Селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ) – это химические соединения, обладающие избирательным как эстроген-агонистическим, так и эстроген-антагонистическим воздей ствием на различные органы и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако благодаря особенностям структуры они способны взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами [1].
Ниша использования СЭРМ определяется поиском альтернативных методов лечения климактерических расстройств у больных, леченных по поводу рака репродуктивных органов, а также при наличии
противопоказаний к использованию заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или при отрицательном отношении пациентки и/или врача к ЗГТ в связи с канцерофобией, возможными менструальноподобными реакциями, а также при настрое женщины «перетерпеть» вегетативные расстройства.
Особого внимания заслуживают СЭРМ, обладающие антиэстрогенным влиянием на молочные
железы и эндометрий. В настоящее время активно исследуются клинические возможности применения СЭРМ для лечения широкого спектра заболеваний, а также для контрацепции.
Применение СЭРМ в клинической практике для профилактики и лечения ряда заболеваний основано на их специфическом эстроген-агонистическом и эстроген-антагонистическом влиянии на эстрогеновые рецепторы в различных клетках. Известно, что при связывании с агонистом или антагонистом эстрогеновый рецептор (ЭР) подвергается конформационным изменениям, способствующим его спонтанной димеризациии и облегчающим последующее взаимодействие димера со специфическим ответным элементом для эстрогенов, локализованным в гене-мишени [27]. Установлено, что эстроген облегчает взаимодей ствие ЭР с белками-коактиваторами, необходимыми для запуска транскрипции генов. При связывании ЭР с антагонистом, наоборот, происходит взаимодействие рецептора с белком-корепрессором. Связывание рецептора с различными СЭРМ позволяет принять ЭР-конформацию, отличающуюся от той, которая вызывается классическими агонистами или антагонистами [18, 30]. Итак, эффекты СЭРМ зависят от относительного уровня экспрессии кофакторов (корепрессоров и коактиваторов).
Уникальность фармакологии СЭРМ может быть объяснена тремя взаимодействующими механизмами: 1) дифференциальной экспрессией эстрогеновых рецепторов в определенных тканях-мишенях; 2) дифференциальной конформацией эстрогенового рецептора при связывании с лигандом; 3) дифференциальной экспрессией и связыванием с эстрогеновым рецептором корегуляторных белков [30]. Полагают, что относительные уровни экспрессии двух изоформ эстрогеновых рецепторов (ЭРα
и ЭРβ) влияют на клеточный ответ на эстрогены. СЭРМ могут функционировать как полные антагонисты, действуя через ЭРβ на гены, содержащие ответные элементы, но могут играть роль и частичных агонистов, действуя через ЭРα [15]. Открыто более чем 20 корегуляторных белков, которые связываются с ЭР и модулируют их функцию.
Недавно был открыт новый, 7-трансмембранный рецептор, сопряженный с G-белком (GPR30),
который отвечает на стимуляцию эстрогенами активацией быстрых клеточных сигнальных путей.
Высказано предположение, что пролиферативный эффект тамоксифена на эндометрий может быть
обусловлен увеличением уровня ароматазы посредством стимуляции тамоксифеном GPR30 в клетках
эндометрия [23]. Таким образом, некоторые СЭРМ способны посредством негеномных эффектов влиять на транскрипцию ряда генов.
Существует также мнение, что специфическое эстроген-агонистическое или эстроген-антагонистическое действие модуляторов в различных тканях может быть обусловлено способностью
отдельных СЭРМ в разной степени блокировать определенные активационные факторы в составе эстрогеновых рецепторов. Например, строение молекулы ралоксифена препятствует взаимодействию с активационным фактором-2 (AF-2), расположенным в области лиганд-связывающего домена эстрогеновых рецепторов. Это предотвращает активацию транскрипции генов-мишеней. По мнению ряда авторов, данная блокада является ключевым механизмом эстроген-антагонистического действия ралоксифена на матку и ткань молочной железы [31].
