Самое распространенное нарушение питания в развитых странах – ожирение – за последние десятилетия превратилось в серьезную медицинскую проблему. По данным ВОЗ, в современном мире примерно 1,5 млрд взрослого населения страдают избыточным весом [1], в России около 50% населения имеет избыточную массу тела, 30% – ожирение [2].
Ожирение значимо во многих областях медицины, в том числе и в гинекологической практике из-за разнообразных эндокринных расстройств, связанных с нарушениями метаболизма андрогенов, эстрогенов, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), инсулина, глюкозы, соматотропного гормона (СТГ), факторов роста [3].
Причиной более выраженного повреждающего влияния абдоминального ожирения служит большая эндокринная активность висцерального жира, продуцирующего разнообразные пептидные продукты – адипокины, из которых в регуляции функций репродуктивной системы и возникновении ее нарушений наиболее важны лептин, адипонектин, грелин и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) [4].
Лептин синтезируется в адипоцитах, секретируется жировой тканью и обладает множественными эффектами на метаболизм. Уровень лептина прямо пропорционален количеству жировой клетчатки и степени ожирения [5], кроме того, на концентрацию лептина, независимо от веса тела и массы жира, влияет энергетический баланс [6]. Таким образом, лептин отражает питательный статус, сигнализирует гипоталамусу о состоянии энергетического баланса и становится одним из факторов, «разрешающих» процесс репродукции в благоприятных энергетических условиях.
Лептиндефицитные состояния тесно связаны с инсулинорезистентностью и сопровождаются гиперфагией, ожирением, гиперкортизолемией и развитием сахарного диабета 2-го типа (СД-2).
Влияние лептина на репродуктивную ось изучалось на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. Экзогенное введение лептина индуцировало половое созревание, развитие гонад, приводило к норме секрецию гонадотропинов и восстанавливало фертильность [7]. Было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) на овариальный стероидогенез и созревание ооцитов [4].
Адипонектин – пептид, секретируемый адипоцитами – признается наравне с лептином одним из важнейших посредников между жировой тканью и метаболизмом. По низкому уровню адипонектина в плазме крови прогнозируют развитие инсулинорезистентности, что неудивительно, поскольку адипонектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина. Фосфорилирование тирозина играет не меньшую роль в обеспечении пострецепторной передачи сигнала лютеинизирующего гормона (ЛГ), и нарушение этого процесса, приводящее к повышению ЛГ-зависимого биосинтеза андрогенов, считается одним из важнейших патогенетических компонентов СПКЯ. Роль ожирения в патофизиологии СПКЯ, таким образом, частично объясняется снижением концентрации адипонектина, при этом концентрация адипонектина отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона, холестерина, триглицеридов, глюкозы и диастолическим артериальным давлением [8].
Грелин, гормон желудочно-кишечного тракта, контролирует пищевое поведение и энергетический гомеостаз с помощью прямого орексигенного воздействия на центр регуляции аппетита головного мозга и опосредованного – через парасимпатическую нервную систему [9]. Известно, что грелин стимулирует секрецию СТГ, инсулина, пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [10] и оказывает многостороннее влияние на репродуктивную систему.
Грелин и его рецепторы обнаружены в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела человека [11]. В исследованиях in vitro показана способность грелина в культуре клеток гранулезы ингибировать секрецию ИФР-1, простагландина F [9] и стероидогенез независимо от присутствия хорионического гонадотропина (ХГ). Целесообразность такого воздействия ясна: в условиях алиментарной недостаточности и голодания повышение секреции грелина не только модифицирует пищевое поведение, но и снижает вероятность зачатия путем торможения секреторной активности клеток гранулезы, конвертирующей андрогены в эстрогены [9]. Вместе с тем грелин обладает антиапоптическим и пролиферативным эффектом в отношении яичников [12].
Негативное влияние грелина на жизнеспособность и пролиферацию эмбриональных структур [10] также рассматривается в контексте снижения фертильности и перераспределения ресурсов в условиях энергетической недостаточности. Но при нарушениях секреции или действия грелина этот физиологический защитный механизм может стать причиной не только изменения пищевого поведения и прибавки в весе, но также бесплодия и невынашивания беременности.
