Comparative analysis of the efficiency and safety of parallel or sequential combination of metronidazole with lactic acid and a two-stage regimen including metronidazole plus a probiotic: A multicenter randomized controlled study

Kira E.F., Pekarev O.G., Molchanov O.L., Maltseva L.I., Aksenenko V.A., Selikhova M.S., Letyaeva O.I., Minaev N.N., Korshakova N.Yu.

N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center, Ministry of Health of Russia, Moscow 105203, Nizhnyaya Pervomayskaya str. 70, Russia; Novosibirsk State Medical Academy, Novosibirsk, Russia; S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg 190044, Clinicheskaya str. 4, Russia; Kazan State Medical Academy, Kazan 420015, Mushtari str. 11, Russia; Stavropol State Medical University, Stavropol 355017, Mira str. 310, Russia; Volgograd State Medical University, Volgograd 400131, Pavshikh bortstov sq. 1, Russia; Voronezh State Medical University, Voronezh 394036, Studencheskaya str. 10, Russia; South Ural State Medical University, Chelyabinsk 454092, Vorovskogo str. 64, Russia
Objective. To investigate the efficiency and safety of two dosage regimens of lactic acid in combination with metronidazole versus a conventional two-stage regimen consisting of metronidazole + a probiotic.
Subjects and methods. 140 patients with bacterial vaginosis (BV) were randomized into 3 groups: 1) 40 patients received vaginally metronidazole and lactic acid at an interval of 12 hours for 10 days; 2) the patients took sequentially metronidazole (for 10 days) and lactic acid (for 10 days) (the treatment cycle was 20 days); 3) those who had a 20-day total sequential therapy involving metronidazole for 10 days and then a probiotic for 10 days. Therapeutic effectiveness was evaluated using the Amsel criteria and real-time PCR results. The data were statistically processed using Statistica 10.0.
Results. There were statistically significant differences in the basic criteria: a reduction in leucorrhoea, amine odor, and key cell counts and vaginal pH restoration in favor of the patients treated with lactic acid versus those used the probiotic. There were also significant better results in reducing the titer of BV-associated microorganisms and the growth of lactobacilli in the lactic acid groups.
Conclusion. The parallel or sequential use of a combination of metronidazole and lactic acid as vaginal suppositories is a more effective treatment for BV than that of a combination of metronidazole and the probiotic.

Keywords

bacterial vaginosis
lactic acid
metronidazole
probiotic
treatment

В медицине кислотность биологических жидкостей (крови, мочи, желудочного сока, содержимого влагалища, спермы и др.) является диагностически важным параметром состояния здоровья пациента. Среди многих кислот молочная кислота (МК) играет очень важную роль в метаболизме человека. Она обнаружена в плазме крови, амниотической жидкости, кожной кислотной мантии Маркионини, скелетных и сердечной мышцах, печени, почках, тканях опухолей и др. Но самые большие концентрации МК находят во влагалище женщин репродуктивного возраста, в том числе и у беременных [1]. Недавними исследованиями была продемонстрирована высокая значимость МК в обеспечении нормального функционирования микроэкосистемы влагалища [2], логически была сформулирована концепция о ее использовании при различных нарушениях вагинального биотопа [3, 4].

Главная биологическая роль МК влагалища – антибактериальная и противовирусная защита [5]. МК подавляет рост нелактобациллярной условно-патогенной микрофлоры (УПМ). Установлено, что при рН <4,5 L-МК подавляет ассоциированные с бактериальным вагинозом (БВ) бактерии, но не влияет на лактобациллы. Этот механизм заключается в прямом разрушении бактериальной мембраны.

Обнаружена взаимосвязь между концентрацией D- и L-МК и количественным доминированием различных микроорганизмов во влагалище. Так, при L-МК доминируют L.iners и L.crispatus, но при этом также обнаруживаются гарднереллы и стрептококки. При обнаружении D-МК выделяют в основном L.crispatus, несколько меньше L.iners, но не выделяются ни гарднереллы, ни стрептококки. Из этого следует вывод, что D-МК в большей степени губительна для УПМ.