Известно более 70 молекул со свойствами СЭРМ, относящихся к различным группам в зависимости
от фармакологической структуры [5].
Далее мы изложим данные литературы о тех препаратах СЭРМ, которые представляют клинический интерес.
Трифенилэтилены
Тамоксифен применяется более 30 лет. Его основные метаболиты обладают как эстрогенными, так
и антиэстрогенными эффектами.
Показания к применению: рак молочной железы. При эстрогензависимом раке молочной железы
антипролиферативный эффект тамоксифена объясняется его антиэстрогенным действием. В результате торможения экспрессии регулируемых эстрогенами генов, кодирующих факторы роста и ангиогенеза, клеточный цикл блокируется на фазе G1, что способствует торможению пролиферации.
Тамоксифен успешно используется в качестве адъювантной терапии рака молочной железы,
а также для профилактики данного рака у женщин группы высокого риска.
Лечение тамоксифеном после операции снижает риск рецидивов и увеличивает выживаемость у женщин с I и II стадиями заболевания. Для женщин пременопаузального возраста тамоксифен менее эффективен, чем химиотерапия. Данные исследований по оценке преимуществ комбинации химиотерапии и тамоксифена противоречивы: в некоторых работах не было отмечено преимуществ подобного подхода, в то время как в других сообщалось о снижении частоты рецидивов и увеличении выживаемости. Метаанализ результатов показал, что тамоксифен одинаково эффективно снижает частоту рецидивов и смертей женщин с пальпируемыми и непальпируемыми раковыми опухолями молочной железы. Тамоксифен более эффективен у женщин с ЭР-позитивными опухолями, а также снижает риск рака второй молочной железы. Это снижение риска сопоставимо при ЭР-положительных и ЭР-отрицательных опухолях [32].
Установлено, что тамоксифен снижает частоту ЭР-положительного инвазивного рака молочной железы практически на 50% у женщин групп высокого риска [6]. Эти результаты стали предпосылкой к регистрации тамоксифена в США (FDA) для химиопрофилактики рака молочной железы у женщин групп высокого риска.
Гинекомастия. Тамоксифен является эффективным и нетоксичным препаратом лечения гинекомастии в период полового созревания [10], а также при циррозе печени [22].
Постменоаузный остеопороз. Тамоксифен является слабым агонистом эстрогеновых рецепторов в костной ткани. В двух рандомизированных исследованиях отмечено статистически достоверное увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника. Однако этот эффект выражен слабее, чем у других антирезорбтивных препаратов [24].
Липолитический эффект. Тамоксифен снижает уровни общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), однако не влияет на липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) [29].
Побочные эффекты: гиперплазия эндометрия. Влияние тамоксифена на эндометрий определяется концентрацией эстрогенов: у пациенток в пременопаузе тамоксифен выступает в качестве антагониста эстрогенов, в то время как у женщин в постменопаузе (с низкой концентрацией эстрогенов) тамоксифен играет роль агониста эстрогеновых рецепторов в эндометрии [14].
Прием тамоксифена в течение 5 лет обычно безопасен. Однако препарат может вызывать молекулярные, биологические и гистопатологические изменения в эндометрии подобно эстрогенам [1]. У пациенток, длительно принимавших тамоксифен, было продемонстрировано увеличение риска полипов, гиперплазии и аденокарциномы эндометрия [9, 12]. С целью снижения риска гиперпластических процессов в эндометрии на фоне приема тамоксифена рекомендуется добавлять прогестагены в течение 10–12 днейкаждые 3 месяца [1].
При приеме препарата могут возникать приливы жара и сухость во влагалище, возможны венозные
тромбоэмболии и офтальмологические осложнения (катаракта, отложение кристаллов в сетчатке,
отек макулы и изменения роговицы) [29].
Торемифен имеет химическую структуру, практически идентичную тамоксифену, за исключением того, что в 4-м положении в его молекуле находится атом хлора. Торемифен реализует фармакологические эффекты в ткани молочной железы, костях и простате.