Таким образом, адипокины и гормоны желудочно-кишечного тракта могут непосредственно влиять на репродуктивные функции, приводя к снижению фертильности у женщин с ожирением.
Большинство исследований демонстрирует, что уровень андрогенов у подростков и взрослых женщин, страдающих ожирением без нарушений менструального цикла, остается в пределах нормы, но даже при регулярном менструальном цикле абдоминальное ожирение связано с небольшим повышением содержания андрогенов в крови [13].
В исследованиях in vivo и in vitro было доказано, что в жировой ткани происходит взаимопревращение эстрона и эстрадиола, причем синтез эстрадиола из эстрона интенсивнее идет в жировой клетчатке большого сальника, чем в подкожной клетчатке, и в 5 раз активнее в дифференцированных адипоцитах по сравнению с преадипоцитами [14]. Исходя из этого факта становится понятной связь висцерального ожирения с нарушениями менструальной функции и риском гиперпластических и онкологических эстроген-зависимых заболеваний. Однако степень ароматизации генетически детерминирована, и полиморфизм гена ароматазы CYP19A1 может вмешаться в этот процесс, предопределяя накопление андрогенов, не конвертируемых в эстрогены [15].
Таким образом, в зависимости от генетической предрасположенности и типа ожирения, избыток жировой ткани бывает связан с гиперэстрогенемией или гиперандрогенемией, но оба варианта гормональных нарушений через торможение фолликулогенеза (гиперандрогенемия) или альтерацию нормальной пульсовой секреции гонадотропинов (гиперэстрогенемия) могут привести к ановуляции с последующим нарушением фертильности [16].
В развитие гормонального дисбаланса вносит вклад нарушение секреции связывающих белков, прежде всего ГСПГ. Повышение циркулирующих концентраций инсулина в плазме крови приводит к подавлению печеночного синтеза ГСПГ [17] и росту биологической активности половых стероидов. Одновременно инсулин повышает ЛГ-зависимый стероидогенез в клетках теки яичников, увеличивая синтез андрогенов [18]. Так инсулинорезистентность и гиперинсулинемия обеспечивают повышение андрогенного биосинтеза у женщин с висцеральным ожирением. С другой стороны, избыток андрогенов может вносить вклад в патогенез инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ, метаболическим синдромом и СД-2.
В результате действия описанных механизмов у женщин с ожирением снижается фертильность. Но, по-видимому, не только ановуляция является причиной репродуктивных проблем, поскольку способность к зачатию при ожирении также снижается у женщин с регулярным менструальным циклом и овуляцией [19]. Вероятность спонтанного зачатия у больных ожирением прогрессивно падает со скоростью 4% на каждый дополнительный кг/м2 ИМТ (отношение шансов 0,96, 95% доверительный интервал 0,91–0,99) [20].
Предимплантационная обработка эмбрионом пальмитиновой кислотой, которая обнаруживается в матке и маточных трубах больных ожирением, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора ИФР-1, отвечающего за проведение сигнала инсулина в тканях эмбриона. При развитии беременности такими плодами отмечалась высокая частота задержки роста плода, а также метаболического синдрома у потомства [8]. Течение беременности у больных ожирением чаще, чем у женщин с нормальным весом, осложняется преэклампсией, гестационным диабетом, и заканчивается оперативным родоразрешением, вне зависимости от того, наступила ли беременность спонтанно или стала результатом экстракорпорального оплодотворения [21]. Учитывая негативное влияние ожирения на исходы беременности и здоровье детей, многие авторы рекомендуют снижение массы тела до показателя ИМТ менее 35 кг/м2 перед планируемым зачатием [22, 23].
Бесплодие, невынашивание беременности, ее осложненное течение, рождение нездорового потомства – все это является достаточным аргументом в пользу лечения ожирения вне зависимости от наличия снижения фертильности. Но для пациенток с нарушенным менструальным циклом, расстройствами овуляции и бесплодием редукция массы тела должна быть непременным компонентом восстановления способности к зачатию, тем более что сегодня накоплено достаточно лабораторных и клинических свидетельств положительного влияния снижения веса на репродуктивную систему.