Вторая очень важная функция МК – иммунологическая компетентность. В настоящее время доказано влияние бактерий и МК на выработку иммунных медиаторов в женских половых путях. При этом обнаружен специфический эффект у МК, которого нет у уксусной кислоты.

Кроме того, отмечается избирательная стимуляция интерлейкина (IL)-23/IL-17, T-лимфоцитарного звена [6], индукция провоспалительных цитокинов вагинальными эпителиальными клетками в присутствии агонистов Toll-подобных рецепторов [7]; индукция опухолевого ангиогенеза [8]; активация лимфоцитов [9].

Стало очевидным, что МК может стать существенным дополнением в лечении инфекционных заболеваний влагалища. Исходя из сказанного, была определена цель настоящего исследования: изучить эффективность и безопасность двух схем применения МК в сочетании с метронидазолом по сравнению с традиционным двухэтапным методом метронидазол + пробиотик.

Материал и методы исследования

Данное многоцентровое рандомизированное сравнительное клиническое исследование различных схем лечения БВ проводилось в период с 30 апреля 2014 г. по 21 января 2015 г. в профильных медицинских учреждениях Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Казани, Волгограда, Ставрополя, Челябинска, Воронежа. Изучена эффективность и безопасность вагинальных суппозиториев с МК (100 мг, фемилекс, ОАО «Нижфарм», Россия) в сочетании с параллельным или последовательным назначением вагинальных суппозиториев с метронидазолом (500 мг, флагил). Эти две схемы сравнивались с традиционным двухэтапным лечением вагинальными суппозиториями с метронидазолом (500 мг, флагил) и последующим вагинальным назначением пробиотика с Lactobacillus acidophilus (ацилакт).

При проведении настоящей работы строго соблюдались критерии включения и исключения. На старте были обследованы 150 пациенток, которым по критериям Амселя выставлен диагноз «бактериальный вагиноз» (БВ). Больные были рандомизированы по принципу «первый, второй, третий» на 3 группы в соответствии со схемами лечения. Полностью закончили исследование 140 человек, 10 женщин выбыли по различным причинам. Период наблюдения одной больной, в зависимости от курса лечения, составлял 32–52 дня.

Первая группа (n=40) получала метронидазол (500 мг) по 1 вагинальному суппозиторию 1 раз в сутки утром в течение 10 дней + параллельное применение молочной кислоты (100 мг) по 1 вагинальному суппозиторию через 12 часов после метронидазола на ночь в течение 10 дней. Курс терапии в данной группе составил 10 дней.

Вторая группа (n=61) аналогично получала метронидазол (500 мг) по 1 вагинальному суппозиторию 1 раз в сутки утром в течение 10 дней. На следующий день после последнего суппозитория метронидазола проводилось лечение молочной кислотой (100 мг) по 1 вагинальному суппозиторию на ночь в течение 10 дней. Курс терапии в данной группе составил 20 дней.

Третья группа (n=39) также получали метронидазол (500 мг) по 1 вагинальному суппозиторию 1 раз в сутки утром в течение 10 дней. По окончании этого этапа лечение было продолжено применением пробиотика по 1 вагинальному суппозиторию 2 раза в сутки в течение 10 дней. Курс терапии в данной группе составил 20 дней.

Все 3 группы были стратифицированы между собой на начальном этапе (0 визит) по всем признакам, характеризующим показатели заболевания: выделения, их запах, зуд, боль, жжение, гиперемия, микроскопические данные и др. Средний возраст больных составил 30,2±7,7 года (от 18 до 46 лет). Во всех группах пациентки распределились по возрасту, гинекологическому анамнезу равномерно, что характеризует исследуемые группы пациенток как однородные, равнозначные и позволяет сравнивать их между собой.

