Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) проявляется в подростковом возрасте и встречается у 2,2–7,5% пациенток, а среди девочек с нарушением менструального цикла и гирсутизмом – до 68% [1–3]. По данным зарубежных исследований частота СПКЯ составляет 4–8% в американской популяции подростков и 15% – в европей-ской [4].
Симптомокомплекс СПКЯ различается в зависимости от периода жизни пациентки: до 35 лет превалируют проявления нарушений менструального цикла по типу олиго-аменореи, а после 35 лет и старше увеличивается процент спонтанного восстановления менструального цикла [5, 6].
Во время подросткового периода манифестирующими проявлениями являются, в первую очередь, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи с менархе, гирсутизм и акне [7]. Показано, что интервалы между менструациями менее 20 или более 45 дней спустя 2 года после менархе – признак олиго-ановуляции [8]. Задержка менструации более чем на 90 дней, даже в год менархе, требует углубленного обследования [8]. Для подростков с СПКЯ более чем в 90% случаев характерна олиго-аменорея и в 38% случаев – цикл продолжительностью менее 21 дня [9].
СПКЯ – не только наиболее частая причина олиго-аменореи, но и метаболическое расстройство с широким спектром проявлений, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и ожирение, в особенности висцеральное [10]. У подростков с СПКЯ метаболический синдром встречается в 30–60% случаях, что в 5 раз больше по сравнению с сопоставимой по возрастному критерию и индексу массы тела группой девушек [11].
Клиника СПКЯ
Клиническая картина СПКЯ крайне полиморфна. В подростковом возрасте симптомы формирующегося СПКЯ могут походить на сопровождающие нормальное половое созревание, что и создает определенные трудности в диагностике [12].
Физиологическими особенностями пубертатного периода являются нерегулярные менструации и отсутствие овуляций: 85% циклов – в первый год после менархе, 60% – через 3 года после менархе [6]. В период полового созревания устанавливаются ритмы пульсирующего выброса гонадотропин-рилизинг гормона, отмечается физиологическое снижение чувствительности к инсулину, прирост массы тела [13]. Также при физиологическом созревании характерно наличие клинических признаков функциональной гиперандрогении в возрасте 14–16 лет, включая гирсутизм и акне [14]. Изолированная легкая степень гирсутизма не рассматривается клиническим доказательством гиперандрогении в первые годы после менархе, в отличие от средней и тяжелой степени гирсутизма у девочек-подростков [15]. При установлении овуляторных менструальных циклов через два года после менархе при нормальном развитии девочки подобные клинические проявления спонтанно нивелируются. Подростки с устойчивой яичниковой гиперандрогенией обладают предрасположенностью к возникновению симптомокомплекса, идентичного у женщин с СПКЯ в репродуктивном периоде [16].
Диагностика СПКЯ у подростков
В настоящее время нет валидизированных диагностических критериев заболевания у подростков, а имеющиеся параметры позволяют лишь заподозрить формирование СПКЯ [6, 17]. Диагноз СПКЯ в подростковом возрасте, согласно Endocrine Society 2013, – это диагноз исключения других известных нарушений, которые могут проявляться универсальными клиническими признаками гиперандрогении и поликистозных изменений яичников, например, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, функциональная гиперпролактинемия, нарушения функции щитовидной железы, андрогенсекретирующие опухоли яичников [6]. Патогномоничным симптомом для СПКЯ в подростковом возрасте является сочетание олиго-ановуляции, признаков клинической и/или биохимической гиперандрогении и поликистозной трансформации яичников по данным ультразвукового исследования.