К сожалению, модификация образа жизни и диета, необходимые для достижения результата в терапии ожирения, редко бывают достаточными методами. Это связано не столько со злостным упрямством и нежеланием пациентов снизить вес, сколько с реальными трудностями преодолеть устойчивые патологические стереотипы метаболизма и нейрогормональной регуляции обмена веществ и пищевого поведения. Поскольку точкой приложения адипокинов и гормонов желудочно-кишечного тракта являются структуры головного мозга, сложно представить, что быстрого и стойкого успеха можно добиться только уменьшением количества жира, без влияния на центральные механизмы регуляции аппетита и других гипоталамических функций. В отсутствии возможностей преодоления лептинорезистентности, экзогенного введения адипонектина, подавления активности ФНО-α или нормализации секреции грелина мы должны предусматривать лечебные воздействия, направленные не только на избыток жира как причину репродуктивных нарушений, но и на нарушенную нейрогормональную регуляцию как причину и ожирения, и репродуктивных нарушений.
В настоящее время на фармацевтическом рынке число препаратов, имеющих среди своих эффектов действие на нейрональные системы головного мозга, крайне ограничено. В России к такого рода лекарственным средствам относится только сибутрамин – анорексигенный препарат, селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синаптической щели, пролонгирующий действие нейротрансмиттеров головного мозга, регулирующих аппетит. Зарегистрированный в Росси препарат содержит два активных действующих вещества: сибутрамин и микрокристаллическую целлюлозу. Сибутрамин проявляет свое действие in vivo благодаря метаболитам (первичным и вторичным аминам) и опосредует его через α1, β1-адренергические и 5-НТ рецепторы. В результате прием сибутрамина способствует развитию чувства насыщения, а вследствие опосредованной активации β3-адренорецепторов усиливает термогенез. Менее известны, но не менее значимы другие механизмы действия сибутрамина, включающие регуляцию секреции нейропептида Y, пропиомеланокортина, и потенцирование эффектов лептина и инсулина [24]. Микрокристаллическая целлюлоза является энтеросорбентом и повышает профиль безопасности препарата.
Схема назначения препарата предписывает его применение в начальной суточной дозе 10 мг (однократный прием) в течение месяца. При потере веса менее 2 кг за 4 недели лечения доза увеличивается до 15 мг в сутки.
В связи с тем, что изменения гормонального фона при ожирении могут осложнить процесс снижения веса, в рамках Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера», проводимой под руководством Эндокринологического научного центра и Российской ассоциации эндокринологов, была изучена эффективность редуксина у женщин с различными гинекологическими заболеваниями в анамнезе. Первую группу составили женщины (N=412) в возрасте от 18 до 40 лет с ожирением и различными нарушениями репродуктивной функции: бесплодие (N=145), СПКЯ (N=184), нарушения менструального цикла (N=83). Вторую группу составили женщины в возрасте старше сорока лет (N=491), страдающие метаболическим синдромом (N=394) или ожирением в сочетании со следующими состояниями: климактерический синдром (N=26), эндометриоз (N=15), миома матки (N=56). В обеих группах было показано, что успех терапии редуксином прямо пропорционален длительности лечения. При этом зависимости эффективности лечения от возраста пациенток не наблюдалось. В среднем в обеих группах динамика снижения ИМТ за 3 месяца терапии составила 3,31±0,23 кг/м2 (8,9±0,82 кг, р<0,001), за шесть месяцев терапии удалось добиться снижения ИМТ на 5,44±2,42 (14,85±6,5 кг, р<0,001). В группе двенадцатимесячного лечебного курса снижение ИМТ было в 1,3 раза более выраженным и составило 6,85±3,18 кг/м2 (18,7±8,4 кг, р<0,001). Уменьшение окружности талии после трех, шести и двенадцати месяцев терапии в среднем в группах составило 5,94±3,31 см, 10,96±6,64 см и 17,85±9,67 см (р<0,001) соответственно, что может также говорить о пользе более длительной терапии редуксином для снижения количества висцерального жира и уменьшения факторов риска развития различных метаболических нарушений.