Показания к применению: рак молочной железы. Торемифен более 10 лет используется для лечения поздних стадий рака молочной железы, его эффективность сопоставима с таковой тамоксифена. Японские ученые показали, что торемифен в высоких дозах эффективен у женщин с тамоксифен-резистентным раком молочной железы [36].
Остеопороз. У пациенток, больных раком молочной железы, в постменопаузе торемифен в дозе
40 мг способствовал профилактике остеопороза, подобно тамоксифену в дозе 20 мг [33].
Побочные эффекты. Подобно тамоксифену, в эндометрии торемифен оказывает эстрогенподобное действие, однако частота вторичного рака эндометрия на фоне его приема ниже. Риск тромбоэмболических и/или офтальмологических осложнений (катаракты) ниже, чем на фоне лечения тамоксифеном [16].
Бензотиофены
Ралоксифен является агонистом эстрогеновых рецепторов в костной ткани и сердечно-сосудистой системе и антагонистом эстрогеновых рецепторов в эндометрии и ткани молочной железы [2].
Показания к применению: постменопаузальный остеопороз. Ралоксифен зарегистрирован как препарат для лечения постменопаузального остеопороза. В исследовании множественных исходов терапии ралоксифеном (MORE) показано, что через 36 мес лечения МПК позвоночника и шейки бедра
увеличивается, а риск переломов позвонков снижается на 30–60% [13]. Сходные результаты получены
в исследовании влияния ралоксифена на сердце (RUTH). Частота переломов позвонков снижалась
на 35%, однако частота внепозвонковых переломов не изменялась [4]. При хронических заболеваниях
почек МПК бедра и позвоночника увеличивалась и риск переломов позвонков снижался [17].
Рак молочной железы. В исследовании MORE лечение ралоксифеном достоверно (на 72%) снижало риск развития ЭР-позитивного инвазивного рака молочной железы в период наблюдения продолжительностью 4 года [7]. В исследовании RUTH выявлено снижение частоты рака молочной
железы на 33% [4]. В исследовании тамоксифена и ралоксифена (STAR), включившего 20 тыс. женщин, сравнивалась эффективность обоих препаратов в профилактике инвазивного рака молочной железы. Частота этого заболевания по группам была сопоставимой, однако у женщин, получавших ралоксифен, реже возникали серьезные нежелательные явления [34]. Ралоксифен был зарегистрирован FDA для химиопрофилактики рака молочной железы у женщин в постменопаузе. В отличие от тамоксифена, ралоксифен не оказывал влияния на эндометрий [4, 7].
Ралоксифен оказывает липолитический эффект, снижает уровни холестерина ЛПНП и увеличивает
концентрацию холестерина ЛПВП [3]. Однако при наблюдении за состоянием здоровья 10 101 женщины в постменопаузе (RUTH) в течение в среднем 5,6 года частота коронарных событий в группе
ралоксифена и контрольной группе была сопоставимой.
В исследовании MORE установлено, что ралоксифен в дозе 120 мг/день снижает риск развития когнитивных нарушений в постменопаузе на 33% [35].
Побочные действия. Исследование MORE показало, что частота венозных тромбоэмболий за 8-летний период наблюдений увеличилась в 1,7 раза. Мышечные спазмы и приливы жара достоверно чаще возникают у женщин, принимающих ралоксифен в дозе 60 мг/день, чем в группе плацебо [25].
Тетрагидронафталены
Лазофоксифен – это СЭРМ третьего поколения. У постменопаузальных женщин с остеопорозом он
ведет к снижению риска вертебральных и невертебральных переломов, ЭР-положительных раков
молочной железы, ишемической болезни, но может повышать риск ишемических инсультов [8].
Эффективность лазофоксифена сопоставима с эффективностью конъюгированных эстрогенов
при остеопорозе [20]. Лазофоксифен эффективно снижает уровни ЛПНП и общего холестерина [26],
а также положительно влияет на вульвовагинальную атрофию. Он одобрен Евросоюзом [21].
