Эндометриоз рассматривается как прогрессирующее, хроническое, рецидивирующее заболевание, характеризующееся неэффективной эстрогензависимой воспалительной реакцией. Относительно этиологии и патогенеза эндометриоидной болезни существует множество версий и контрверсий, однако ключевые патогенетические звенья связаны с системной и локальной гиперэстрогенемией, резистентностью к прогестерону, неоангиогенезом, нейрогенезом и сниженным апоптозом. Данные о распространенности заболевания варьируют в широких пределах, от 176–190 млн до 256 млн женщин, каждая десятая пациентка репродуктивного возраста больна эндометриозом. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие встречается у 40–50% женщин, хронические тазовые боли – у 70–80% пациенток, оказывая негативное влияние на их профессиональную и личную жизнь, физическое и психическое здоровье [1–6].
Материальные затраты при лечении эндометриоза сопоставимы с затратами на терапию таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, болезнь Крона и ревматоидный артрит [7]. Разнообразные клинические симптомы эндометриоза и их сходство с таковыми у заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, синдрома раздраженного кишечника, увеличивают интервал времени от момента появления первых признаков заболевания до окончательной постановки диагноза на 8–10 лет [8, 9].
Лечение эндометриоза должно свести к минимуму прогрессирование заболевания, сохранить фертильность и избавить пациентку от болевого синдрома. Хирургическое лечение, выполненное высококвалифицированным специалистом, может устранить или существенно снизить выраженность болевого синдрома, но при этом любой вид оперативного вмешательства на яичниках сопровождается достоверным снижением овариального резерва [10].
В настоящее время основным постулатом в тактике ведения пациенток с эндометриозом является следующий – операция должна быть одна, сроки проведения хирургического вмешательства максимально приближены к периоду реализации репродуктивной функции [11].
Согласно Российским клиническим рекомендациям «Эндометриоз» 2020 г. отмечено, что целесообразно проводить хирургическое лечение преимущественно с использованием лапароскопического доступа у пациенток с генитальным эндометриозом при наличии условий и отсутствии противопоказаний [12]. Также в рекомендациях приводятся следующие комментарии, имеющие принципиальное значение для клинической практики: хирургический и медикаментозные методы лечения не должны противопоставляться. Преимущества и недостатки каждого метода должны быть тщательно взвешены до начала лечения с учетом индивидуальных особенностей случая. Это позволит свести к минимуму отрицательные результаты и, напротив, максимально достичь положительных. Исходя из этого, выбор метода лечения, дозы препарата и длительности курса терапии должны быть персонифицированы: необходимо учитывать возраст женщины, заинтересованность в беременности, локализацию процесса, тяжесть клинического течения заболевания, наличие сопутствующей патологии [13].
Согласно систематическому обзору и метаанализу 2017 г., не обнаружено статистически значимых различий в отношении купирования боли между медикаментозным и оперативным лечением [14]. Эти данные могут способствовать выбору менее инвазивных методов лечения пациенток с хронической тазовой болью. Несомненно, решение о необходимости выполнения оперативного лечения в каждом случае принимается индивидуально. Однако в период пандемии новой коронавирусной инфекции отмечается, что если есть возможность отложить проведение плановых оперативных вмешательств по поводу эндометриоза с учетом эпидемиологической ситуации, то это необходимо сделать [15], но на этот период у пациенток должны быть обеспечены достойное качество жизни и правильно подобранная патогененетически обоснованная терапия.
Текущие исследования обосновывают необходимость назначения максимального по длительности персонифицированного медикаментозного лечения для предотвращения рецидива заболевания и повторных операций [10].
