Suppressive therapy for chronic pelvic pain in patients with external genital endometriosis

Prokhorova M.V., Manukhin I.B., Gevorkyan M.A., Smirnova S.O.

Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Therapeutics, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Objective. To study the efficiency of dienogest therapy in patients with chronic pelvic pain and external genital endometriosis (EGE), by taking into account estrogen metabolism.
Subject and methods. Fifty-eight patients (mean age 29±1.7 years) with chronic pelvic pain and a laparoscopically verified diagnosis of EGE were examined. Group 1 consisted of patients with 2 OHE1/16 OHE estrogen metabolite ratios less than 2.0; Group 2 included patients with normal metabolism (a 2 OHE1/16 OHE1 ratio of more than 2.0). After surgical treatment for EGE, all the patients took the progestagen Dienogest 2 mg 12 months after surgical treatment. Pain intensity was evaluated in scores, by applying a visual analogue scale (VAS).
Results. Early age at menarche, a short menstrual cycle (25±1.6 days), more pronounced pain intensity (8.5 (VAS)), and severe EGE were more common in patients with converse estrogen metabolism (p < 0.05). As compared with the baseline data, there was a significant reduction in pelvic pain (as shown by VAS) during suppressive therapy with dienogest 2 mg 12 months after surgical treatment (p < 0.05). The patients with converse metabolism showed a significantly higher pain syndrome regression (from 8.5 to 1.4 scores) than those with normal metabolism (from 5.6 to 0.9 scores) (p < 0.05).
Conclusion. Suppressive therapy to decrease blood endogenous estradiol production is pathogenetically founded. Since EGE is a chronic recurring estrogen-dependent disease, it is necessary to perform long-term dienogest therapy to prevent a recurrence of the disease.

Keywords

pelvic pain
estrogen metabolites
endometriosis
laparoscopy
suppressive therapy
dienogest

Каждая десятая женщина, независимо от социально-экономического статуса и возраста, по данным Global Study of Women’s Health, страдает наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). По данным исследования World Endometriosis Research Foundation, снижение качества жизни, трудоспособности, экономические потери, связанные с неспособностью женщин работать из-за хронической тазовой боли, в два раза превышают прямые медицинские затраты [1]. Все это позволяет отнести генитальный эндометриоз к социально-значимым заболеваниям.

Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Доказана эстроген-зависимость данного заболевания. Несмотря на овуляторный менструальный цикл, у пациенток с НГЭ отмечена локальная гиперэстрогения в гетеротопическом эндометрии, которая активирует циклооксигеназу-2 и синтез простаглантина E2. Известно, что простагландины являются медиаторами боли, способствуют экспрессии ароматазы P450 и, как следствие, повышению локального синтеза эстрадиола.

В последнее время появились работы, посвященные нарушению метаболизма эстрогенов при гормонозависимых заболеваниях органов репродуктивной системы [2]. Эстрогены под действием ферментов группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 – метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16α-ОНЕ1 – агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормонально зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Можно предположить, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов – 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 является причиной развития эстроген-зависимых пролиферативных заболеваний органов мишеней и, возможно, локально гипер­эстрогении в гетеротопическом эндометрии [2].

Поскольку синтез эстрадиола прогрессивно нарастает в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в преовуляторном периоде, то очевидно, что супрессивная терапия, направленная на подавление фолликулогенеза и снижение продукции эстрогенов, является патогенетически обоснованной терапией.

Целью настоящего исследования стало изучение эффективности антигонадотропной терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и НГЭ с учетом метаболизма эстрогенов.

Материал и методы исследования

Обследованы 58 пациенток репродуктивного возраста, средний возраст 29±1,7 года, с НГЭ (эндометриомы яичников), у которых диагноз был установлен при лапароскопии, и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, средний возраст 26±1,3 года, в качестве группы контроля. На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов было выделено 2 группы обследованных пациенток. Первая группа представляет собой пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов у которых сдвинуто в сторону преобладания канцерогенных фракций (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0). Вторую группу пациенток составили женщины с нормальным метаболизмом (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2,0).

