Преэклампсия (ПЭ) является серьезным осложнением беременности, родов и послеродового периода, возникающим после 20-й недели беременности и характеризующимся повышением артериального давления (>140/90 мм. рт. ст.), протеинурией (более 0,3 г/л в суточной моче), а также отеками и проявлениями полиорганной недостаточности [1]. Это мультисистемное патологическое состояние, при котором происходит нарушение микроциркуляции, развивается фетоплацентарная недостаточность, нарушается функция почек, печени, легких.
Умеренная форма ПЭ встречается у 3–18% беременных женщин. Из них у 1–2% беременных ПЭ прогрессирует и принимает тяжелое течение, которое может привести к поражению различных органов и систем и осложниться острой почечной недостаточностью, отеком легких, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ишемическим или геморрагическим инсультом, эклампсией, HELLP-синдромом (гемолиз, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов), преждевременной отслойкой плаценты, антенатальной гибелью плода [2]. Тяжелая ПЭ является одной из главных причин перинатальной и материнской заболеваемости и смертности. У женщин, перенесших во время беременности ПЭ и эклампсию, увеличивается риск развития и хронизации таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет и почечная недостаточность. Неонатальные исходы свидетельствуют о большом проценте рождения гипотрофичных и недоношенных детей с отставанием в физическом и психомоторном развитии в отдаленном периоде.
Несмотря на многолетнее изучение и большое количество теорий развития ПЭ, этиология данной патологии остается неизвестной. Возникновение ПЭ у беременных связывали с интоксикацией организма матери веществами, поступающими из плодного яйца, – токсическая теория. Также ПЭ рассматривается как нарушение реакций адаптации и возникновение стресса организма; при этом изменяются функции простагландиновой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, ренин-ангиотензиновой и кинин-калликреиновой систем, что ведет к нарушению регуляции органов и систем. Важным фактором риска развития ПЭ является генетическая предрасположенность. Данные эпидемиологических исследований показывают, что материнские и отцовские гены, передаваемые через плод, влияют на риск ПЭ, и его генетическая основа является полигенной. Наследственность ПЭ оценивается в 55% с большим вкладом матери (35%), чем плода (20%) [3]. Предполагают, что предрасположенность этого состояния передается по аутосомно-рецессивному пути наследования [4]. Есть предположение, что основой патогенеза ПЭ является плацентарная ишемия. В процессе развития беременности повышается потребность плаценты и плода в кровообращении. В результате дефектного ремоделирования спиральных артерий и их дальнейшей неспособности адекватно расширяться для усиления кровотока снижается перфузия плаценты и возникает плацентарная ишемия [5]. Данное состояние сменяется нормальной оксигенацией, что ведет к образованию свободных радикалов, оксидативному стрессу, системному воспалительному ответу, а в дальнейшем – эндотелиальной дисфункции [6]. Было установлено, что высокий уровень нейроспецифических белков центральной нервной системы плода (GFAP и NSE) в сыворотке крови беременных часто коррелирует со степенью тяжести ПЭ [7]. Это наблюдение дало основание к возникновению теории обусловленности иммунокомплексного эндотелиоза нейроспецифическими белками развивающегося мозга плода.
В настоящее время считают, что развитие ПЭ происходит в два этапа, при которых неадекватное ремоделирование спиральных артерий из-за неполной инвазии трофобласта ведет к дисфункции эндотелия, дисбалансу ангиогенных/антиангиогенных факторов и системному воспалительному ответу, что во многом определяет клиническую симптоматику ПЭ [8, 9].
Иммунологическая дезадаптация – теория этиопатогенеза ПЭ, в основе которой лежит положение о том, что плод является полуаллогенным трансплантатом для материнского организма [10]. Ткань трофобласта представляет собой фетальный антиген. В случае нарушения иммунной регуляции фетальный антиген проникает через маточно-плацентарный барьер в материнский кровоток, в результате чего вырабатываются антиплацентарные антитела и иммунные комплексы. Циркуляция в крови аутоиммунных комплексов приводит к аутосенсибилизации материнского организма, отложению фибрина и депозитов, содержащих иммуноглобулины и провоспалительные цитокины в различных органах. Запускаются иммунологические реакции и патологические процессы, в том числе повреждение сосудов и морфологическая деструкция органов [9].
