Current approaches to the diagnosis and management of adolescent patients with polycystic ovary syndrome

Khashchenko E.P., Uvarova E.V.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Polycystic ovary syndrome (PCOS) manifests itself in adolescence and occurs in 2.2—7.5% of patients and in as high as 68% of girls with dysmenorrhea and hirsutism. PCOS is a chronic disease that is the most common cause of anovulatory infertility in young women. The etiology and the pathogenesis of this heterogeneous disease remain fully uninvestigated. The existing treatment options have no long-term effect. This paper summarizes the currently known characteristic features of the clinical manifestations of adolescent PCOS and present-day approaches to its diagnosis and management.

Keywords

polycystic ovary syndrome
adolescence
anovulation
hirsutism
hyperandrogenism

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) проявляется в подростковом возрасте и встречается у 2,2–7,5% пациенток, а среди девочек с нарушением менструального цикла и гирсутизмом – до 68% [1–3]. По данным зарубежных исследований частота СПКЯ составляет 4–8% в американской популяции подростков и 15% – в европей-ской [4].

Симптомокомплекс СПКЯ различается в зависимости от периода жизни пациентки: до 35 лет превалируют проявления нарушений менструального цикла по типу олиго-аменореи, а после 35 лет и старше увеличивается процент спонтанного восстановления менструального цикла [5, 6].

Во время подросткового периода манифестирующими проявлениями являются, в первую очередь, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи с менархе, гирсутизм и акне [7]. Показано, что интервалы между менструациями менее 20 или более 45 дней спустя 2 года после менархе – признак олиго-ановуляции [8]. Задержка менструации более чем на 90 дней, даже в год менархе, требует углубленного обследования [8]. Для подростков с СПКЯ более чем в 90% случаев характерна олиго-аменорея и в 38% случаев – цикл продолжительностью менее 21 дня [9].

СПКЯ – не только наиболее частая причина олиго-аменореи, но и метаболическое расстройство с широким спектром проявлений, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и ожирение, в особенности висцеральное [10]. У подростков с СПКЯ метаболический синдром встречается в 30–60% случаях, что в 5 раз больше по сравнению с сопоставимой по возрастному критерию и индексу массы тела группой девушек [11].

Клиника СПКЯ

Клиническая картина СПКЯ крайне полиморфна. В подростковом возрасте симптомы формирующегося СПКЯ могут походить на сопровождающие нормальное половое созревание, что и создает определенные трудности в диагностике [12].

Физиологическими особенностями пубертатного периода являются нерегулярные менструации и отсутствие овуляций: 85% циклов – в первый год после менархе, 60% – через 3 года после менархе [6]. В период полового созревания устанавливаются ритмы пульсирующего выброса гонадотропин-рилизинг гормона, отмечается физиологическое снижение чувствительности к инсулину, прирост массы тела [13]. Также при физиологическом созревании характерно наличие клинических признаков функциональной гиперандрогении в возрасте 14–16 лет, включая гирсутизм и акне [14]. Изолированная легкая степень гирсутизма не рассматривается клиническим доказательством гиперандрогении в первые годы после менархе, в отличие от средней и тяжелой степени гирсутизма у девочек-подростков [15]. При установлении овуляторных менструальных циклов через два года после менархе при нормальном развитии девочки подобные клинические проявления спонтанно нивелируются. Подростки с устойчивой яичниковой гиперандрогенией обладают предрасположенностью к возникновению симптомокомплекса, идентичного у женщин с СПКЯ в репродуктивном периоде [16].

Диагностика СПКЯ у подростков

В настоящее время нет валидизированных диагностических критериев заболевания у подростков, а имеющиеся параметры позволяют лишь заподозрить формирование СПКЯ [6, 17]. Диагноз СПКЯ в подростковом возрасте, согласно Endocrine Society 2013, – это диагноз исключения других известных нарушений, которые могут проявляться универсальными клиническими признаками гиперандрогении и поликистозных изменений яичников, например, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, функциональная гиперпролактинемия, нарушения функции щитовидной железы, андрогенсекретирующие опухоли яичников [6]. Патогномоничным симптомом для СПКЯ в подростковом возрасте является сочетание олиго-ановуляции, признаков клинической и/или биохимической гиперандрогении и поликистозной трансформации яичников по данным ультразвукового исследования.

Значение ультразвуковых параметров поликистозных яичников (12 фолликулов в срезе размерами 2–9 мм в одном или обоих яичниках с их объемом более 10 см3) в подростковом возрасте является спорным. Это связано с частым наличием мультифолликулярных яичников в пубертатном периоде, которые могут быть приняты за поликистозные, а также с недостаточной диагностической точностью, особенно при ожирении, трансабдоминальных методов эхографии, которые применяются в этот возрастной период [18]. Доказано более частое обнаружение поликистозной морфологии яичников у подростков, чем у взрослых женщин [13]. Наряду с этим нет убедительных критериев определения поликистозной морфологии яичников у подростков [19]. По сравнению с трансабдоминальным методом, использование трансректального доступа у девушек позволяет лучше визуализировать яичники и оценить их размеры и фолликулярный аппарат, что существенно помогает в диагностике заболевания.