Клиническое обследование пациенток включало оценку жалоб, сбор анамнеза болезни и жизни, гинекологический осмотр. В зеркалах отбирали пробы влагалищной жидкости (ВЖ) для ее микроскопического исследования с определением соотношения полиморфноядерных лейкоцитов и клеток эпителия, выявления «ключевых» клеток; для микроскопического исследования по стандартизированной методике с окраской мазка по Граму; для молекулярно-биологического исследования (ПЦР в реальном времени) с оценкой микробиоценоза влагалища (фемофлор 17). Такие симптомы, как количество выделений из влагалища, их запах (аминотест), гиперемия и отек слизистой оболочки, наличие зуда, жжения, боли и др. оценивались по пятибалльной шкале их интенсивности, где 0 – отсутствие симптома, 1 – слабо выражен, 2 – умеренно, 3 – сильно и 4 – очень сильно. Во время гинекологического обследования измеряли рН ВЖ в области заднего свода с помощью пластиковых индикаторных полосок рН с соответс­твующим ранжиром от 3,0 до 7,0 и с шагом деления 0,2 – 0,3 – 0,5 (Биосенсор АН, Россия). Полученные цифровые материалы обрабатывались статистически с помощью адаптированного под поставленные задачи пакетов программы Statistica 10.0–12.0 и прикладных статистических программ BMDP (Biological Medical Program), Statgraphics, ориентированных на анализ биомедицинских данных. Применялись непараметрические методы. Рассчитывались средние, относительные величины. Для сравнения величин использовались тесты Краскела–Уоллиса, χ2, двухсторонний точный Фишера, Манна–Уитни, Вилкоксона. Все группы были не связаны между собой. Множественных сравнений не проводилось. Критическим значением было р=0,05.

Результаты исследования

Нами проанализирована динамика более 70 различных показателей в процессе лечения БВ, однако в данной статье представлены лишь некоторые из них, имеющие наибольшее клиническое значение и высокую степень достоверности.

На скрининговых визитах (0–1) у больных всех групп были выражены симптомы и признаки, характерные для БВ, отражающие исходные данные до начала лечения.

Интенсивность симптомов патологических выделений, аминотеста и ключевых клеток была высокой (медиана во всех группах составляла соответственно 3,0, 2,0 и 2,0); рН во всех группах превышал нормальные значения (медиана 5,5). Также высокие цифры наблюдались по количеству лейкоцитов (медиана 20–25) и эпителиальных клеток (медиана 20).

До начала лечения патологические бели являлись основной жалобой у 95,0% женщин в 1-й группе и у 100% во 2-й и 3-й группах. Обильные выделения беспокоили 40,0% женщин 1-й группы, 52,5% – 2-й и 53,9% – 3-й. Умеренно выраженный данный признак отмечали соответственно 47,5% пациенток 1-й группы, 36,1% – 2-й и 33,3% – 3-й.

При анализе результатов микробного состава влагалища до начала лечения установлено, что у всех больных на фоне средних показателей общей бактериальной массы – Lg106,02-7,27 (медиана Lg107,4-8,1), средние значения лактобактерий были значимо снижены – Lg101,08-1,95, верхний квартиль не превышал Lg106,1, а нижний был нулевым. В то же время БВ- ассоциированные микроорганизмы Gardnerella/Prevotella bivia количественно преобладали над лактобактериями и по средним значениям составляли Lg103,6-4,1. Другие группы БВ-ассоциированных микроорганизмов не имели статистически значимых отклонений от нормальных величин.

На последующих визитах (2-й, 3-й и 4-й) оценивали эффективность и безопасность лечения в каждой изучаемой группе.