В ряде исследований показано, что при ПЭ изменяются иммунологические свойства, происходит повышение функциональной активности моноцитов, цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток, системы комплемента, а также повышается продукция и выброс в кровоток цитокинов [11]. Эти процессы приводят к повреждению белков клеточных мембран и являются звеном в развитии эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, проявляется изменением адгезии лейкоцитов к эндотелию, повышенной проницаемостью стенки сосудов и нарушением микроциркуляции. Лейкоциты взаимодействуют с эндотелием посредством молекул клеточной адгезии – интегринов, селектинов и кадгеринов. При адгезии и экстравазации лейкоцитов происходит их активация с высвобождением свободных радикалов и протеаз, что приводит к деструктивным изменениям сосудистой стенки и развитию воспаления [12, 13]. В патологическом процессе принимают участие частицы синцитиотрофобласта, циркулирующие иммунные комплексы, циркулирующая внеклеточная фетальная ДНК, а также большое количество провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β, -6, -10), формирующие системный воспалительный ответ [14]. Патогенетические механизмы системного воспалительного ответа усложняются активацией внутрисосудистого свертывания крови, изменением иммунологической совместимости организма матери в ответ на наличие антигенов плода [8].
При патоморфологическом исследовании плацент от рожениц с ПЭ различной степени тяжести выявляются депозиты, содержащие иммуноглобулины, провоспалительные цитокины, иммунокомпетентные клетки, иммуноглобулиновые преципитаты [10]. Иммунное повреждение плаценты сопровождается отеком, фибриноидным перерождением эндотелия и стромы ворсин, изменениями капилляров стволовых ворсин, явлениями ангиопатии, инфильтрацией базальной мембраны лимфоцитами, нейтрофильными гранулоцитами с повышенным их накоплением в межворсинчатом пространстве [15]. В местах повреждения ворсин почти всегда обнаруживаются иммуноглобулины и комплементфиксирующие иммунные комплексы.
Плацента является примером иммунологической совместимости материнских клеток в отношении антигенных тканей плода. Являясь биологическим барьером, плацента вырабатывает блокирующие факторы, обеспечивающие специфическую и неспецифическую иммуносупрессию [13]. Механизм, обеспечивающий толерантность иммунной системы матери к антигену, реализуется за счет экспрессии клетками трофобласта молекул локуса HLA-G [16]. Однако процессы реализации иммунологической совместимости при физиологической и патологической беременности остаются малоизученными. При беременности, осложненной ПЭ, наблюдают изменения популяционного состава лимфоцитов в плаценте, изменение секреторной и функциональной активности клеток плаценты и функциональной активности клеток трофобласта [17].
Молекулы клеточной адгезии (МКА) – сложные трансмембранные белки, обеспечивающие молекулярное взаимодействие клеток между собой или с межклеточным матриксом, а также участвующие во множестве биологических процессов, таких как межклеточные сигнальные системы и иммунные реакции. Взаимодействие двух клеток изменяется в зависимости от аффинности и/или авидности МКА, а также от их количества на клеточной поверхности, которое изменяется в результате синтеза этих молекул или их высвобождения из внутриклеточных везикул и переноса на клеточную мембрану [18].
Большое значение в патологических процессах, таких как дисфункция эндотелия, играет изменение адгезионных свойств клеток. Для запуска экспрессии МКА на клеточных мембранах необходим повреждающий фактор (нарушение обмена и химическая модификация липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности, увеличение напряжения линейного сдвига в артерии и т.д.). Лейкоциты взаимодействуют с эндотелиальными клетками, сначала проскальзывая вдоль (стадия роллинга), затем плотно прикрепляются (стадия плотной адгезии) к мембране, после чего происходит трансэндотелиальная миграция в субэндотелиальное пространство. На разных этапах взаимодействия участвуют и проявляют активность различные адгезивные молекулы.