В настоящее время в мире не существует единой стратегии выбора и назначения медикаментозной терапии у больных генитальным эндометриозом. Согласно российским клиническим рекомендациям «Эндометриоз» 2020 г., медикаментозное лечение заболевания включает использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), нейромодуляторов (по анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) – другие психостимуляторы и ноотропные препараты) и гормональной терапии. Нейромодуляторы применяются при наличии нейропатической боли в качестве эмпирической медикаментозной терапии (без хирургической верификации диагноза), при отсутствии эндометриоидных кист, опухолей и опухолевидных образований гениталий (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 5). НПВС также в основном используются в качестве эмпирической терапии или в сочетании с гормономодулирующей терапией первой линии (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 2) [12]. В середине марта 2020 г. информационные агентства сообщили, что рекомендуется проявлять осторожность при использовании НПВС в терапии боли при эндометриозе, так как повышение уровня ангиотензинпревращающего фермента 2 может увеличить вероятность заражения коронавирусной инфекцией (COVID-19) [16]. Вскоре FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) выступило с заявлением, что не существует никаких доказательств связи между использованием НПВС и ухудшением течения COVID-19, и рекомендовало пациентам использовать препараты в соответствии с показаниями [17].
Согласно клиническим рекомендациям 2020 г., для гормонального лечения могут быть использованы агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), прогестины, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы. АГнРГ являются основными препаратами для пациенток с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 1). Однако долгосрочная терапия аГнРГ ограничена побочными нейровегетативными и психоэмоциональными эффектами, а также влиянием на минеральную плотность костной ткани (МПК). В комментариях отмечено, что применение аГнРГ на период более 6 месяцев требует назначения add-back-терапии (терапии прикрытия) [12].
В клинических рекомендациях «Эндометриоз» 2020 г. на основании ряда исследований [18, 19] появились данные о применении КОК у пациенток с эндометриозом для контрацепции, в качестве эмпирической терапии, профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 5). Следует отметить, что, согласно приложению № 2, к требованиям к структуре клинических рекомендаций по приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 103н, уровень С рассматривается как слабая рекомендация – отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) [20].
Несмотря на существующую доказательную базу о профилактических и лечебных эффектах КОК, а также длительный мировой опыт применения КОК с целью лечения генитального эндометриоза, вопрос о применении эстроген-гестагенных препаратов у данной категории больных в настоящее время крайне дискутабелен [21]. Благодаря расширению возможностей малоинвазивной хирургии в ранней диагностике эндометриоза появились данные об отрицательном влиянии длительного применения комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов на течение заболевания. Неблагоприятный эффект гормональных контрацептивов связывают с наличием эстрогенного компонента в комбинированном препарате, «прогестерон-резистентностью» эндометриоидных гетеротопий и традиционным циклическим режимом применения гормональных контрацептивов [22]. В ряде работ было отмечено, что уменьшение или устранение болевого синдрома на фоне приема КОК может сопровождаться задержкой диагностики заболевания и уменьшать эффективность его хирургического лечения за счет «маскировки» симптомов эндометриоза [23, 24].
В последние годы появляется все больше сомнений в целесообразности применения КОК, особенно при глубоком инфильтративном эндометриозе и экстрагенитальных формах заболевания, в частности колоректальном эндометриозе, когда более рациональна, с точки зрения минимизации риска окклюзии кишечника, монотерапия прогестагенами [25]. Таким образом, в первую очередь гормональные контрацептивы должны назначаться больным генитальным эндометриозом с контрацептивной целью. Целесообразно применять препараты в пролонгированном режиме с минимальной дозой эстрогенного компонента и обладающим высокой антипролиферативной активностью прогестагенным компонентом, предпочтительным может быть назначение чисто прогестагенных контрацептивов.
Согласно мнению Vercellini P., во всех случаях, когда на фоне применения КОК сохраняется болевой синдром, при появлении побочных эффектов или выявлении противопоказаний к гормональным контрацептивам, а также при глубоких инфильтративных формах целесообразно назначение прогестагенов [26].
У пациенток с эндометриозом и аномальными маточными кровотечениями, не планирующих беременность, рекомендовано использовать левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств – 1) [12].