Во всех 3 группах на 2-м визите наблюдалось одинаковое уменьшение как частоты жалоб пациенток на выделения из влагалища и их количество, так и при объективной оценке этого симптома врачом после лечения. Отсутствие выделений констатировали 72,5% больных 1-й группы, тогда как во 2-й и 3-й группах – 50,8 и 51,3% соответственно. Также установлено, что выделения в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й имели меньшую интенсивность признака (1,30+0,46 против 1,98+0,78 и 1,82+0,75).

Полученные на 2-м визите результаты свидетельствуют о более быстром исчезновении белей в группе метронидазол+МК, чем использование монотерапии метронидазолом в качестве первого этапа терапии.

В дальнейшем, на 3-м визите (пропущен согласно протоколу для 1-й группы) 35,6 и 40,0% пациенток 2-й и 3-й групп оценили выделения как слабые, а остальные считали, что выделений нет. Аналогичная картина отмечена и на 4-м визите. У всех пациенток отсутствовали сильные и умеренные выделения. Во всех группах констатировано улучшение показателя «выделения» и их интенсивности на фоне лечения.

Динамика оценки выделений по пяти бальной шкале представлена на рис. 1. Различия значений в динамике с применением ANOVA (на 4-м визите) позволили отметить тенденцию (Крускала–Уоллеса; p=0,06) достижения менее выраженных выделений при терапии БВ во 2-й группе. По интенсивности этого признака между группами статистически достоверных различий не выявлено.

Стойкий клинический эффект по признаку отсутствия патологических белей на 4-м визите сохранялся у 80% женщин из 1-й группы, у 90,16% – 2-й группы и у 76,92% – 3-й группы. У остальных пациенток были констатированы только слабые бели, не имеющие клинического значения. Статистически достоверные различия обнаружены между 2-й и двумя другими группами (р<0,05). Эти результаты свидетельствуют, что по признаку «патологические бели» наиболее эффективной оказалась 2-я схема – последовательное применение метронидазола, а затем МК. Между 1-й и 3-й группами статистически достоверных различий по патологическим белям не выявлено, хотя в процентном отношении 1-я группа более эффективна.

Во всех группах проходило равномерное снижение рН во время лечения (рис. 2). Однако в 1-й группе на 2-м визите медиана этого показателя была достоверно ниже вследствие того, что применение МК быстрее нормализует рН влагалища, чем монотерапия метронидазолом на первом этапе терапии.

Анализ динамики изменений аминового теста в процессе лечения и после его окончания показал, что на 2-м, 3-м и 4-м визитах отмечено одинаковое снижение интенсивности данного признака во всех изучаемых группах с высокой достоверной разницей через месяц после лечения (р=0,002) по сравнению с исходными данными.

Динамика количества ключевых клеток во влагалище свидетельствует, что на фоне лечения отмечена тенденция к их достоверному снижению во всех группах ко 2-му визиту, но сильные различия по медиане этого признака (р=0,003) обнаружены между 1-й и двумя другими группами. Через месяц после окончания лечения наблюдался более стойкий эффект в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й (рис. 3).

При микроскопии мазков ВЖ было установлено, что в 1-й группе на 2-м визите происходило статистически достоверное увеличение (р=0,002) морфотипов лактобактерий с дальнейшим стабильным приростом на последующих визитах.

На основании ДНК-диагностики микробного пейзажа в реальном времени установлено, что на фоне прогрессивного снижения титра группы Gardnerella/Prevotella bivia возрастает количество лактобактерий (рис. 4, 5). Достоверное снижение или полное исчезновение по сравнению с исходными данными констатировано также в группах Sheathia spp. /Leptotrichia spp. (р=0,04) и Lachnobacterium spp./Clostridium spp. (р=0,02). И если во всех группах начиная со 2-го визита мы обнаружили уменьшение общей бактериальной массы (влияние метронидазола на анаэробную БВ-ассоциированную микрофлору), то комбинация метронидазола и МК, напротив, обеспечивала статистически достоверно (р=0,0006) более выраженное восстановление лактофлоры, чем сочетание метронидазола с пробиотиком ацилактом. Наблюдался лучший рост лактобактерий в 1-й и 2-й группах (Lg 105,6 и Lg 106,3) по сравнению с 3-й группой (Lg 104,3). Через месяц наблюдения прослеживается дальнейший рост общей бактериальной массы во всех группах пациенток, главным образом за счет роста молочнокислых бактерий. Достоверных различий нет (р=0,8976). При этом в отдаленном периоде мы наблюдали стойкое количественное уменьшение всех БВ-ассоциированных микроорганизмов.

