Заболеваемость и смертность женщин, страдающих гормонально-зависимыми опухолями,
ежегодно растет. Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женщин имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (37,6%), при этом опухоли половых органов составляют 17,1% всех злокачественных новообразований у женщин. Злокачественные опухоли молочной железы (20,5%) являются ведущей онкологической патологией у женского населения [1].
Многочисленные исследования показали, что применение тамоксифена в дозе 20 мг в сутки в
течение 5 лет достоверно уменьшает риск развития рецидивов рака молочной железы [2–4].
Считается, что эффект тамоксифена сохраняется и после его отмены. Мета-анализ, опубликованный
на сайте журнала The Lancet (www.thelancet.com), показал, что в течение 15 лет наблюдения (5 лет
приема тамоксифена и 10 лет после его окончания) адъювантное применение тамоксифена примерно
на треть снизило риск смерти женщин, больных эстроген-позитивным раком молочной железы.
Относительный риск (relative risk – RR) рецидива заболевания у больных, получавших тамоксифен в процессе адъювантного лечения (0–4 года с момента начала терапии), был практически в
2 раза ниже, чем в группе сравнения (RR 0,53).
В последующем (5–9 лет после начала терапии) риск оставался сниженным примерно на треть
(RR 0,68), а через 10–14 лет достиг плато (RR 0,97). Достижение плато к 10 годам наблюдения, по мнению экспертов, свидетельствует о том, что к этому сроку эффект адъювантной терапии перестал
нарастать или снижаться, оставаясь стабильным.
Однако более важно то, что на протяжении всех 15 лет наблюдения сохранялось статистически значимое снижение риска смерти от рака молочной железы (в среднем на треть). Относительный риск
смерти в течение 4 лет после выявления составил 0,71, последующие 5–9 лет – 0,66, и в 10–14 – 0,68.
Статистически значимо сократился и риск смерти от других причин. Общая смертность, не связанная
с раком молочной железы, была почти одинакова в группах, получавших и не получавших адъювантную терапию тамоксифеном, что свидетельствует о малой токсичности подобной терапии. В группе, получавшей тамоксифен, было отмечено лишь незначительное увеличение абсолютного числа
смертей от рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений. При подробном анализе было
показано, что риск этих осложнений был крайне мал в возрастных когортах младше 45 лет и от
45 до 54 лет. У женщин старшего возраста (55 лет и старше) с интактной маткой риск развития рака
эндометрия или тромбоэмболии легочной артерии на фоне приема тамоксифена увеличивался приблизительно на 1% [4].
Исследование 37 тыс. больных, получающих адъювантную терапию тамоксифеном, показало,
что у 16% предотвращается прогрессирование заболевания в течение 10 лет и на 8% повышается
выживаемость больных с наличием эстрогеновых рецепторов в опухоли. Вместе с тем тамоксифен, являясь антиэстрогеном, выступает частичным агонистом эстрадиола. Поэтому в некоторых случаях тамоксифен вызывает следующие изменения:
1) возрастает частота гиперпластических процессов в эндометрии;
2) увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов;
3) формируются очаги аденомиоза;
4) возрастает вероятность развития рака эндометрия [3–8].
В настоящее время особенно актуальна проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена. Впервые связь между приемом тамоксифена и раком эндометрия показал Жакет с соавт. в 1985 г., когда у 3 пациенток, страдающих раком молочной железы, принимающих антиэстроген, развился рак эндометрия. Позднее сообщалось приблизительно о 250 случаях тамоксифен-индуцированного рака эндометрия. Из этого следует, что тамоксифен является независимым фактором риска развития рака эндометрия наряду с диабетом, артериальной гипертензией, возрастом, избыточным весом, курением, наследственной предрасположенностью к раку молочной железы или гениталий [9, 10].
Поскольку отсутствуют точные данные о морфодинамике развития рака эндометрия, изменения, которые предшествуют ему, усложняют его раннюю диагностику и рациональную терапию. По мнению большинства исследователей, фоновым состоянием эндометрия наиболее часто является гиперпластический эндометрий, в котором в условиях длительной гиперэстрогении могут
возникать диспластические изменения [11]. Существует мнение, что дисплазия эндометрия развивается в результате длительной гормонотерапии. Также есть данные о том, что в качестве
фоновых изменений преобладает не гиперплазия, а атрофия эндометрия [11, 12].
Как показывают некоторые авторы, железистая гиперплазия эндометрия возникает как в результате высокой концентрации эстрогенов, так и при низком их уровне – при условии длительного воздействия. При этом отмечается очаговый характер как атрофии, так и гиперпластических процессов. Неравномерность распределения изменений может объясняться различной чувствительностью ткани к эстрогенам [8, 11, 12].
Многие вопросы, связанные с терапией тамоксифеном рака молочной железы, разные авторы
рассматривают неоднозначно. Как эстрогенное, так и антиэстрогенное влияние данного препарата
на гормонзависимые органы-мишени не позволяет отказаться от его применения, однако требует
пристального внимания к тамоксифен-индуцированным изменениям в эндометрии [3–6].