В настоящее время монотерапия прогестагенами у пациенток с эндометриозом рассматривается в качестве терапии первой линии (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств – 2) [12]. В комментариях клинических рекомендаций отмечено, что целесообразно проведение терапии прогестагенами в непрерывном режиме для обеспечения атрофии железистого эпителия и децидуализации стромального компонента. У пациенток с эндометриозом, планирующих беременность, рекомендуется применение прогестагенов в циклическом режиме.
Одним из наиболее изученных прогестагенов при лечении эндометриоза является диеногест, сочетающий в себе свойства производных 19-нортестостерона и прогестерона и таким образом характеризующийся хорошей переносимостью, отсутствием негативных метаболических эффектов, высокой биодоступностью при приеме внутрь, антиандрогенным и антипролиферативным эффектами [27].
Известно, что диеногест, который относится к прогестагенам IV поколения, отличается высокой специфичностью в отношении рецепторов прогестерона, обладает мощным прогестагенным и умеренным антигонадотропным эффектом, не обладает минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью [28]. Эффективность применения диеногеста была подтверждена на основании ряда экспериментальных работ.
В 2014 г. японскими учеными в эксперименте in vivo было убедительно продемонстрировано, что диеногест уменьшает уровень фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина 1-бета (IL-1β) и тем самым подавляет экспрессию фактора роста нервов (NGF) в эндометриоидной ткани, способствуя уменьшению болевого синдрома [29]. Также в 2015 г. был опубликован анализ 15 исследований in vitro и in vivo, в котором описано противовоспалительное влияние диеногеста на эндометриоидные гетеротопии через прогестероновые рецепторы, уменьшая продукцию простагландина Е2, IL-6, IL-8, моноцитарного хемотаксического белка-1, циклооксигеназы-2 [30].
В работе Prechapanich J. et al. были изучены ультраструктурные особенности эндометриоза в трехмерной модели культуры фибринового матрикса, оценивалось влияние диеногеста на рост эндометрия и апоптоз в этой культуральной системе. Эксплантаты эндометрия больных эндометриозом помещали в культуру трехмерного фибринового матрикса. Было продемонстрировано, что культивируемые эксплантаты эндометрия создают выросты, которые ультраструктурно напоминают эктопические эндометриоидные имплантаты. Установлено, что под действием диеногеста (в зависимости от дозы препарата) происходило нарушение разрастания стромальных клеток эндометрия и образования желез [31].
Определено влияние диеногеста на уровень ферментов, участвующих в локальном метаболизме эстрогенов в эндометриоидных гетеротопиях: данный прогестаген подавляет чрезмерную продукцию эстрогенов путем ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа [32].
Исследование in vitro с использованием стромальных клеток эндометриоидной кисты показало, что диеногест приводит к индукции аутофагии в эндометриоидных клетках путем подавления внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT, что впоследствии оказывает ингибирующее действие на внутриклеточный сигнальный путь mTOR, способствующий усилению апоптоза эндометриоидных клеток в гетеротопиях [33].
Согласно классификации, предложенной Всемирной организацией здравоохранения, в структуре новообразований яичников 20% приходится на эндометриоз-ассоциированные опухоли. В эту группу, помимо эндометриоидных, входят светлоклеточные и серомуцинозные карциномы [34]. В работе 2021 г. было отмечено, что эндометриоз связан с повышенным риском злокачественных новообразований яичников, эндометрия и молочных желез. К прогнозируемым факторам риска малигнизации относятся возраст, период постменопаузы, повышенный уровень СА-125, крупные размеры эндометриомы (более 8 см) и длительное течение заболевания [35].
Известно, что диеногест обладает противоопухолевым эффектом, что было доказано в эксперименте на мышах. На первом этапе была сформирована экспериментальная модель рака эндометрия на животных, на втором этапе производилось подкожное введение диеногеста и медроксипрогестерона (МПА). Оценка результатов гистологическим методом производилась через неделю после дотации препаратов. На основании полученных результатов отсутствие регресса карциномы эндометрия отмечалось лишь у одной из восьми (12,5%) мышей из каждой группы, получавших диеногест или МПА. В группе животных, не получавших прогестины, новообразования эндометрия наблюдались у семи из восьми (87,5%) особей [36].