Эти результаты свидетельствуют, что одновременное применение метронидазола и МК эффективнее восстанавливает собственную микрофлору, чем только применение метронидазола (2-я и 3-я группы). Поэтому мы можем говорить, что скорость восстановления микробиоценоза влагалища в 1-й группе происходит быстрее, чем в остальных группах пациенток. Через месяц после лечения этот показатель сравнялся во всех исследуемых группах.

Интенсивность симптомов и клинико-лабораторных признаков на 3-м и 4-м визитах оставалась стабильной по сравнению со 2-м визитом и была достоверно ниже по сравнению со стартовыми показателями, что подтверждает высокую эффективность изучаемых схем лечения БВ (отсутствие достоверных различий между группами). Как видно из представленных данных, на последующих визитах (2–4) мы также наблюдаем прогрессивное улучшение большинства показателей во всех группах. По многим из них между группами нет статистически достоверных различий, что свидетельствует об адекватной клинической и лабораторной эффективности схем лечения БВ с фемилексом по сравнению с общепринятым двухэтапным методом метронидазол + пробиотик. А по ряду признаков большей эффективностью обладали 1-я и 2-я схемы лечения БВ.

Следует подчеркнуть, что ни в одной из изученных групп не отмечено отсутствие эффекта или ухудшение. Полное выздоровление уже на 2-м визите по оценке самими женщинами отмечено у 85,0% пациенток 1-й группы, у 63,9% – 2-й и у 64,1% – 3-й группы. Разница статистически достоверна между 1-й группой и двумя другими (р<0,05). Низкий процент выздоровления при приеме только метронидазола подтверждает данные, полученные ранее нами и некоторыми другими исследователями, что монотерапия метронидазолом при лечении БВ малоэффективна [10]. На 3-м визите полное удовлетворение после окончания лечения констатируют 95,08% женщин 2-й группы и 94,87% – 3-й группы. На 4-м визите о полном выздоровлении свидетельствуют 100% женщин 1-й и 3-й групп и 96,72% – 2-й группы. По конечному результату различия между группами статистически недостоверны (р=0,31), что дополнительно показывает высокую эффективность комбинации МК с метронидазолом и адекватность такого сочетания препаратов ранее доказанному сочетанию метронидазола с пробиотиками.

По оценке врачей, полное выздоровление на 2-м визите установлено у 80,0% больных 1-й группы, у 62,3% – 2-й и у 53,85% больных 3-й группы. На 3-м визите полное выздоровление отметили 95,74% пациенток 2-й группы и 94,87% – 3-й группы. Соответственно на 4-м визите полное выздоровление отмечено у 97,5% пациенток 1-й группы, у 95,08% больных 2-й и у 94,87% больных 3-й групп. Разница между группами статистически недостоверна.

Все изученные режимы лечения БВ были безопасны для пациенток, во всех изученных группах (n=140) не отмечено серьезных побочных эффектов действия препаратов или нежелательных явлений, которые были бы связаны с ухудшением здоровья и потребовали отмены препарата.

Обсуждение

Теоретическое обоснование окисления влагалища при различных инфекционных процессах нашло свое применение в ряде клинических исследований [11–13]. При этом МК отводится главенствующая роль как наиболее физиологического компонента в качестве самостоятельного средства или в комплексном лечении БВ. Представленные результаты терапии БВ двумя схемами метронидазола с МК (1-я и 2-я группы) показали высокую эффективность и безопасность обоих режимов, сравнимую по эффективности с традиционной терапией при комбинации метронидазола с лактобактериями.