Значение ультразвуковых параметров поликистозных яичников (12 фолликулов в срезе размерами 2–9 мм в одном или обоих яичниках с их объемом более 10 см3) в подростковом возрасте является спорным. Это связано с частым наличием мультифолликулярных яичников в пубертатном периоде, которые могут быть приняты за поликистозные, а также с недостаточной диагностической точностью, особенно при ожирении, трансабдоминальных методов эхографии, которые применяются в этот возрастной период [18]. Доказано более частое обнаружение поликистозной морфологии яичников у подростков, чем у взрослых женщин [13]. Наряду с этим нет убедительных критериев определения поликистозной морфологии яичников у подростков [19]. По сравнению с трансабдоминальным методом, использование трансректального доступа у девушек позволяет лучше визуализировать яичники и оценить их размеры и фолликулярный аппарат, что существенно помогает в диагностике заболевания.
Трудности в диагностике СПКЯ у подростков связаны, кроме того, с большой вариабельностью гормональных показателей в пубертатном периоде. Отсутствуют четкие пороговые значения уровня андрогенов у девочек при нормальном пубертатном периоде и при СПКЯ, которые зачастую находятся в пределах нормативных значений для взрослых, в том числе в связи с методологическими трудностями определения уровня циркулирующего тестостерона [20]. В связи с этим для диагностики СПКЯ в том числе необходимо оценивать клинические проявления гиперандрогении.
Подтверждением гиперандрогении является обнаружение превышающих нормативные параметры уровня общего и/или свободного тестостерона крови у подростков с симптомами СПКЯ (уровень доказательности В). Гиперандрогения определяется с расчетом индекса свободных андрогенов: (Тестостерон х 100/тестостерон-эстрадиол связывающий глобулин (ТЭСГ))>4,5 или Тестостерон крови > 2SD [19]. Для СПКЯ характерно повышение уровня ЛГ по сравнению с ФСГ более чем в 2 раза. Менее специфичным является повышение уровня андростендиона и дегидроэпиандростерон-сульфата.
В качестве неинвазивного скринингового теста в диагностике СПКЯ и альтернативы ультразвуковому параметру предлагается использовать уровень антимюллерового гормона (АМГ), поскольку показана устойчивая положительная корреляция между сывороточным значением гормона и количеством антральных фолликулов у взрослых женщин [21, 22]. По данным мета-анализа 2013 г. при уровне АМГ≥ 4,7 нг/мл обеспечивается 82,8% чувствительности при 79,4% специфичности диагностики СПКЯ у взрослых пациенток [22]. Основываясь на данных зарубежных и отечественных исследований о значениях уровня АМГ при СПКЯ у подростков и у здоровых девочек [23, 24], мы считаем повышенным в подростковом возрасте 15–17 лет АМГ > 8 нг/мл.
СПКЯ часто сопровождается ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности, предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [25]. Авторы определили перечисленные изменения как факторы риска развития атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений у женщин с СПКЯ. Подобные метаболические изменения и риски присутствуют у пациенток с СПКЯ даже при нормальной массе тела, возможно, в связи с наличием висцерального ожирения [26, 27]. Таким образом, по решению Androgen Axcess Society 2007, всем пациенткам с СПКЯ, вне зависимости от массы тела, рекомендован биохимичесий анализ крови с липидограммой, проведение теста на наличие инсулинорезистентности и толерантности к углеводам. Характерной особенностью современных девочек с СПКЯ, в отличие от женщин репродуктивного возраста, является невысокая частота и степень выраженности избыточной массы тела и ожирения.
Хорошо известны семейные случаи СПКЯ, что предполагает важную роль множественных генетических факторов в этиологии этого заболевания. Был классифицирован и описан 1081 ген, кодирующий 1066 известных и 15 гипотетических белков, задействованных в развитии симптомокомплекса СПКЯ [28]. Ряд авторов предлагает определять 4 генетических маркера риска развития СПКЯ (гена андрогенового рецептора (AR), гена CYP11A, гена рецептора активатора пероксисом PPARγ2, гена инсулина INS-VNTR). Это может быть хорошим подспорьем в установлении диагноза, так как предрасположенность к гиперандрогении и метаболическим нарушениям при определенных внешних факторах и внутренних особенностях организма, может реализоваться в картину СПКЯ. Это было подтверждено в ряде исследований по изучению влияния генетических нарушений в участках гена AR (разное число CAG-повторов в гене AR), гена CYP11A, кодирующий цитохром P450scc, полиморфизм Pro12Ala гена рецептора активатора пероксисом PPARγ2, гена инсулина (количество повторов VNTR в гене INS), на гормональные показатели и метаболические параметры, в которых авторы показали генетическую детерминированность метаболических нарушений, характеризующихся ожирением, не толерантностью к углеводам, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, а также гиперандрогенных проявлений у большинства пациенток с СПКЯ [29]. Данные полиморфизмы считаются не самостоятельными, но дополнительными факторами риска развития СПКЯ и могут быть рекомендованы для определения.
