Endometrial cancer and pregnancy

Рак эндометрия (РЭ) традиционно находится на верхних позициях среди злокачественных новообразований у женщин. Так, согласно данным статистики, рак тела матки занимает 3-е ранговое место в структуре всех онкологических нозологий среди женщин в Российской Федерации, а также 6-е место во всем мире [1, 2]. Заболеваемость данной онкологической патологией с каждым годом неуклонно растет. Если в 2011 г. было зарегистрировано 143,2 случая РЭ на 100 тыс. населения, то в 2021 г. данный показатель составил 191,6 случая на 100 тыс. населения [1]. Возможности органосохраняющего лечения данной локализации достаточно ограничены. Также в связи с тем, что данная патология поражает орган, необходимый для вынашивания беременности, то есть напрямую снижает репродуктивный потенциал женщины, можно утверждать, что рак тела матки является не только важнейшей медицинской, но и социальной проблемой в современном мире.

РЭ, ассоциированный с беременностью, встречается не более чем в 1% случаев и является, скорее, казуистическим случаем, как и рак вульвы и саркома тела матки [3]. В настоящий момент в литературе не отмечено случаев прогрессирования РЭ на фоне беременности, что, очевидно, обусловлено протективным влиянием прогестерона в отношении развития эпителиальных злокачественных опухолей тела матки. Общеизвестен тот факт, что прогестерон является антагонистом эстрогенов (эстрадиола, эстриола, эстрона) по части пролиферативного эффекта на эндометрий [4, 5]. Нормальное соотношение гестагенов и эстрогенов у небеременных женщин необходимо для физиологической эутрофии эндометрия и, как следствие, препятствует развитию фонового процесса для РЭ – атипической гиперплазии эндометрия. В период беременности на протяжении первых двух триместров преобладает синтез прогестерона, причем после 7-й недели гестации приоритетным местом синтеза является плацента; затем соотношение меняется, и синтез эстрогенов, главным образом эстриола, преобладает над прогестинами. Высокий уровень эстрогенов к концу беременности стимулирует образование щелевых контактов между клетками миометрия, способствуя проведению возбуждения и родовой деятельности [6]. Данные физиологические изменения гормональной активности в период гестации отображены на рисунке.

Тем не менее некоторые авторы считают роль гормональной теории переоцененной и рассматривают другие защитные механизмы беременности в отношении РЭ. В 1983 г. Я.В. Бохманом была предложена патогенетическая классификация РЭ, согласно которой различают два типа: I патогенетический тип является эстрогензависимым, встречается чаще у женщин с ожирением, преимущественно высокодифференцированный; II тип, напротив, считается эстрогеннезависимым, возникает на фоне атрофичного эндометрия и является низкодифференцированным. Следовательно, можно предположить, что эстрогенное и антиэстрогенное воздействие не будет связано с риском развития РЭ II типа. Однако многочисленные исследования недавно показали, что увеличение паритета является защитным фактором от развития обоих типов РЭ [7, 8]. Кроме того, не было обнаружено различий в уровнях циркулирующих эстрадиола и прогестерона между подтипами РЭ у женщин в пременопаузе и постменопаузе, и это соотношение не влияет на уровни половых гормонов независимо от менопаузального статуса [9]. Недавно в ряде исследований сообщалось, что беременности, осложненные такими патологиями, как преэклампсия, гестационный сахарный диабет и преждевременные роды, значительно повышают риск развития у женщины РЭ [10]. Несмотря на повышенный риск развития РЭ, который связан с преэклампсией, у женщин с преэклампсией уровень эстрогена ниже, чем у женщин с нормотензивной беременностью [11–13]. Кроме того, сообщалось, что уровень прогестерона у многорожавших женщин на протяжении всей беременности значительно ниже, чем у первородящих [14]. Все эти данные еще раз подтверждают предположение о том, что защитный эффект беременности от РЭ может быть опосредован не только эндокринными механизмами.

Существует интересное сходство между плацентой и опухолями. Как трофобласты, так и раковые клетки проявляют пролиферативные, мигрирующие и инвазивные свойства. Трофобласты могут мигрировать от своей базальной мембраны, терять свою поляризованную структуру, проникать в здоровый эндометрий, реконструировать спиральные артерии матки матери и избегать обнаружения материнской системой [15]. Таким образом, плацента человека растет, как высокоинвазивный опухолевидный орган, который проникает в стенку матки. Однако в отличие от опухолей этот инвазивный процесс строго контролируется как пространственно, так и во времени. Факторы, контролирующие инвазию трофобластов, изучены недостаточно. Тем не менее стоит отметить возросший в последнее время интерес исследовательских групп к внеклеточным везикулам, которые, как оказалось, представляют собой одно из звеньев физиологической системы контроля данного процесса. Внеклеточные везикулы представляют собой заключенное в липидный бислой клеточное содержимое. Они высвобождаются из каждой клетки организма и, как известно, участвуют в межклеточных, межклеточно-органных и межклеточно-организменных коммуникациях и передаче сигналов. Плацента является щедрым источником внеклеточных везикул, которые, высвобождаясь из плаценты, влияют на функцию клеток-мишеней путем доставки переносимых ими биологически активных веществ [16].