Применение МК в сочетании с метронидазолом характеризовалось достоверно более быстрым снижением количества БВ-ассоциированных микроорганизмов. Можно предположить, что метронидазол и МК обладают определенным синергизмом. МК моментально повышает кислотность влагалища, усиливает антимикробное действие метронидазола на УПМ, потенцирует рост лактобактерий, и тем самым корректирует местный неспецифический иммунитет.

Очень интересным оказалось то обстоятельство, что при использовании МК наблюдалась более выраженная активация роста числа лактобактерий, чем в группе с пробиотиком. Это факт может быть объяснен тем, что лактобактерии, содержащиеся в пробиотиках, не восполняют их дефицит во влагалище, так как по микробиому являются генетически чужеродными и быстро погибают. Механизм восстановления собственных лактобактерий при использовании пробиотиков еще малоизучен и их роль сомнительна. Напротив же, МК создает максимально физиологические условия влагалищной среды и способствует росту собственных лактобактерий до нормальных значений очень быстро.

Ранее нами было показано [3], что сочетание МК и хлоргексидина было более эффективным, чем монотерпия метронидазолом при лечении БВ. Следовательно, можно высказать мнение, что применение вместо метронидазола хлоргексидина в сочетании с МК – более эффективный и экономически выгодный способ лечения БВ.

Ни в одном случае не наблюдалось усиления зуда, жжения или развития кандидозного вагинита на фоне приема МК. Комфортность ее применения была высоко оценена пациентками. Суппозитории со 100 мг МК могут быть рекомендованы для самостоятельного или адъювантного лечения БВ.

Выводы

  1. Параллельное или последовательное применение комбинации метронидазола 500 мг и МК 100 мг в виде вагинальных суппозиториев является более эффективным, чем комбинация метронидазола и пробиотика, средством лечения БВ.
  2. Параллельное или последовательное применение метронидазола и МК эффективнее воздействуют на БВ-ассоциированные микроорганизмы, особенно гарднереллы, чем монотерапия метронидазолом.
  3. Параллельное или последовательное применение метронидазола и МК лучше способствует восстановлению собственной лактофлоры, чем монотерапия метронидазолом или его последовательное сочетание с пробиотиком.

References

1. Boskeye E.R., Cone R.A., Whaley K.J., Moench T.R. Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source. Hum. Reprod. 2001; 16(9): 1809-13.

2. Kira E.F., Dushkina E.A., Badikova N.S. Biological role of vaginal acidity. Stability mechanisms and correction methods. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2013; (3): 102-6. (in Russian)

3. Kira E.F., Prilepskaya V.N., Kostava M.N., Gamirova E.V., Dovletkhanova E.R., Dushkina E.A., Bairamova G.R., Trofimov D.Yu., Donnikov A.E. Modern approaches to the choice of locally applied drug in the therapy of bacterial vaginosis. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2012; (7): 59-67. (in Russian)

4. Swidsinski A., Loening-Baucke V., Mendling W., Swidsinski S. Positive effects of local therapy with a vaginal lactic acid gel on dysuria and E.coli bacteriuria question our current news on recurrent cystitis. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285(6): 1619-25.

5. Kira E.F., Molchanov O.L., Semenova K.E. Biological role of lactic acid in the stability of the vaginal microecosystem. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; (12): 31-6. (in Russian)

6. Witkin S.S., Alvi S., Bongiovanni A.M., Linhares I.M., Ledger W.J. Lactic acid stimulates interleukin-23 production by peripheral blood mononuclear cells exposed to bacterial lipopolysaccharide. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2011; 61(2): 153-8.