I группа – 26 пациенток (44,8% больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало в пределах от 0,5 до 1,1, составляя в среднем 0,8±0,2. Возраст пациенток был от 24 до 40 лет, составляя в среднем 30,1±1,2 года.

II группа – 32 пациентки (55,2% больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало от 2,3 до 3,2, составляя в среднем 2,3±0,3. Возраст колебался от 21 до 38 лет, составляя в среднем 28,2±1,6 года.

III группа (группа контроля) – 20 пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 в среднем составило 2,4±0,5. Возраст пациенток варьировал от 24 до 36 лет, составляя в среднем 27,8±2,1 года.

В работе использовали комплекс методов исследования: общеклинические, ультразвуковое исследование, биохимические, эндоскопические (лапароскопия, гистероскопия), морфологические. Концентрацию метаболитов эстрогенов в моче определяли при помощи тест-систем ESTRAMET (Immunocare, USA). Тест система ESTRAMET 2/16 ELISA представляет собой набор для количественного определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2ОНЕ1 и 16НЕ1) методом иммуноферментного анализа. В норме их соотношение – более 2.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной причиной обращения пациенток были тазовые боли (n=58). При анализе полученных данных с результатами комплексного обследования выявлено достоверное различие (р<0,05) по возрасту менархе. У пациенток с ранним менархе достоверно чаще отмечалось соотношение метаболитов в сторону канцерогенных фракций.

В I группе обследованных пациенток достоверно чаще (р<0,05) наблюдали короткий менструальный цикл (средняя длительность 25±1,6 дня). Во II группе средняя длительность цикла – 29±1,2 дня. Очевидно, что при коротком менструальном цикле ретроградная менструация возникает достоверно чаще, что является риском возникновения НГЭ.

Дисменорея одинаково часто встречалась у всех пациенток и достоверно не различалась по группам (р>0,05).

Наши данные согласуются с результатами Global Study of Women’s Health [3]. Известно, что дисменорея сопровождается гиперпростагландинемией, являющейся ключевым механизмом локальной гиперэстрогении в эндометриоидных гетеротопиях.

У пациенток с тазовыми болями I группы достоверно чаще (р<0,05) отмечались высокие баллы оценки интенсивности боли, в среднем составляя 8,5 балла, по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (visual analogue scale – VAS) по сравнению с пациентками II группы – в среднем 5,6 балла (рис. 1 см. на вклейке).

У всех пациенток отмечались различные психоэмоциональные симптомы, связанные со снижением качества жизни, обусловленные основным заболеванием. Многочисленные исследования подтверждают данный факт [3–7].

Семейный анамнез больных показал достоверно большую (р<0,05) частоту гинекологических заболеваний, в том числе генитального эндометриоза, у обследованных пациенток по сравнению с группой контроля (35, 30 и 5% соответственно у I, II и III групп).

Так по данным Wheeler результаты генетических исследований указывают на то, что вероятность развития эндометриоза в 3–10 раз выше среди родственниц первой степени родства женщин с этим заболеванием по сравнению с женщинами контрольной группы [8, 10]. По мнению Л.В. Адамян, E.Н. Андреевой [9], наследственная предрасположенность к эндометриозу определяется сложными генетическими дефектами, которые могут касаться нескольких генов.

У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р<0,05) отмечались более выраженные стадии распространенности НГЭ по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом.

Следует отметить, что все обследованные нами пациентки ранее не использовали гормональные методы контрацепции. Это могло быть одной из причин нарушения метаболизма эстрогенов, повышения локального синтеза эстрогенов и прогрессирования заболевания, клинически проявляющегося хронической тазовой болью.

Таким образом, у пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р<0,05) имели место: ранний возраст менархе, короткий менструальный цикл (25±1,6 дня), более выраженная интенсивность боли – 8,5 по шкале ВАШ, тяжелые формы эндометриоза.

Следующим этапом было хирургическое лечение эндоскопическим доступом: удаление эндометриоидных кист яичников с максимальным сохранением здоровой ткани во избежание снижения овариального резерва. [11–13].