Трудности в диагностике СПКЯ у подростков связаны, кроме того, с большой вариабельностью гормональных показателей в пубертатном периоде. Отсутствуют четкие пороговые значения уровня андрогенов у девочек при нормальном пубертатном периоде и при СПКЯ, которые зачастую находятся в пределах нормативных значений для взрослых, в том числе в связи с методологическими трудностями определения уровня циркулирующего тестостерона [20]. В связи с этим для диагностики СПКЯ в том числе необходимо оценивать клинические проявления гиперандрогении.

Подтверждением гиперандрогении является обнаружение превышающих нормативные параметры уровня общего и/или свободного тестостерона крови у подростков с симптомами СПКЯ (уровень доказательности В). Гиперандрогения определяется с расчетом индекса свободных андрогенов: (Тестостерон х 100/тестостерон-эстрадиол связывающий глобулин (ТЭСГ))>4,5 или Тестостерон крови > 2SD [19]. Для СПКЯ характерно повышение уровня ЛГ по сравнению с ФСГ более чем в 2 раза. Менее специфичным является повышение уровня андростендиона и дегидроэпиандростерон-сульфата.

В качестве неинвазивного скринингового теста в диагностике СПКЯ и альтернативы ультразвуковому параметру предлагается использовать уровень антимюллерового гормона (АМГ), поскольку показана устойчивая положительная корреляция между сывороточным значением гормона и количеством антральных фолликулов у взрослых женщин [21, 22]. По данным мета-анализа 2013 г. при уровне АМГ≥ 4,7 нг/мл обеспечивается 82,8% чувствительности при 79,4% специфичности диагностики СПКЯ у взрослых пациенток [22]. Основываясь на данных зарубежных и отечественных исследований о значениях уровня АМГ при СПКЯ у подростков и у здоровых девочек [23, 24], мы считаем повышенным в подростковом возрасте 15–17 лет АМГ > 8 нг/мл.

СПКЯ часто сопровождается ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности, предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [25]. Авторы определили перечисленные изменения как факторы риска развития атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений у женщин с СПКЯ. Подобные метаболические изменения и риски присутствуют у пациенток с СПКЯ даже при нормальной массе тела, возможно, в связи с наличием висцерального ожирения [26, 27]. Таким образом, по решению Androgen Axcess Society 2007, всем пациенткам с СПКЯ, вне зависимости от массы тела, рекомендован биохимичесий анализ крови с липидограммой, проведение теста на наличие инсулинорезистентности и толерантности к углеводам. Характерной особенностью современных девочек с СПКЯ, в отличие от женщин репродуктивного возраста, является невысокая частота и степень выраженности избыточной массы тела и ожирения.

Хорошо известны семейные случаи СПКЯ, что предполагает важную роль множественных генетических факторов в этиологии этого заболевания. Был классифицирован и описан 1081 ген, кодирующий 1066 известных и 15 гипотетических белков, задействованных в развитии симптомокомплекса СПКЯ [28]. Ряд авторов предлагает определять 4 генетических маркера риска развития СПКЯ (гена андрогенового рецептора (AR), гена CYP11A, гена рецептора активатора пероксисом PPARγ2, гена инсулина INS-VNTR). Это может быть хорошим подспорьем в установлении диагноза, так как предрасположенность к гиперандрогении и метаболическим нарушениям при определенных внешних факторах и внутренних особенностях организма, может реализоваться в картину СПКЯ. Это было подтверждено в ряде исследований по изучению влияния генетических нарушений в участках гена AR (разное число CAG-повторов в гене AR), гена CYP11A, кодирующий цитохром P450scc, полиморфизм Pro12Ala гена рецептора активатора пероксисом PPARγ2, гена инсулина (количество повторов VNTR в гене INS), на гормональные показатели и метаболические параметры, в которых авторы показали генетическую детерминированность метаболических нарушений, характеризующихся ожирением, не толерантностью к углеводам, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, а также гиперандрогенных проявлений у большинства пациенток с СПКЯ [29]. Данные полиморфизмы считаются не самостоятельными, но дополнительными факторами риска развития СПКЯ и могут быть рекомендованы для определения.

По данным Endocrine Society 2013, диагноз СПКЯ у подростков более обосновано устанавливать при наличии клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении на фоне хронической олиго-ановуляции, так как морфология поликистозных яичников и ановуляция может присутствовать и во время физиологического созревания [30].