Поскольку существует тенденция роста заболеваемости раком эндометрия, важно не только
усовершенствование методов терапии больных, но и поиск возможностей диагностики ранних
стадий рака эндометрия и методов его профилактики на этапе доброкачественных предопухолевых
изменений. Основными методами диагностики являются: ультразвуковое исследование органов малого таза, взятие аспирата из полости матки с последующим цитологическим исследованием, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание и морфологическая оценка полученного материала [13].
Наиболее доступным методом первичной диагностики рака эндометрия является цитологическое исследование содержимого полости матки, полученного путем аспирации. Его достоверность, по данным литературы, в постменопаузе составляет 81–98% [14]. Тем не менее, существуют определенные трудности при ранних стадиях злокачественных изменений эндометрия, связанные с малой площадью поражения. Только у 31,6% больных удается выявить злокачественный процесс при однократном цитологическом исследовании [14]. Ввиду этого для повышения эффективности данного метода целесообразно применять повторные исследования аспирата из полости матки, что позволяет увеличить диагностику рака в ранних стадиях до 54,6% [13, 14].
Чувствительность трансвагинального ультразвукого исследования эндометрия в диагностике
гиперпластических процессов и рака эндометрия по оценке А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова
составляет 58,3% для рака, 67,7% для полипов, 68,6% для гиперплазии эндометрия [15, 16].
Толщина срединного маточного эха (М-эхо) является одним из наиболее важных диагностических
признаков патологических изменений эндометрия. По данным разных исследователей у женщин
в постменопаузе верхняя граница нормы этого показателя составляет от 4 до 6 мм [2, 17]. Также
есть данные о необходимости определения нормальных значений М-эха в зависимости от длительности менопаузы: до 5 лет – 4 мм, более 5 лет – 3 мм. В аспирате тонкого (до 5 мм) эндометрия, как правило, не выявляется каких-либо патологических изменений, тогда как в небольшом цуге из полости матки при М-эхе более 10 мм в большинстве случаев определяются полипы эндометрия. Существуют данные о том, что в 3% случаев карцинома встречается при тонком эндометрии. При этом М-эхо более 10 мм в 90% случаев свидетельствует о раке эндометрия. По мнению ряда авторов, отказ от морфологического исследования не оправдан при повторяющихся кровянистых выделениях из половых путей или наличии специфических факторов риска развития злокачественной неоплазии эндометрия у пациентки при толщине эндометрия менее 5 мм [17, 18].
Рассматривая степень информативности трансвагинальной ультразвуковой диагностики как метода динамического контроля за состоянием эндометрия, необходимо подчеркнуть, что после приема тамоксифена она значительно снижается. Такой ультразвуковой признак, как утолщение М-эха, не всегда способствует правильному распознаванию различных видов патологии эндометрия, что не гарантирует отсутствия злокачественной трансформации. Высокий процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов ультразвукового исследования связан и с трудностями дифференциальной диагностики гиперпластических процессов эндометрия, и с наличием подслизистого и стромального отека, стимулированного приемом тамоксифена, неверно трактуемого ультразвуковыми диагностами как «истинное» утолщение эндометрия [5].
Существующие особенности ультразвуковой картины изменений эндометрия, такие как неоднородность структуры, множественные анэхогенные кистозные включения или большие кисты,
выступающие в полость матки, похожие на полипы эндометрия, при гистероскопической верификации описывают как проявление «псевдополипозной железисто-кистозной эндометриальной атрофии» или «кистозной атрофии» [15].
Гистероскопия является следующим этапом обследования женщин, длительно принимающих тамоксифен в качестве адъювантной терапии рака молочной железы. Раздельное диагностическое
выскабливание без предварительной гистероскопии в 70% случаев неэффективно, что объясняется
очаговым характером патологических изменений эндометрия. Кроме того, гистероскопия является единственным методом, позволяющим точно визуализировать топографию очага и произвести
прицельную биопсию, оценить распространенность патологического процесса эндометрия, переход на цервикальный канал. Чувствительность данного метода составляет 95%. По мнению ряда авторов,
целесообразно расширять показания для использования этого диагностического метода у пациенток с отсутствием клинических проявлений и ультразвуковых данных о патологии эндометрия (при толщине М-эха 4 мм), но имеющих совокупность факторов риска. Более того, гистероскопический контроль очень важен для полного удаления полипов эндометрия, являющихся наиболее частой тамоксифенндуцированной патологией [19–21].
Многие исследователи рассматривают гистероскопию с последующим раздельным диагностическим выскабливанием в качестве завершающего метода диагностики у пациенток, принимающих
тамоксифен, особенно при его приеме более 2 лет. По мнению этих же авторов, гистероскопия должна использоваться более широко в амбулаторных условиях. При этом проведение эндоскопического обследования целесообразно до начала гормонального лечения [21, 22]. Таким образом, гистероскопия с морфологическим исследованием соскоба из цервикального канала и полости матки является «золотым стандартом» диагностики состояния эндометрия и эндоцервикса [21, 23, 24].
