в литературе данным, для пациенток с «тонким» эндометрием характерно высокое сопротивление в маточных артериях, снижение экспрессии VEGF и бедный рост железистого эпителия [31]. В работах, посвященных изучению взаимосвязи ангиогенеза и формирования эндометрия, большое внимание уделялось изучению VEGF, так как он считается одним из основных факторов, регулирующих ангиогенез в эндометрии человека. Было показано, что высокое сопротивление потока крови в радиальных артериях способствует снижению роста железистого эпителия и в результате приводит к снижению уровня экспрессии VEGF в эндометрии [4]. А.В. Львова [32] в своем труде описывает, что в патогенезе «тонкого» эндометрия основную роль играет дисхронозное созревание желез эндометрия на фоне обеднения его сосудистой сети, асинхронность созревания пиноподий, уплотнение стромального компонента, а также снижение экспрессии некоторых факторов роста, например, таких, как LIF-R, CD34, VEGF-A. Maekawa R. и соавт. [3] при изучении потенциальных молекулярных механизмов повторных неудач имплантации у женщин с «тонким» эндометрием пришли к выводу, что для таких пациенток характерны наличие аберрантно активированных воспалительных элементов и снижение регуляции генов, отвечающих за метаболизм и реакцию клетки на окислительный стресс.
Эндометрий наиболее рецептивен в период «окна имплантации», т.е. вероятность имплантации ограничена во времени. Представление о рецептивности эндометрия можно получить по данным гистологического, ультразвукового, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований. Одним из наиболее изученных маркеров «окна имплантации» являются пиноподии – выросты на поверхности эпителия эндометрия, обнаруживаемые при электронной микроскопии в середину лютеиновой фазы [33]. Считают, что начальные этапы адгезии бластоцисты к эндометрию происходят на поверхности пиноподий. Однако ряд авторов полагают, что образование пиноподий не является достаточно точным маркером «окна имплантации» [34]. Индивидуальное определение «окна имплантации» для конкретной пациентки стало возможным с появлением диагностического теста эндометриальной рецептивности, основанного на анализе экспрессии 248 генов (endometrial receptivity assay – ERA). Важно отметить, что даже при толщине менее 7 мм эндометрий может быть рецептивным; это показали результаты исследования, которое провели индийские исследователи [35].
Среди методов лечения женщин с бесплодием на фоне «тонкого» эндометрия традиционной и наиболее распространенной можно считать терапию препаратами эстрогенов [36]. Кроме того, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, омега-3 жирные кислоты [37], вагинальный силденафила цитрат [38], пентоксифиллин и витамин Е [39] широко применялись в клинической практике с целью увеличения толщины эндометрия и улучшения кровообращения в маточных сосудах.
Наиболее часто для наращивания эндометрия применяются препараты эстрогенов. Эстрадиол может назначаться в пероральной, трансдермальной и вагинальной формах. Однако первичный метаболизм эстрадиола в печени при пероральном приеме приводит к тому, что лечебный эффект в основном обусловлен действием метаболитов, которые обладают значительно более низким сродством к α- и β-рецепторам эстрогенов. Преимуществами трансдермальных лекарственных форм являются отсутствие первичного прохождения через печень, менее значимое влияние на систему гемостаза и большая биодоступность препарата. В настоящее время препараты эстрадиола для вагинального применения в России не зарегистрированы. Важно учитывать, что применение средних доз эстрогенов более эффективно по сравнению с низкими и высокими дозами [40]. В то же время, по данным российских исследователей, у пациенток с выраженным отставанием роста эндометрия (менее 4 мм) к концу первой недели приема эстрогенов сохранялось его критическое недоразвитие (менее 5 мм) даже при интенсивной эстрогеновой поддержке [41]. Рост эндометрия может обеспечиваться экзогенным эстрадиолом в циклах заместительной гормональной терапии и эндогенным эстрадиолом, выделяемым яичниками в естественных циклах и циклах овариальной стимуляции.
На сегодняшний день на этапе прегравидарной подготовки женщин с нарушением репродуктивной функции и гипопластическим эндометрием широко применяются физические методы лечения [42]. Шнейдерман М.Г. и соавт. [43] опубликовали данные о существенном увеличении толщины эндометрия у пациенток с «тонким» эндометрием при использовании метода орошения полости матки газовой смесью.