Клинико-лабораторное обследование пациенток подросткового возраста

Исходя из вышеизложенного, клинико-лабораторное обследование пациенток подросткового возраста должно включать:

  • сбор анамнеза,
  • измерение роста, индекса массы тела,
  • оценку распределения подкожно-жировой клетчатки и гирсутизма (подсчет гирсутного числа по шкале Ферримана–Голлвея),
  • оценку степени полового созревания по Таннеру,
  • измерение артериального давления,
  • гинекологическое исследование,
  • биохимический анализ крови и липидный профиль (холестерол, глюкоза, триглицериды, липопротеиды высокой, низкой, очень низкой плотности),
  • гемостазиограмму,
  • ультразвуковое исследование органов малого таза на 5–8-й день собственного менструального цикла или менструально-подобной реакции в ответ на пробу с гестагенами (трансабдоминальным и трансректальным доступом),
  • гормоны крови (на 3-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла): ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тиреотропный гормон, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, свободный тироксин, дегидроэпиандростерона сульфат, андростендион, дигидротестостерон, пролактин, соматотропный гормон, кортизол, тестостерон, 17-гидроксипрогестерон, АМГ, ТЭСГ,
  • исследование микробиоценоза цервикального канала и влагалища при подозрении на воспалительный генез поликистозных яичников,
  • пероральный глюкозотолерантный тест и тест на инсулинорезистентность,
  • по показаниям: заключения эндокринолога и других специалистов.

У пациенток на фоне олиго-аменореи для исключения гиперплазии эндометрия и нивелирования случайных гормональных сдвигов рекомендована проба с гестагенами (пероральный прием дидрогестерона 10 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней), с последующими гормональными и ультразвуковыми исследованиями в соответствии с предлагаемым алго­ритмом.

Заключение

Лечение заболевания зависит от характера и выраженности различных клинических симптомов:

  • Восстановление ритма менструации должно быть направлено на предотвращение гиперплазии эндометрия с возможным развитием рака эндометрия путем назначения прогестагенов [6].
  • Назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) – первый шанс уменьшить гиперандрогенные кожные проявления (акне) и выраженность гирсутизма [30]. Нужды в контрацепции также должны быть учтены при выборе КОК для лечения у подростков [6, 31]. Для нормализации нарушений менструального цикла и/или проявлений гиперадрогении, а также для профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия применяют широкую палитру предпочтительно монофазных КОК, низко- и микродозированных.
  • Флютамид, финастерид и спиронолактон являются препаратами 3-й линии [6].
  • Метформин малоэффективен в устранении гирсутизма и акне, а также для восстановления менструального цикла, являясь более эффективным в лечении инсулинорезистентности [6].
  • Коррекция стиля жизни эффективна в лечении нарушений ритма менструаций, гиперандрогении и гирсутизма только у девочек-подростков с избыточной массой тела и СПКЯ [6].
  • Мероприятия по снижению массы тела включают в себя: соблюдение диеты, повышение физической активности, изменение образа жизни, при необходимости, коррекцию метаболических нарушений фармакологическими препаратами.