Вторым этапом комбинированного лечения, учитывая патогенез заболевания, стало назначение супрессивной гормональной терапии, корректирующей гормональный дисбаланс на системном и локальном уровне, подавляющей секрецию эстрадиола яичниками и блокирующей пролиферативную активность в эндометриоидных гетеротопиях. Препаратом, обладающим такими свойствами, является прогестаген диеногест 2 мг, созданный для лечения эндометриоза.

Диеногест относится к прогестагенам четвертого поколения, обладает следующими свойствами: высокой селективностью, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, относительно коротким периодом полувыведения из кровотока (≈9–11 ч) и высокой биодоступностью при пероральном применении (≈90%), что снижает риск кумуляции при ежедневном приеме. Диеногест не обладает метаболическими и андрогенными эффектами, что крайне важно при его длительном использовании [14].

Антипролиферативный эффект диеногеста связан с его мощным противовоспалительным влиянием. На локальном уровне подавление провоспалительного каскада под влиянием диеногеста происходит с помощью прямого ингибирования NF kB и простагландина Е2, а также опосредованного влияния за счет снижения выработки эстрадиола в яичниках. Значимое подавление ангиогенеза в эндометриоидных очагах представляет особую важность, учитывая, что процессы неоангиогенеза, активированные эстрадиолом, являются ключевым патогенетическим звеном развития эндометриоза [15] (рис. 2 см. на вклейке).

Диеногест снижает уровень выработки яичниками эстрадиола только в пределах терапевтического окна [15], что не приводит к повышению пролиферации эндометрия, но позволяет избежать развития симптомов дефицита эстрогена (приливы, потеря костной ткани и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний).

Пациенткам с хронической тазовой болью назначали диеногест 2 мг/сут на длительное время (24 месяца и более), учитывая способность препарата, снижая продукцию эстрогенов в яичниках и уменьшая их концентрацию в плазме крови, подавлять трофические эффекты эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия.

Учитывая, что по данным Y. Shimizu [16] простагландин Е2 является не только главным медиатором боли, связанной с эндометриозом, но и веществом, которое способствует экспрессии ароматазы в гетеротопическом эндометрии, блокада синтеза простагландинов диеногестом снижает и экспрессию ароматазы.

У пациенток с хроническими тазовыми болями на фоне терапии диеногестом 2 мг после хирургического лечения через 12 месяцев отмечено достоверное (р<0,05) снижение тазовой боли по ВАШ по сравнению с исходными данными (рис. 3 см. на вклейке).

Так, по данным D.B. Redwine, J.T. Wright [17], рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения.

Cупрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной [18]. Полагаем, что низкий уровень эндогенного эстрадиола не может способствовать конверсному метаболизму, то есть превалированию канцерогенных фракций (16 ОН/2ОН менее 2) и усилению пролиферативной активности в очагах гетеротопического эндометрия.

За период наблюдения 12 месяцев все пациентки отметили хорошую переносимость препарата диеногест 2 мг и ни одна не отказалась от лечения. У 4 пациенток наблюдались скудные кровянистые выделения в первые 3 месяца терапии. Три пациентки отметили незначительную прибавку массы тела (в среднем 1,5 кг) в первые два месяца лечения, далее масса тела вернулась к исходным значениям. Полагаем, что это связано со стрессовой реакцией на хирургическое вмешательство, а не с приемом препарата. Также не было отмечено эстрогендефицитных симптомов.

Показано, что у пациенток с хронической тазовой болью степень регресса болевого синдрома на фоне проведенной комбинированной терапии (хирургическое + диеногест 2 мг) была достоверно выше (р<0,05) у пациенток с конверсным метаболизмом (с 8,5 до 1,4 балла) по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом (с 5,6 до 0,9 балла) (рис. 4 см. на вклейке).

Таким образом, супрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной. Поскольку НГЭ – это хроническое рецидивирующее эстрогензависимое заболевание, то необходимо проводить длительную терапию диеногестом для профилактики рецидива заболевания.