Морфологическая картина тамоксифен-индуцированных изменений эндометрия разнообразна. Одни авторы считают, что у женщин в постменопаузе, получающих тамоксифен, чаще всего развивается атрофия эндометрия, на фоне которой выявляются кистозные полипы со светлоклеточной метаплазией, кистозная атрофия эндометрия [2, 5, 24]. Другие исследователи подчеркивают, что для пациенток, принимавших тамоксифен, типичны полипы эндометрия [9, 25]. При этом отмечаются многочисленные вариации метаплазии эндометрия. Самая распространенная тамоксифенндуцированная патология полости матки – полип эндометрия [8, 9, 25].
Инвазивный рак эндометрия, выявляемый у этого контингента больных, имеет строение муцинозной светлоклеточной или серозно-папиллярной аденокарциномы, в отличие от эндометриоидного типа аденокарциномы, которая развивается под стимулирующим действием эстрогена. Также многие исследователи подчеркивают морфологическую схожесть патологических изменений эндометрия, индуцируемых приемом тамоксифена и развившихся после приема синтетических гестагенов [2, 5, 23, 24].
По мнению исследователей, некоторое повышение вероятности возникновения злокачественных изменений в эндометрии не может служить достаточным основанием для отказа от применения
тамоксифена для лечения и профилактики рака молочной железы [3, 26]. Для снижения неблагоприятного влияния тамоксифена на эндометрий предложена замена его на «чистые» антиэстрогены, которые не оказывают эстрогенного действия на эндометрий. Эти препараты, прототипом которых стал тамоксифен, в настоящее время известны под общим названием «селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов». Однако после клинических испытаний авторы показали, что антиэстрогены, в частности ралоксифен, не только не имели преимуществ перед тамоксифеном, но и значительно уступали по эффективности при раке молочной железы [26]. В то же время все аналоги тамоксифена в меньшей степени проявляют агонистичное эстрогену неблагоприятное влияние на эндометрий, требующее пристального внимания гинекологов.
Таким образом, возникает необходимость поиска возможных путей профилактики и лечения
патологических процессов эндометрия у женщин, длительно принимающих тамоксифен в качестве
адъювантной терапии рака молочной железы в постменопаузе [27, 28]. По данным некоторых
исследователей, с этой целью возможна установка левоноргестрел-содержащих внутриматочных систем [28–30], однако другие авторы считают их роль недостаточно изученной и дискутабельной [31].
До недавнего времени гистерэктомия и пролонгированная гормональная терапия были наиболее распространенными методами лечения данной патологии эндометрия [32, 33]. Однако пациенткам, страдающим раком молочной железы, назначение гормональных препаратов, широко применяющихся в терапии гиперпластических процессов слизистой оболочки матки, противопоказано [34, 35]. В таких
случаях на первое место выступает хирургическое лечение. Внедрение в гинекологическую практику
современных технологий, к числу которых относится гистерорезектоскопия, позволяет избежать радикальных операций и дает возможность пересмотреть некоторые аспекты терапии больных с патологией эндометрия. С внедрением в гинекологическую практику гистероскопии впервые стало возможно под визуальным контролем разрушить базальный слой эндометрия с помощью хирургического лазера или электрического тока. Эта операция получила название аблация эндометрия. Электродеструкция эндометрия является способом локального воздействия на матку без прекращения приема тамоксифена. В настоящее время аблация эндометрия является важным дополнением к существующим методам терапии, а в период постменопаузы – и операцией выбора [36–38]. Однако ряд авторов утверждает, что необходимо расширять показания к гистерэктомии,
а метод электрохирургической деструкции эндометрия применять только для лечения метроррагии
[39, 40]. Другие специалисты отрицательно отзываются о целесообразности сужения спектра применения методов малоинвазивной хирургии, позволяющих уменьшить число органоуносящих операций, сохраняя исходное качество жизни [38, 41].
Показанием к аблации являются предраковые изменения эпителия матки, неэффективность гормональной терапии, единичные субмукозные миоматозные узлы, наличие противопоказаний к большому оперативному вмешательству, а также полипы эндометрия [16, 33, 37, 42, 43]. Эффективность аблации эндометрия, составляющая, по данным разных авторов, от 80 до 97%, в большей степени определяется правильным отбором пациенток. Наиболее хорошие результаты были получены при лечении рецидивирующих гиперпластических процессов слизистой оболочки матки у пациенток в постменопаузе [37, 41]. Наблюдения других исследователей показали четкую зависимость успешного выполнения электрохирургической деструкции эндометрия от сочетания гиперпластических процессов эндометрия с миомой, аденомиозом в яичниках [41–44].
Таким образом, у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы термическую аблацию
эндометрия можно рассматривать как эффективный метод лечения патологии эндометрия,
возникшей вследствие терапии тамоксифеном. После операции данная группа пациенток может
продолжить прием тамоксифена для адъювантного лечения рака молочной железы [42, 44].