По структуре и функциям МКА классифицируются на семейства:
- селектины – трансмембранные гликопротеины, обеспечивающие адгезию иммунных клеток к эндотелию;
- интегрины – гетеродимерные трансмембранные молекулы, функционирующие и как клеточно-субстратные, и как межклеточные рецепторы. Участвуют в широком спектре биологических процессов, включая органогенез, ремоделирование тканей, тромбоз и миграцию лейкоцитов. Интегрины состоят из α- и β-субъединиц, что позволяет подразделять их на две подгруппы на основании общей β-субъединицы (β1–b5);
- семейство иммуноглобулинов представляет широкий диапазон молекул, содержащих Ig-подобные домены. Участвуют в развитии нервной системы, иммунных реакциях и воспалительных процессах, а также в эмбриональном развитии. Семейство включает в себя две группы: образующие гомофильные и гетерофильные связи. К первой относятся NCAM (нейрональная МКА), а также CCAM, которая экспрессируется клетками ранней бластоцисты и участвует в имплантации. Ко второй группе относятся молекулы адгезии эндотелиальных клеток (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3), а также МКА сосудистого эндотелия (VCAM);
- кадгерины – трансмембранные кальцийзависимые гликопротеины, выполняющие архитектурную роль и обеспечивающие межклеточную адгезию. Экспрессия кадгеринов играет важную роль в таких процессах, как эмбриональное развитие, образование аксонов в нервной системе, регенерация организма [19]. Кадгерины подразделяются на «классические» кадгерины (N – нейрональный, P – плацентарный, V – эндотелиальный, E – эпителиальный) и подсемейства структурно родственных белков, осуществляющих десмосомальные контакты – десмоглеин, десмоколлин I и II [20].
МКА участвуют в широком спектре биологических процессов, таких как иммунный ответ, гемостаз, оплодотворение, имплантация и плацентация, воспаление, гистогенез и органогенез [21]. МКА, экспрессирующиеся на поверхности клеток и находящиеся в растворимом виде в периферическом кровотоке, играют важную роль при взаимодействии лейкоцитов с клетками плаценты и эндотелиальными клетками [22–24]. Плацентарный барьер состоит из клеток трофобласта и синцитиотрофобласта, покрывающего ворсинки хориона плаценты, соединительной ткани ворсинок и эндотелия их капилляров. Он участвует в регуляции транспорта различных веществ из крови матери в кровь плода и обратно. Клетки трофобласта соединены между собой при помощи МКА, основным из которых является Е-кадгерин. Нарушение межклеточных взаимосвязей и повышение проницаемости плацентарного барьера, в результате чего антигены плода попадают в материнский кровоток, может являться одной из причин развития ПЭ [25].
Инвазия трофобласта в эндометрий матки происходит под контролем иммунной системы материнского организма и опосредуется широким спектром молекул и клеток, включая молекулы локуса HLA-G, лимфоциты, NK-клетки, интерфероны, МКА [26]. В зависимости от глубины и характера проникновения трофобласта в децидуальную оболочку изменяется экспрессия МКА, а также продукция цитокинов. Инвазирующий цитотрофобласт экспрессирует на своей поверхности HLA-G и HLA-E, которые способствуют предотвращению цитотоксичности NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов [6]. Также для обеспечения иммунной совместимости в системе мать–плод продуцируются противовоспалительные цитокины, стимулируется дифференцировка Т-регуляторных клеток [27]. Нарушение равновесного взаимодействия между клетками трофобласта и клетками иммунной системы матери приводит к развитию патологии беременности, в том числе к ПЭ [11].
При ПЭ усиливается экспрессия интегрина-α6β4 и уменьшается экспрессия интегрина-α1β1 клетками цитотрофобласта, что свидетельствует о низкой дифференцированности цитотрофобласта. При этом нарушение инвазии трофобласта в эндометрий сопровождается повышенной экспрессией E-кадгерина цитотрофобластом децидуальной оболочки, а также повышенной экспрессией ICAM [28], что обеспечивает миграцию в плаценту лейкоцитов и мононуклеаров. Развивается воспалительный ответ [29], вокруг спиральных артерий матки скапливаются макрофаги, а также повышается депонирование фибрина. Нарушение иммунологической толерантности при беременности происходит из-за изменения экспрессии трофобластом MKA (E-кадгерин, интегрины, ICAM-1), изменения продукции цитокинов и сопровождается нарушенной дифференцировкой клеток трофобласта.
В исследовании Зиганшиной М.М. [5] изучалась динамика содержания растворимых форм МКА – sL-селектина и sE-cелектина, sICAM, sVCAM в сыворотке крови женщин с физиологическим течением беременности и патологической беременностью, осложненной ПЭ различной степени тяжести, с целью их использования для прогнозирования ПЭ. Результаты исследования показали, что содержание изучаемых молекул повышается в течение беременности, осложненной ПЭ [5].