References

  1. Adamson G.D., Hummelshoj L. Creating solutions in endometriosis: global callsboration through the World Endometriosis Reserch Foundation. J Endometriosis 2010; 2:3-6.
  2. Ashrafjan L.A., Kiselev V.I., Mujzhnek E.L. Patogeneticheskaja profilaktika raka reproduktivnyh organov.// Moskva: Molodaja gvardija. 2009.171s.
  3. Neil P. Johnson, Lone Hummelshoj Consensus on current management of endometriosis for the World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Hum Reprod first published online July 12, 2013 doi:10.1093/humrep/det282
  4. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, D'Hooghe T, De Cicco Nardone F, De Cicco Nardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervant ZT, Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril 2011;96(2):366-73.
  5. Moniek M. ter Kuile, Philomeen T. M. Weijenborg, P. Spinhoven Sexual Functioning in Women with Chronic Pelvic Pain: The Role of Anxiety and Depression J Sex Med2010;7:1901–1910
  6. Sepulcri R de P, do Amaral VF. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Jan; 142(1):53-6. Epub 2008 Nov 17.
  7. Smulevich A.B. Depressii pri somaticheskih i psihicheskih zabolevanijah. M. 2003.
  8. Wheeler JM. Epidemiology and prevalence of endometriosis. Infertil Reprod Med Clin North Am 1992;3:545-9
  9. Adamjan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Jendometriozy. M: Medicina 2006;416
  10. Kennedy S.H., Mardon H.J., Barlow D.H. Familial endometriosis. J Ass Reprod Genet 1995;72:32—34.
  11. Manuhin I.B., Tumilovich L.G., Gevorkjan M.A. Klinicheskie lekcii po ginekologicheskoj jendokrinologii / M.: GJeOTAR-Media, 2013. – 272 s
  12. El-Sahwi K., El-Faham M., Ei-Sahwi S. Laparoscopic management of ovarian endometriomas: incision peeling versus coagulation. Proceedings of XIX World Congress on Fertility & Sterility. Durban, South Africa, 2007; FC1502: 78.; Koninckx P.R., Barlow D.;
  13. Adamjan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Jendometriozy: rukovodstvo dlja vrachej. Medicina 2006; 416.
  14. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010;25:633-41.
  15. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis—a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril 2009:675-81.
  16. Shimizu Y, et al. Steroids 2011;76(1-2):60–7.
  17. Redwine DB, Wright JT. Laparoscopic treatment of complete obliteration of the cul-de-sac associated with endometriosis: long-term follow-up of en bloc resection. Fertil Steril 2001;76:358-65.
  18. Leyland N, et al. J Obstet Gynaecol Can 2010;32:S1–S32 ;Deutsche Gesellschaft fuer Gynaekologie and Geburtshilfe e.V. Diagnostik und Therapie der Endometriose (S1). 2010; Fertility and Sterility® Vol. 97, No. 2, February 2012 0015-0282

About the Authors

Prokhorova M.V. - aspirant of midwifery and gynecology of treatment faculty, Moscow State University of Medicine and Dentistry. 127473. Moscow, s.Delegatskaya ,20/1, tel. (499) 172-99-34, E-mail: mgmsugyn@mail.ru
Manuhin I.B. - doctor of medical science, professor, head of the chair of midwifery and gynecology of treatment faculty, Moscow State University of Medicine and Dentistry. 127473. Moscow, s.Delegatskaya ,20/1, tel. (499) 172-99-34, E-mail: mgmsugyn@mail.ru
Gevorkyan M.A. - doctor of medical science, professor of midwifery and gynecology of treatment faculty, Moscow State University of Medicine and Dentistry. 127473. Moscow, s.Delegatskaya ,20/1, tel. (499) 172-99-34, E-mail: mgmsugyn@mail.ru
Smirniva S.O.- assistant of midwifery and gynecology of treatment faculty, Moscow State University of Medicine and Dentistry. 127473. Moscow, s.Delegatskaya ,20/1, tel. (499) 172-99-34, E-mail: mgmsugyn@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.