Medicament therapy in the treatment of combined uterine diseases

Высокая распространенность сочетанных доброкачественных заболеваний матки, обусловленная общностью этиологии, факторов риска и схожим патогенезом, требует комплексного решения проблемы и персонифицированного подхода к лечению.

Наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью у женщин репродуктивного периода является лейомиома матки. Согласно данным литературы, лейомиома матки встречается более чем у 75% женщин репродуктивного возраста, в том числе в 20–25% – старше 35 лет и у 70% – старше 50 лет [1–3].

Второе место в структуре гинекологической заболеваемости (после инфекционных заболеваний) занимает гиперплазия эндометрия (до 40%) [4].

Распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста, по данным литературы, составляет 7–15%, то есть 1 из 10 женщин страдает эндометриозом [5].

Гиперплазия эндометрия часто сочетается с миомой матки и аденомиозом – от 30 до 76,8%. Наиболее частой сопутствующей патологией аденомиоза (внутреннего эндометриоза) является именно миома матки – в 80–85% случаев. Аденомиоз часто сочетается с различными формами наружного генитального эндометриоза (НГЭ) (по различным данным до 70% пациенток) [2, 3, 6].

Клинические проявления сочетанных заболеваний матки включают маточные кровотечения, боль, бесплодие, и, как следствие, снижение качества жизни и трудоспособности [7].

Широкая распространенность гормонально зависимых заболеваний органов женской репродуктивной системы (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) обусловливает сложность подбора индивидуальной терапии у молодых женщин.

Запоздалое лечение и бессистемный выбор гормональных препаратов, подобранных без учета особенностей таких больных, часто приводит к гормонорезистентности в процессе терапии и, в конечном счете, к радикальной операции.

Гистерэктомия остается наиболее частой операцией в гинекологии, например в США производится свыше 400 000 операций в год (1 из 3 женщин к 60 годам остается без матки). При этом в исследовании, проведенном в 52 клиниках США, представлены данные, что альтернативные методы лечения были недостаточно использованы более чем у трех тысяч больных, подвергшихся гистерэктомии [8].

Несмотря на расширение и совершенствование органосохраняющих хирургических методов лечения как альтернативы радикальному вмешательству, такая тактика также не является оптимальной [9].

Целью нашего анализа была оценка эффективности медикаментозного лечения у больных, имеющих клинические, ультразвуковые и гистологические критерии сочетанных пролиферативных заболеваний матки: лейомиомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия.

Главными составляющими эффективности медикаментозной терапии сочетанных заболеваний матки являются: нормализация менструальной функции, ослабление боли, сохранение репродуктивного здоровья, улучшение качества жизни и возможность избежать операции [10]. При выборе эффективного лечения больных с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки приоритетное значение должны иметь те задачи, которые возникают перед врачом при обследовании конкретной пациентки. Сохранение органа при сочетанных заболеваниях матки имеет приоритетное значение, поскольку они чаще встречаются у женщин репродуктивного возраста.

Доказанными факторами риска общего патогенеза являются: относительная гиперэстрогения, связанная с изменением метаболизма стероидов с нарушением углеводного и жирового обмена, которые являются или генетически обусловленными, или возникают под длительным неблагоприятным воздействием факторов внешней среды [11].

Особую роль отводят факторам воспаления, нарушениям в иммунной системе и травматизации базального слоя эндометрия. При этом ни одна из существующих гипотез не дает полного понимания биологических основ развития сочетанных пролиферативных заболеваний матки [12].

На ключевые механизмы, играющие роль в развитии пролиферативных заболеваний матки, воздействуют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) [13, 14].

Применение аГнРГ обеспечивает значительное уменьшение размеров и объема узлов лейомиомы, а также объема матки в целом. В исследовании N. Kanelopulus, включавшем 35 пациенток с симптоматической лейомиомой матки 32–48 лет, доказано, что терапия трипторелином в дозировке 3,75 мг 1 раз в 28 дней привела к уменьшению объема миомы на 51,8% через 6 месяцев лечения [15].

Также исследована эффективность аГнРГ при аденомиозе. У 40 пациенток с впервые диагностированным аденомиозом в возрасте от 19 до 40 лет аГнРГ обеспечивали значительное уменьшение объема матки [16].