Полученные результаты демонстрируют высокий ответ на терапию редуксином. Так, за 6 месяцев лечения клинически значимого снижения веса на 10% и более добились 56,9% пациенток (N=227) и 54,4% пациенток (N=165) в группах 1 и 2 соответственно. А 24,8% (N=99) пациенток из первой группы и 39,6% (N=120) пациенток из второй группы снизили вес за этот период более чем на 20%. При этом у 60,4% пациенток из первой группы и 47,8% пациенток из второй группы за 12 месяцев терапии удалось снять диагноз «ожирение», а у 6,7% пациенток первой группы и 16% пациенток второй группы изменить диагноз «морбидное ожирение» на «ожирение II степени».
Таким образом, результаты программы «ПримаВера» показали, что редуксин может эффективно помочь в коррекции массы тела у женщин с ожирением как репродуктивного возраста, так и климактерического периода, в том числе и наиболее резистентных к лечению за счет метаболических и гормональных нарушений [25].
Положительный опыт использования сибутрамина у женщин с нарушенной на фоне ожирения фертильностью позволяет рекомендовать те же схемы лечения на этапе подготовки к спонтанной беременности, стимуляции яичников или программам ВРТ [26].
На фоне снижения массы тела у молодых женщин с метаболическим синдромом, принимающих сибутрамин, отмечались нормализация липидного спектра крови, восстановление регулярных менструальных циклов и у 36,7% больных – появление спонтанной овуляции [27]. В исследованиях среди больных СПКЯ с избыточным весом или ожирением прием сибутрамина в течение 6 месяцев приводил к достоверно большим редукции массы тела, снижению уровней триглицеридов, андрогенов и улучшению чувствительности к инсулину по сравнению с модификацией образа жизни [28, 29]. Применение сибутрамина целесообразно и в отсутствие снижения фертильности. В сравнительном исследовании использование препарата редуксин в процессе прегравидарной подготовки женщин с метаболическим синдромом позволило достоверно уменьшить частоту таких осложнений беременности, как преэклампсия, плацентарная недостаточность и невынашивание беременности [30].
У больных СПКЯ применение сибутрамина не всегда приводит к желаемому клиническому эффекту. Многофакторность заболевания и генетическая детерминированность нарушений стероидогенеза обусловливают то, что при значительном снижении веса и улучшении лабораторных показателей липидного и гормонального профиля спонтанная овуляция восстанавливается не чаще, чем у пациенток, не имеющих серьезных изменений указанных параметров на фоне модификации образа жизни [29]. Поэтому для достижения оптимальных клинических исходов у больных с дополнительным потенциалом инсулинорезистентности и гиперандрогенизмом, лишь частично обусловленным ожирением, целесообразно применение сочетания сибутрамина и метформина (редуксин мет).
Инсулиносенситайзеры не относятся к средствам снижения веса, но позволяют влиять на главный механизм, реализующий репродуктивные нарушения при ожирении и поддерживающий накопление избыточного веса – инсулинорезистентность. Хорошо известно, что метформин редуцирует уровень андрогенов, восстанавливает овуляцию, и на этом основании его применение считается одним из методов первой линии стимуляции яичников у женщин с ановуляторным бесплодием и гиперандрогенизмом в сочетании с инсулинорезистентностью [31]. Но так как рандомизированные контролируемые испытания, подтверждающие эффективность метформина у женщин с ожирением и невынашиванием беременности пока отсутствуют, его использование в клинической практике ограничивается этапом прегравидарной подготовки. Совместное применение сибутрамина и метформина обоснованно и может предварять стимуляцию яичников с целью достижения овуляции и наступления беременности у больных СПКЯ [26].
Заключение
Таким образом, несмотря на сложность проблемы ожирения и его негативного влияния на репродукцию, в настоящее время существуют методы решения задачи восстановления фертильности у больных с избыточным весом. Главное, о чем следует помнить, это абсолютная необходимость коррекции веса и метаболических показателей до начала терапии, непосредственно направленной на достижение беременности.