На основании хирургически индуцированной модели эндометриоза на крысах линии Wistar было отмечено, что на фоне применения диеногеста наблюдался достоверный регресс эндометриоидных гетеротопий, причем полная резорбция очагов наблюдалась в 48% случаев, что было эффективнее по сравнению с другими препаратами (летрозол, каберголин, витамин D, метформин, мелатонин) [37].
В 2018 г. Liang B. et al. в экспериментальной модели эндометриоза на мышах анализировали эффективность диеногеста, дидрогестерона и улипристала ацетата. В результате исследования было установлено, что во всех группах отмечалось уменьшение площади эндометриоидных гетеротопий, достоверное снижение экспрессии ядерного пролиферирующего антигена PCNA [38].
В 2020 г. получено еще одно экспериментальное подтверждение эффективности диеногеста в лечении эндометриоза. Мыши с хирургически индуцированным эндометриозом получали диеногест в дозе 1 мг/кг с 13-го по 26-й день после операции. На 40-й день были взяты образцы тканей брюшины, матки и кишечника. На основании гистологического исследования было подтверждено уменьшение площади гетеротопий на фоне терапии диеногестом. Наблюдалось снижение уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов – бета и NGF в эндометриоидных очагах после лечения данным прогестагеном [39].
В настоящее время накоплено значительное количество данных, подтверждающих благоприятный профиль эффективности и безопасности применения диеногеста (оригинальный препарат «Визанна») в лечении эндометриоза [40, 41].
Объединенный анализ четырех рандомизированных европейских исследований показал, что пероральный прием 2 мг диеногеста характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. Оценивалось влияние диеногеста в зависимости от дозы 1, 2 и 4 мг в течение 24 недель, контролируемое исследование в сравнении с аГнРГ (лейпролида ацетатом 3,75 мг) в течение 24 недель, плацебо-контролируемое исследование в течение 12 недель и долгосрочное открытое плацебо-контролируемое исследование, в котором прогестаген применялся длительностью до 65 недель. Доля пациенток, отметивших изменение веса при длительном приеме диеногеста, была небольшой, и при сравнении с группой плацебо существенных отличий не отмечалось. Побочные эффекты при длительном применении препарата были отмечены менее чем у 10% женщин, самым частым из которых была головная боль (9,0%) [42].
В исследовании, которое проводилось на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», 937 пациенток с наружным генитальным эндометриозом получали 6-месячный курс терапии диеногестом 2 мг («Визанна»), 572 пациентки в дальнейшем продолжили данный вид лечения (продолжительность терапии в среднем составила 29,5±8,2 месяца). На фоне применения диеногеста отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома: выраженность дисменореи снизилась в 4,4 раза, диспареунии – в 2 раза, тазовой боли – в 2,5 раза, дизурии – в 3 раза, дисхезии – в 3,4 раза. После терапии диеногестом 2 мг беременность наступила у 33,8% женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, из них у 41,5% – в естественном цикле, у 58,5% – в результате проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения. Важно отметить, что сниженный овариальный резерв до начала лечения наблюдался у 59,2% женщин. Частота рецидивов заболевания в группе пациенток, получавших диеногест 2 мг, оказалась невысокой (11,9%) по сравнению с другими видами гормональной терапии [5].
В 52-недельном многоцентровом исследовании применения диеногеста 2 мг у подростков в возрасте от 12 до 18 лет препарат значимо уменьшал симптомы (тазовая боль, дисменорея и диспареуния) и признаки (болезненность при бимануальном исследовании и индурация) эндометриоза, но ассоциировался со снижением МПК в среднем на 1,2% в конце лечения. Последующая оценка у 60 из 73 молодых пациенток с уменьшением МПК в поясничном отделе позвоночника показала восстановление данного показателя спустя 6 месяцев [43].