МКА занимают центральное значение в регуляции контактов эндотелиальных клеток, которая контролирует барьерную функцию стенки сосудов и экстравазацию лейкоцитов, а также являются основными структурными детерминантами проницаемости и стабильности эндотелия [30]. О дисфункции эндотелия у беременных женщин с развившейся ПЭ может свидетельствовать повышение растворимых форм МКА в крови [31–33]. В исследовании Papakonstantinou K. et al. [34] изучены уровни растворимых форм E-селектина и Е-кадгерина в плазме крови женщин с ПЭ. Было выявлено повышение уровня sE-cелектина при беременностях, осложненных ПЭ. Уровень E-кадгерина оставался неизменным.
Хотя патогенез ПЭ до сих пор полностью не изучен, несомненно, что плацента/трофобласт играют в ее развитии особую роль. К началу 3-й недели эмбрионального развития трофобласт характеризуется наличием первичных ворсин [14]. Клетки цитотрофобласта ворсин прогрессивно проникают в синцитиальный слой и сливаются с ним [35]. При этом старые или поврежденные многоядерные синцитиотрофобласты, называемые синцитиальными ядерными агрегатами (SNA), попадают в кровоток матери. Было проведено исследование, показавшее, что при ПЭ нарушается перфузия плаценты, что приводит к увеличению уровня SNAs [36, 37].
На разных этапах развития плаценты большое значение имеет экспрессия кадгеринов. Предполагается, что Е-кадгерин участвует в пролиферации цитотрофобласта и нарушенной дифференцировке синцитиотрофобласта. Были проведены исследования, которые показали, что экспрессия Е-кадгерина повышена в цитотрофобласте плацент беременных женщин с ПЭ [38, 39]. Однако другие исследования Blechschmidt K. et al. показали снижение экспрессии Е-кадгерина при ПЭ [40], а в исследовании Xu B. et al., было обнаружено, что Е-кадгерин не изменяется при снижении инвазии трофобласта, индуцированном фактором некроза опухоли-α [41]. В исследовании Li X.L. et al. [35] изучался уровень экспрессии Е-кадгерина, N-кадгерина в плацентах женщин с осложненной ПЭ беременностью. Уровни Е-кадгерина были значительно увеличены в плаценте женщин с осложненной ПЭ беременностью. Повышенная экспрессия Е-кадгерина преимущественно наблюдалась в синцитиотрофобласте плацент при ПЭ, по сравнению с синцитиотрофобластом плацент неосложненной беременности. N-кадгерин преимущественно экспрессировался в синцитиальном слое, однако различий экспрессии в норме и при ПЭ не было.
Вероятно, повышенное количество провоспалительных цитокинов и МКА играет важную роль в воспалительном ответе материнской системы кровообращения и генерализованной эндотелиальной дисфункции, характерной для ПЭ [42]. Растворимые формы МКА могут стать маркерами воспалительного ответа при ПЭ, так как усиливают повреждение сосудов посредством привлечения реактивных антигенов, напрямую повреждающих эндотелий [43], а также снижают инвазию трофобласта с сопутствующим повреждением эндотелия [44]. Молекула адгезии ICAM-I экспрессируется на лимфоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках [45] и, по-видимому, опосредует приток иммунных клеток к ворсинкам хориона плаценты [46]. В исследованиях [43] была обнаружена корреляция с тяжестью ПЭ уровня ICAM-I и VCAM-I. В исследовании, сравнивающем экспрессию ICAM-I в плаценте женщин с беременностью, осложненной ПЭ, и в плаценте женщин с нормально протекающей беременностью [47], было показано увеличение содержания ICAM-I и VCAM-I при ПЭ, что указывает на прогностическую ценность МКА для выявления беременных женщин, у которых разовьется ПЭ [48].
Заключение
МКА исследуются в качестве возможных маркеров для прогноза и диагностики ПЭ. В ранее проводимых работах, изучающих роль МКА в развитии ПЭ, есть данные, что МКА участвуют в патогенезе ПЭ и их уровень коррелирует в крови и в плаценте. При этом данные об изменении уровня МКА в плаценте, а также появлении в крови растворимых форм МКА весьма ограничены, что подчеркивает необходимость изучения.