References

  1. Uvarova E.V. Pediatric and Adolescent Gynecology. Guidelines for doctors. M.: Litterra; 2009. 238 p. (in Russian)
  2. Ndefo U.A., Eaton A., Green M.R. Polycystic ovary syndrome: a review of treatment options with a focus on pharmacological approaches. P&T Journal. 2013; 38(6): 336-8.
  3. Shayya R., Chang R.J. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome. Br. J. Obstet. Gynecol. 2010; 117(2): 150-5.
  4. Deligeoroglou E., Vrachnis N., Athanasopoulos N., Iliodromiti Z., Sifakis S., Iliodromiti S. et al. Mediators of chronic inflammation in polycystic ovarian syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(12): 974-8.
  5. Elting M.W., Korsen T.J., Rekers-Mombarg L.T., Schoemaker J. Women with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing. Hum. Reprod. 2000; 15(1): 24-8.
  6. Fauser Bart C.J.M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., Balen A.H., Lobo R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS. Consensus Workshop Group. Fertil. Steril. 2012; 97(1): 28-38. e25.
  7. Sathyapalan T., Atkin S.L. Mediators of inflammation in polycystic ovary syndrome in relation to adiposity. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 758656.
  8. Solomon C.G., Hu F.B., Dunaif A., Rich-Edwards J., Willett W.C., Hunter D.J. et al. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2001; 286(19): 2421-6.
  9. Van Hooff M.H., Voorhorst F.J., Kaptein M.B., Hirasing R.A., Koppenaal C., Schoemaker J. Polycystic ovaries in adolescents and the relationship with menstrual cycle patterns, luteinizing hormone, androgens, and insulin. Fertil. Steril. 2000; 74(1): 49-58.
  10. Repaci A., Gambineri A., Pasquali R. The role of low-grade inflammation in the polycystic ovary syndrome. Mol. Cell. Endocrinol. 2011; 335(1): 30-41.
  11. Solorzano C.B., McCartney C.R., Blank S.K., Knudsen K.L. Hyperandrogenemia in adolescent girls: origins of abnormal GnRH secretion. Br. J. Obstet. Gynecol. 2010; 117(2): 143-9.
  12. Park A.S., Lawson M.A., Chuan S.S., Oberfield S.E., Hoeger K.M., Witchel S.F., Chang R.J. Serum anti-Mullerian hormone concentrations are elevated in oligomenorrheic girls without evidence of hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(4): 1786-92.
  13. Vilmann L.S., Thisted E., Baker J.L., Holm J.C. Development of obesity and polycystic ovary syndrome in adolescents. Horm. Res. Paediatr. 2012;78(5-6): 269-78.
  14. Bonny A.E., Appelbaum H., Connor E.L., Cromer B., DiVasta A., Gomez-Lobo V. et al. Clinical variability in approaches to polycystic ovary syndrome. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2012; 25: 259-61.
  15. Lucky A.W., Biro F.M., Daniels S.R., Cedars M.I., Khoury P.R., Morrison J.A. The prevalence of upper lip hair in black and white girls during puberty: a new standard. J. Pediatr. 2001; 138(1): 134-6.
  16. Hardy T.S.E., Norman R.J. Diagnosis of adolescent polycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; 78(8): 751-4.
  17. Cırık D.A., Dilbaz B. What do we know about metabolic syndrome in adolescents with PCOS? J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2014; 15(1): 49-55.
  18. Villarroel C., Merino P.M., López P., Eyzaguirre F.C., Van Velzen A., Iñiguez G., Codner E. Polycystic ovarian morphology in adolescents with regular menstrual cycles is associated with elevated anti-Mullerian hormone. Hum. Reprod. 2011; 26(10): 2861-8.
  19. Carmina E., Oberfield S.E., Lobo R.A. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 203(3): 201. e1-5.
  20. Escobar-Morreale H.F., Carmina E., Dewailly D., Gambineri A., Kelestimur F., Moghetti P. et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum. Reprod. Update. 2012; 18(2):146-70.
  21. Homburg R., Ray A., Bhide P., Gudi A., Shah A., Timms P., Grayson K. The relationship of serum anti-Mullerian hormone with polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study. Hum. Reprod. 2013; 28(4): 1077-83.
  22. Iliodromiti S., Kelsey T.W., Anderson R.A., Nelson S.M. Can anti-Müllerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(8): 3332-40.
  23. Buralkina N.A., Uvarova E.V. Ovarian reserve parameters of 15-17 years girls with good sexual and physical development. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov. 2010; 32(3): 20-8. (in Russian)
  24. Anderson E.L., Fraser А., McNally W., Sattar N., Lashen H., Fleming R. et al. Anti-Müllerian hormone is not associated with cardiometabolic risk factors in adolescent females. PLoS One. 2013; 8(5): e64510.
  25. Dedov I.I., Melnichenko G.A. Polycystic ovary syndrome. M.: MIA; 2007. 368 p. (in Russian)
  26. Duleba A.J., Dokras A. Is PCOS an inflammatory process? Fertil. Steril. 2012; 97(1): 7-12.
  27. Fulghesu A.M., Sanna F., Uda S., Magnini R., Portoghese E., Batetta B. Il -6 serum levels and production is related to an altered immune response in polycystic ovary syndrome girls with insulin resistance. Mediators Inflamm. 2011; 2011: 389317.
  28. Mohamed-Hussein Z.A., Harun S. Construction of a polycystic ovarian syndrome (PCOS) pathway based on the interactions of PCOS-related proteins retrieved from bibliomic data. Theor. Biol. Med. Model. 2009; 6: 18-31.
  29. Chernuha G.E. Modern conceptions of polycystic ovary syndrome. Consilium medicum. 2002; 4(8, annex): 123-6. (in Russian)
  30. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(12): 4565-92.
  31. Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A., Ivanova E.V., Sasunova R.A. Contraception and the possibility of a personalized approach to its destination at different ages of women. Farmateka. 2014; 4: 6–10. (in Russian)

About the Authors

Khaschenko Elena P., a graduate student of 2nd gynecological department (gynecology of children and youth), Research Center of Obstetrics, Gynecology,
and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Uvarova Elena V., MD, Professor, Head of the 2nd gynecological department (gynecology of children and youth), Research Center of Obstetrics, Gynecology,
and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79161480476. E-mail: elena-uvarova@yandex.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.