Профиль эффективности диеногеста в дозе 2 мг в сутки также сравнивали с дидрогестероном в дозе 10 мг 2 раза в день. Длительность терапии составила 12 недель. Исследование продемонстрировало значимую эффективность диеногеста в облегчении эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, при этом профиль безопасности обоих препаратов был сопоставим (p<0,05) [44].
В работе 2019 г. у больных с эндометриомами оценивалась эффективность применения диеногестсодержащего КОК (30 мкг по дозе этинилэстрадиола) по сравнению с монотерапией диеногестом 2 мг. Оба препарата значимо уменьшали выраженность болевого синдрома, однако только на фоне терапии диеногестом было отмечено уменьшение объема эндометриоидных кист [45].
Согласно полученным результатам исследования 2020 г., терапия диеногестом в дозе 2 мг в течение 36 месяцев способствовала значительному уменьшению таких проявлений эндометриоза ректовагинальной перегородки, как хронические тазовые боли, дисменорея, диспареуния, дисхезия и другие кишечные симптомы на фоне улучшения показателей качества жизни. Через 36 месяцев терапии диеногестом в 52,9% случаев отмечалось уменьшение объема инфильтрата ректосигмоидного отдела кишечника более чем на 10%. В работе также было продемонстрировано, что препарат имеет приемлемый профиль безопасности при долгосрочной терапии. Одними из наиболее частых побочных эффектов были аномальные маточные кровотечения (АМК), частота которых уменьшалась при увеличении продолжительности лечения (16,9% – через 6 месяцев, до 6% – через 36 месяцев терапии) [46].
В 2020 г. были опубликованы систематический обзор и метаанализ 10 исследований (9 ретроспективных, 1 проспективное), включивших 2030 больных эндометриозом. У пациенток, получавших терапию диеногестом после оперативного лечения, был отмечен значительно меньший риск рецидива эндометриом по сравнению с группой пациенток, не получающих медикаментозную терапию (2,18 и 28,61 случая на 100 женщин соответственно) в течение среднего периода наблюдения до 35,7 месяца [47].
Однако, оценивая профиль эффективности и безопасности медикаментозной терапии, необходимо ориентироваться на исследования реальной клинической практики (ИРКП), которые демонстрируют, насколько результаты рандомизированных исследований воспроизводимы в рутинной практике. Врачам, рекомендующим курс медикаментозной терапии эндометриоза, важно понимать, как препарат будет работать с учетом большого количества индивидуальных факторов: от сопутствующих заболеваний до банального пропуска приема таблетки. В исследованиях реальной практики исследователями становятся сами практикующие врачи, а участниками – их пациентки. Безусловно, в данных наблюдениях препарат назначается в полном соответствии с инструкцией, больных наблюдают согласно общепринятой практике, отсутствуют строгие критерии включения/исключения и обследования, которые выходят за рамки рутинной практики, прием препарата не контролируется врачом, и поведение женщин отражает поведение в реальной жизни. Таким образом, ИРКП отражают разнообразие пациентов и клинических ситуаций, которые наблюдаются в ежедневной клинической работе и имеют несомненную значимость для практикующих врачей [48].
К 2021 г. опубликованы результаты четырех крупных, хорошо спланированных исследований, проведенных с использованием оригинального препарата «Визанна». На основании ИРКП была проведена оценка профиля безопасности и эффективности, а также влияния прогестагена на качество жизни пациенток с эндометриозом.
Представлены результаты наблюдательного исследования DIVA, оценивающего качество жизни женщин с эндометриозом при применении диеногеста 2 мг в течение 6 месяцев. По достижении 6 месяцев участницы могли продолжить использование исследуемого препарата до 12 месяцев. Исследование проводилось с включением 2866 пациентов в 11 странах, включая Россию. Первичной конечной точкой было увеличение доли женщин с улучшением качества жизни, оцениваемого по опроснику EHP-5 – профиль здоровья больных эндометриозом. Согласно полученным результатам, через 6 месяцев лечения отмечено выраженное или умеренное улучшение качества жизни более чем у 45% женщин, а также существенное снижение уровня тазовой боли – после 12 месяцев терапии 96% женщин сообщили об отсутствии или слабой боли [49].