По данным Endocrine Society 2013, диагноз СПКЯ у подростков более обосновано устанавливать при наличии клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении на фоне хронической олиго-ановуляции, так как морфология поликистозных яичников и ановуляция может присутствовать и во время физиологического созревания [30].
Клинико-лабораторное обследование пациенток подросткового возраста
Исходя из вышеизложенного, клинико-лабораторное обследование пациенток подросткового возраста должно включать:
- сбор анамнеза,
- измерение роста, индекса массы тела,
- оценку распределения подкожно-жировой клетчатки и гирсутизма (подсчет гирсутного числа по шкале Ферримана–Голлвея),
- оценку степени полового созревания по Таннеру,
- измерение артериального давления,
- гинекологическое исследование,
- биохимический анализ крови и липидный профиль (холестерол, глюкоза, триглицериды, липопротеиды высокой, низкой, очень низкой плотности),
- гемостазиограмму,
- ультразвуковое исследование органов малого таза на 5–8-й день собственного менструального цикла или менструально-подобной реакции в ответ на пробу с гестагенами (трансабдоминальным и трансректальным доступом),
- гормоны крови (на 3-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла): ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тиреотропный гормон, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, свободный тироксин, дегидроэпиандростерона сульфат, андростендион, дигидротестостерон, пролактин, соматотропный гормон, кортизол, тестостерон, 17-гидроксипрогестерон, АМГ, ТЭСГ,
- исследование микробиоценоза цервикального канала и влагалища при подозрении на воспалительный генез поликистозных яичников,
- пероральный глюкозотолерантный тест и тест на инсулинорезистентность,
- по показаниям: заключения эндокринолога и других специалистов.
У пациенток на фоне олиго-аменореи для исключения гиперплазии эндометрия и нивелирования случайных гормональных сдвигов рекомендована проба с гестагенами (пероральный прием дидрогестерона 10 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней), с последующими гормональными и ультразвуковыми исследованиями в соответствии с предлагаемым алгоритмом.
Заключение
Лечение заболевания зависит от характера и выраженности различных клинических симптомов:
- Восстановление ритма менструации должно быть направлено на предотвращение гиперплазии эндометрия с возможным развитием рака эндометрия путем назначения прогестагенов [6].
- Назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) – первый шанс уменьшить гиперандрогенные кожные проявления (акне) и выраженность гирсутизма [30]. Нужды в контрацепции также должны быть учтены при выборе КОК для лечения у подростков [6, 31]. Для нормализации нарушений менструального цикла и/или проявлений гиперадрогении, а также для профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия применяют широкую палитру предпочтительно монофазных КОК, низко- и микродозированных.
- Флютамид, финастерид и спиронолактон являются препаратами 3-й линии [6].
- Метформин малоэффективен в устранении гирсутизма и акне, а также для восстановления менструального цикла, являясь более эффективным в лечении инсулинорезистентности [6].
- Коррекция стиля жизни эффективна в лечении нарушений ритма менструаций, гиперандрогении и гирсутизма только у девочек-подростков с избыточной массой тела и СПКЯ [6].
- Мероприятия по снижению массы тела включают в себя: соблюдение диеты, повышение физической активности, изменение образа жизни, при необходимости, коррекцию метаболических нарушений фармакологическими препаратами.