Индолы
Базедоксифен – СЭРМ третьего поколения. Это лиганд ЭР, оказывающий положительное влияние
на костную ткань и сердечно-сосудистую систему и не влияющий на ткань молочной железы и матку.
Комбинация базедоксифена с конъюгированными эквин-эстрогенами используется для лечения тяжелого атрофического вульвовагинита и названа тканеспецифическим эстрогенным комплексом (TSEC) [19].
Другие СЭРМ
Ормелоксифен – нестероидный СЭРМ, который используется в Индии в качестве орального контрацептива с кратностью приема 1 раз в неделю. Препарат эффективен при лечении фиброаденом и масталгий [11].
Фульвестрант – «чистый» антиэстроген, который снижает экспрессию рецепторов прогестерона и в дозе 50 мг эффективно блокирует действие эстрогенов на ЭР-позитивные опухоли молочных желез у женщин с регулярным ритмом менструаций. Эффективность фульвестранта в лечении гормонально-зависимого метастазирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе сопоставима с таковой ингибитора ароматазы анастрозола [28]. Эти данные явились основанием для регистрации в США фульвестранта в качестве препарата первой линии для лечения эстроген-, и прогестеронзависимого рака молочной железы.
Таким образом, в настоящее время для применения в клинической практике зарегистрированы
такие СЭРМ, как тамоксифен, ралоксифен, торемифен, лазофоксифен и фульвестрант. Тамоксифен относится к препаратам первой линии для лечения поздних стадий рака молочной железы, а также для профилактики рака молочной железы. Торемифен и фульвестрант являются альтернативными препаратами, которые могут использоваться по тем же показаниям с сопоставимой эффективностью. Главное нежелательное явление, связанное с лечением тамоксифеном, – увеличение риска рака эндометрия.
Преимуществом фульвестранта являются его чистая антиэстрогенная активность и отсутствие пролиферативного влияния на эндометрий. Эффективность тамоксифена и ралоксифена в химиопрофилактике рака молочной железы доказана, однако возможны нежелательные явления – венозные тромбоэмболии; у тамоксифена – риск рака эндометрия и выраженная офтальмотоксичность. Ралоксифен зарегистрирован в США для лечения постменопаузального остеопороза. Обсуждая применение СЭРМ как альтернативу ЗГТ, следует отметить, что, хотя ралоксифен и используется в лечении постменопаузального остеопороза и обладает защитным влиянием на молочную железу, он вызывает приливы жара, поэтому не может быть использован для лечения симптомов менопаузы. Показана эффективность лазофоксифена в лечении атрофического кольпита, однако в некоторых случаях появлялись приливы жара и мышечный спазм.
Ормелоксифен представлен на рынке Индии как контрацептивный препарат.
Заслуживает особого внимания применение СЭРМ (антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии) в сочетании с эстрогенами для коррекции климактерических симптомов при раке молочной железы и эндометрия. На этот тканеспецифический эстрогеновый комплекс возлагаются
большие надежды.
Обсуждаются возможности использования СЭРМ для лечения заболеваний у мужчин. Тамоксифен –
эффективный и нетоксичный препарат для лечения гинекомастии во всех возрастных группах, особенно в период полового созревания и при циррозе печени. Торемифен достоверно снижает частоту рака простаты у мужчин группы высокого риска и достоверно увеличивает минеральную плотность костной ткани у мужчин, получающих антиандрогенную терапию в связи с раком простаты.
Поиск «идеального» СЭРМ – альтернативы ЗГТ у женщин в постменопаузе при противопоказаниях для эстрогенов продолжается. Он должен быть не только эффективным в лечении постменопаузального остеопороза и обладать защитным влиянием на ткань молочной железы, но и оказывать благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, успешно лечить
климактерический синдром с минимумом побочных эффектов.