7. Mossop H., Linhares I.M., Bongiovanni A.M., Ledger W.J., Witkin S.S. Influence of lactic acid on endogenous and viral RNA-induced immune mediator production by vaginal epithelial cells. Obstet. Gynecol. 2011; 118(4): 840-6.

8. Végran F., Boidot R., Michiels C., Sonveaux P., Feron O. Lactate influx through the endothelial cell monocarboxylate transporter MCT1 supports an NF-κB/IL-8 pathway that drives tumor angiogenesis. Cancer Res. 2011; 71(7): 2550-60.

9. Roth S., Gmünder H., Dröge W. Regulation of intracellular glutathione levels and lymphocyte functions by lactate. Cell. Immunol. 1991; 136(1): 95-104.

10. Kira E.F. Bacterial vaginosis. Moscow: MIA; 2012. 472 p. (in Russian)

11. Andersch B., Brandberg A., Holst E. Treatment of bacterial vaginosis – an acid gel as an alternative to antibiotic treatment. Lakartidningen. 1990; 87(7): 465-8.

12. Kira E.F. Bacterial vaginosis (clinic, diagnostics, treatment). Diss. St. Petersburg; 1995. 44p. (in Russian)

13. Molchanov O.L., Timoshenkova Yu.L. On the role of the modulation of vaginal fluid acidity in the treatment of bacterial vaginosis. Ginekologiya. 2010; 12 (1): 33-6. (in Russian)

Received 20.05.2016

Accepted 27.05.2016

About the Authors

Kira Evgeniy F., Doctor of Medicine, professor, Chief Obstetrician & Gynecologist, Head of Department of Female Disease and Reproductive Health, N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center, Ministry of Health of Russia. 105203, Russia, Moscow, Nizhnyaya Pervomayskaya str. 70. Тel.: +79165765432. E-mail: profkira33@gmail.com
Pekarev Oleg G., Doctor of Medicine, professor, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Тel.: +74955314444. E-mail: ogpekarev@perinatalcenter.nsk.ru
Molchanov Oleg G., Doctor of Medicine, professor, Head of the Department of assisted reproductive technology, S.M. Kirov Military Medical Academy. 190044, Russia, Saint Petersburg, Clinicheskaya str. 4. Tel.: +79112163047
Maltseva Larisa I., Doctor of Medicine, professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia. 420015, Russia, Kazan, Mushtari str. 11. Tel.: +78432364641. E-mail: laramalc@mail.ru
Aksenenko V.A., Doctor of Medicine, professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Stavropol State Medical University. 355017, Russia, Stavropol, Mira str. 310. Tel.: +79624026899. E-mail: aksenenko.vic@yandex.ru
Selikhova Marina S., Doctor of Medicine, professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Volgograd State Medical University. 400131, Russia, Volgograd, Pavshikh bortstov sq. 1. Тel.: +7442417002. E-mail: selichovamarina@ yandex.ru
Letyaeva Olga I., Doctor of Medicine, professor, Department of dermatology, South Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia. 454092, Russia, Chelyabinsk, Vorovskogo str. 64. Tel.: +73519004010. E-mail: olga-letyaeva@yandex.ru
Minaev Nikolai N., Doctor of Medicine, professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Additional Postgraduate Education Voronezh State Medical University. 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya str. 10. Tel.: +79036502044. E-mail: mnn@vmail.ru
Korshakova N.Yu., N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center, Ministry of Health of Russia. 105203, Russia, Moscow, Nizhnyaya Pervomayskaya str. 70

For citations: Kira E.F., Pekarev O.G., Molchanov O.L., Maltseva L.I., Aksenenko V.A., Selikhova M.S., Letyaeva O.I., Minaev N.N., Korshakova N.Yu. Comparative analysis of the efficiency and safety of parallel or sequential combination of metronidazole with lactic acid and a two-stage regimen including metronidazole plus a probiotic: A multicenter randomized controlled study. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (9): 87-93. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.9.87-93

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.