В 2019 г. были опубликованы данные исследования ENVISIOeN с участием 865 больных эндометриозом, получавших перорально 2 мг диеногеста в течение 24 месяцев. Через 6 месяцев приема препарата отмечено уменьшение болевого синдрома у 78,4% пациенток (среднее снижение выраженности боли на 4,5 балла на основании визуально-аналоговой шкалы (ВАШ)). Важно отметить, что уменьшение боли сопровождалось улучшением самоконтроля у 70,5% пациенток и эмоционального статуса у 61,3% больных, что подчеркивает необходимость облегчения боли для улучшения всех аспектов качества жизни. В этом же исследовании назначение диеногеста продемонстрировало сопоставимый профиль эффективности в снижении эндометриоз- ассоциированного болевого синдрома в двух группах женщин – как с подтвержденным диагнозом на основании интраоперационного обследования, так и при назначении эмпирической терапии с диагнозом эндометриоза, основанным на клинических данных. Полученные результаты имеют важное значение для клинической практики, особенно при ограниченных ресурсах (например, в пандемию COVID-19), когда необходимо отложить операцию или у пациента нет доступа к учреждениям, занимающимся оперативной деятельностью [50].
В исследования VIPOS (2020) с участием ≈28 000 женщин из 6 европейских стран был продемонстрирован профиль безопасности диеногеста 2 мг по сравнению с другими гормональными препаратами (КОК, аГнРГ, даназол, другие прогестины). Период наблюдения длился до 7 лет. Три первичные конечные точки представляли интерес – анемия, требующая лечения, появление или ухудшение симптомов депрессии и прекращение лечения из-за неэффективности терапии эндометриоза. Диеногест преимущественно назначался пациенткам с более тяжелой степенью распространенности эндометриоза, депрессией в анамнезе. Количество подтвержденных случаев анемии и депрессии было ниже ожидаемого во всех группах исследования. Небольшое увеличение риска развития депрессии в группе, принимающей диеногест, нельзя исключить, однако авторы исследования объясняют это тем, что препарат исходно назначался пациенткам с более тяжелыми формами эндометриоза [51, 52].
Профиль эффективности и безопасности использования диеногеста 2 мг был убедительно подтвержден в проспективном когортном исследовании в Корее (2020) с участием 3356 больных эндометриозом. Согласно полученным результатам, показатель интенсивности боли на основании ВАШ непрерывно снижался в течение периода лечения. Частота нежелательных лекарственных реакций составила 13,27%. Наиболее частыми из них были АМК – 4,14%, увеличение веса – 2,57% и головная боль – у 1,22%. Было отмечено, что количество пациенток с АМК уменьшалось с увеличением продолжительности лечения [53].
Заключение
Таким образом, стратегия лечения хронического, рецидивирующего заболевания должна быть персонифицированной и отвечать индивидуальным потребностям пациентки на момент ее применения. При этом определяющим критерием выбора медикаментозной терапии являются клинические проявления заболевания, степень их выраженности, локализация и распространенность заболевания, возраст, сохранность овариального резерва и репродуктивные планы пациентки, доступность медикаментозного средства, а также выраженность побочных эффектов и переносимость препарата.
Большой выбор направлений медикаментозного воздействия при лечении мультифакториального заболевания помогает врачу в подборе, пусть иногда эмпирической, но всегда таргетной терапии, мишенью для которой будут конкретные жалобы больной, а глобальной целью при этом могут быть как вопросы реализации репродуктивной функции, предупреждение повторных хирургических вмешательств, так и профилактика рецидивов, улучшение качества жизни пациенток.
На основании экспериментальных моделей, рандомизированных клинических исследований, а также ИРКП получены данные о благоприятном профиле эффективности, безопасности и переносимости диеногеста в терапии различных форм генитального эндометриоза, что позволяет рассматривать данный прогестаген в качестве рациональной стратегии долговременной терапии заболевания.
PP-VIS-RU-0108-1