Следует отметить, что локальная травматизация (скретчинг) эндометрия способствует повышению регенераторного потенциала и оказывает положительное влияние на частоту наступления беременности в циклах ЭКО [44]. Скретчинг эндометрия может проводиться как во время офисной гистероскопии, когда биопсийными щипцами наносятся продольные царапины по задней и боковым поверхностям матки, так и при пайпель-биопсии эндометрия. В литературе представлены данные, что выполнение биопсии эндометрия в цикле, предшествующем переносу эмбриона, оказывает положительное влияние на исходы программ ЭКО [45]. Контролируемая травматизация слизистой приводит к массивному выбросу факторов роста и цитокинов, что способствует восстановлению структуры и рецептивности эндометрия .
К сожалению, часть пациенток не отвечают на представленные выше методы лечения, что делает необходимым дальнейший поиск эффективных и безопасных подходов в терапии женщин с «тонким» эндометрием. Единственным способом иметь детей для таких пациенток часто является только суррогатное материнство, однако это связано не только с колоссальными финансовыми затратами, но и является тяжелым, а в ряде случаев неприемлемым шагом с моральной точки зрения для некоторых женщин.
В литературе представлены данные о применении прайминга хорионического гонадотропина человека в фолликулярную фазу менструального цикла на фоне применения препаратов эстрогенов [46], агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лютеиновую фазу цикла, иглоукалывания, нейромышечной электростимуляции в режиме биологической обратной связи с целью увеличения толщины эндометрия [47].
Среди новых методов, направленных на увеличение толщины эндометрия, можно выделить внутриматочное введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста, который способствует повышению частоты наступления клинической беременности по сравнению с плацебо, особенно среди женщин в странах Азии [48].
Другим перспективным методом является введение аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами (Platelet-Rich Plasma (PRP)). Впервые применение аутологичной PRP для терапии женщин с бесплодием на фоне «тонкого» эндометрия было описано в 2015 г. учеными из Китая [49]. Согласно результатам исследования Tandulwadkar S. и соавт. [50], применение PRP в цикле переноса размороженных эмбрионов способствует увеличению толщины эндометрия и улучшению показателей внутриматочного кровотока. Другие исследователи также продемонстрировали повышение эффективности программ ЭКО у пациенток с «тонким» эндометрием на фоне терапии аутологичной PRP [51]. Chang Y. и соавт. [52] опубликовали результаты исследования, в которое были включены 64 пациентки с толщиной эндометрия менее 7 мм на фоне заместительной гормональной терапии. Пациенткам из 1-й группы (n=34) на фоне заместительной гормонотерапии проводили внутриматочную инфузию аутологичной PRP перед переносом размороженных эмбрионов, 30 пациенток составили группу контроля. Частота имплантации и клинической беременности у пациенток, получавших терапию аутологичной PRP, была статистически значимо выше, чем у пациенток из контрольной группы (27,94 и 11,67%, p<0,05; 44,12 и 20%, p<0,05 соответственно).
В последнее время повышенный интерес исследователи проявляют к изучению возможностей клеточной терапии «тонкого» эндометрия. В литературе представлены работы по применению стволовых клеток, полученных из менструальной крови женщины, мезенхимальных стволовых клеток. Многообещающие результаты были получены в исследовании, в котором пациенткам с рефрактерным эндометрием и синдромом Ашермана вводили аутологичные стволовые клетки, полученные из костного мозга, через маточные артериолы [53]. Однако данные работы описывают отдельные случаи успеха и применяются в основном в терапии тяжелых форм синдрома Ашермана.
Заключение
В завершение следует отметить, что, несмотря на многочисленные исследования, посвященные поиску новых способов увеличения эффективности программ ЭКО путем повышения рецептивности «тонкого» эндометрия, данная проблема остается спорной и нерешенной. Отсутствие универсального, точного и доступного маркера рецептивности эндометрия, сочетание множества факторов, влияющих на эффективность взаимодействия эмбриона и эндометриальной ткани в период «окна имплантации», делают сложными анализ и выявление истинных причин репродуктивных неудач. Безусловно, проведение новых исследований по поиску эффективных методов терапии женщин с «тонким» эндометрием становится важной задачей в восстановлении репродуктивной функции при естественном зачатии и в рамках проведения программ ЭКО.