АГнРГ демонстрируют значимое положительное влияние на восстановление репродуктивной функции [17, 18–21]. При этом отмечено восстановление естественной фертильности при использовании комбинированного хирургического и гормонального лечения эндометриоза (трипторелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней в течение 3 месяцев) у молодых женщин с сохраненным овариальным резервом в отсутствие мужского фактора бесплодия. При наличии эндометриоза III–IV степени распространения возможно более длительное применение аГнРГ – до 6 месяцев. Наиболее часто беременность наступала в первые 6–8 месяцев после проведенного лечения. Частота наступления беременности составила после комбинированного лечения 52,1% у больных с I–II степенью распространения наружного генитального эндометриоза и 39,8% при III–IV степени распространения. У пациенток без медикаментозного лечения в результате выжидательной тактики удалось восстановить репродуктивную функцию в 29,3% случаев. Следовательно, применение аГнРГ способствует сохранению овариального резерва, повышает частоту наступления беременности в естественном цикле и предотвращает рецидив заболевания.

В старшем репродуктивном возрасте, при сниженных показателях овариального резерва, наличии сочетанного бесплодия показано применение вспомогательных репродуктивных технологий, при этом аГнРГ включаются в схемы стимуляции яичников – «супердлинные» и «длинные» протоколы ЭКО.

Применение аГнРГ для предоперационной подготовки больных с лейомиомой матки позволяет добиться наступления беременности почти в каждом втором случае и значительно оптимизирует лапароскопическую миомэктомию при нарушениях репродуктивной функции [22, 23].

Предоперационная терапия аГнРГ играет значительную роль в предотвращении развития послеоперационных спаек [13, 24]. АГнРГ в реализации противоспаечных механизмов способны: уменьшать воспалительный ответ; влиять на кровоток в сосудах малого таза; уменьшать выработку ГнРГ; уменьшать локальный ангиогенез путем воздействия на сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста фибробластов; подавлять продукцию эстроген-зависимых факторов роста и паракринных медиаторов.

Ведение больных с сочетанными заболеваниями матки нередко затрудняет чрезвычайно вариабельная клиническая картина и тяжесть симптомов. Ключевое значение при ведении таких пациенток имеет ранняя диагностика и правильный выбор адекватных органосохраняющих методов лечения. После курса аГнРГ продолжительностью 3–6 месяцев при сочетанных заболеваниях (аденомиоз + лейомиома матки) целесообразно назначение диеногеста с целью долгосрочного ослабления боли и существенного уменьшения нерегулярных маточных кровотечений [25–27].

Потенцирование эффективности лечения при последовательном использовании аГнРГ и диеногеста в дозе 2 мг/сутки при сочетанных доброкачественных опухолях и гиперпластических процессах матки позволяет увеличить продолжительность лечения [28–30].

Режимы лечения подбираются индивидуально, но наилучшие результаты симптоматического эффекта при минимальных побочных проявлениях получены при длительном применении препаратов, содержащих диеногест, а при гистологическом подтверждении гиперплазии эндометрия – их комбинации с внутриматочным средством, содержащим левоноргестрел [31, 32]. Это альтернативный подход применяющейся схеме с аГнРГ, вызывающих гипогонадотропное/гипогонадное состояние [33].

Сложности в выборе терапии всегда связаны с отсутствием единого диагноза, включающего различные сочетания пролиферативных процессов матки [34].

В этой связи выбор лечения должен основываться на клинических протоколах и медико-экономических стандартах, выработанных для каждой отдельной нозологии.

Заключение

Лечение сочетанных пролиферативных процессов матки представляет особые трудности и часто требует наиболее мощного ингибирующего воздействия, например с помощью аГнРГ, для достижения быстрого эффекта.

С целью оптимизации соотношения профилей эффективности, безопасности и переносимости лечения возможно использование преимуществ аГнРГ (трипторелина) (3–4 мес.) и диеногеста (длительно) при их последовательном назначении. Стоимость лечения импортными аГнРГ ограничивает их широкое применение. В настоящее время в рамках программы импортозамещения начат выпуск российского препарата трипторелин-лонг 3,75 мг (лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения (ООО «Натива», Россия). Данный препарат зарегистрирован для лечения миомы матки, эндометриоза и применения в программах вспомогательных репродуктивных технологий для лечения женского бесплодия.

Разработка алгоритма лечения сочетанных доброкачественных заболеваний матки с помощью последовательных курсов препаратами различного класса представляется перспективной и требует дальнейшего изучения.