Недавние работы показали, что внеклеточные везикулы, выделенные из плаценты беременных, содержат микроРНК, задействованную в биологических путях, ассоциированных с канцерогенезом. Pillay P. et al. идентифицировали 3 микроРНК (miR-302d-3p, miR-223-3p и miR-451a) во внеклеточных везикулах из материнской циркуляции, которые играют роль в предотвращении метастазирования опухоли. В частности, miR-302d-3p, известный агент для передачи сигналов эстрогена и протеогликанов, который при аберрантной экспрессии может способствовать росту, выживанию и миграции опухолевых клеток [17]. Еще одно недавнее исследование показало, что до 7 микроРНК (miR-519a-5p, miR-199b-3p, miR-199a-3p, miR-148a-3p, miR-26a-5p, miR-512-3p и miR-143-3p), идентифицированных в плацентарных внеклеточных везикулах, подавляли пролиферацию и миграцию раковых клеток эндометрия и способствовали гибели раковых клеток [18]. Интересно, что сообщалось также о снижении регуляции большинства из этих микроРНК в тканях или клеточных линиях РЭ [19].

В 2019 г. группой датских исследователей было опубликовано объемное ретроспективное исследование, которое включало в себя 2 311 332 женщины, рожденные в период с 1935 по 2002 гг. Забор информации осуществлялся из данных Датской системы регистрации гражданских состояний, а также национального реестра абортов, медицинского регистра рождений и ракового регистра. Было зарегистрировано 3 947 650 беременностей с различными исходами, а также 6743 случая РЭ. После сложных статистических корректировок, а также поправок на возраст, период наблюдения, социально-экономические факторы было установлено, что первая беременность была связана с заметным снижением риска развития РЭ, независимо от того, закончилась ли она искусственным абортом (скорректированный относительный риск (СОР) 0,53, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,45–0,64) или родами (СОР 0,66, 95% ДИ 0,61–0,72). Каждая последующая беременность была связана с дополнительным снижением риска, независимо от того, закончилась ли она искусственным абортом (СОР 0,81, 95% ДИ 0,77–0,86) или родами (СОР 0,86, 95% ДИ 0,84–0,89). Авторы сделали вывод, что имеют место определенные механизмы протекции, существующие в I триместре беременности [20]. Исследования, подтверждающие вышеуказанные данные, присутствуют в достаточном количестве. К примеру, Lundberg F.E. et al. в своей работе анализировали данные популяционной когорты из 2 882 847 женщин. Регрессионный анализ Кокса был использован для изучения заболеваемости раком среди бесплодных женщин. В целом бесплодие было связано с более высокой частотой развития рака яичников (СОР 1,53; 95% ДИ 1,38–1,71) и эндометрия (СОР 1,25; 95% ДИ 1,11–1,40), но не рака молочной железы (СОР 0,96; 95% ДИ 0,92–1,01) [21]. Схожие исследования и результаты были продемонстрированы группой авторов из Южной Кореи [22]. Протективное влияние беременности и грудного вскармливания было показано китайскими коллегами. Исследование 2015 года помимо беременности указывает на снижение риска развития РЭ при грудном вскармливании (СОР 0,62; 95% ДИ 0,41–0,94). Причем с каждым месяцем грудного вскармливания риск снижается на 1,2% [23].

Отдельно стоит отметить взаимосвязь риска развития РЭ с наличием метаболического синдрома (МС) у женщин, в том числе и беременных. Данный факт неоднократно являлся предметом многих исследовательских работ, как российских, так и зарубежных коллег. Проведенные исследования доказывают взаимосвязь беременности и риска возникновения МС [24]. Было также показано, что отдельные компоненты или МС в целом напрямую увеличивают риск возникновения целого ряда злокачественных новообразований: РЭ, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака молочной железы [25, 26]. При этом было убедительно доказано, что существует стойкая взаимосвязь высокого риска возникновения РЭ и МС [27, 28]. Данная корреляция неудивительна, ведь МС является не только фактором риска развития РЭ, но и непосредственно вовлечен в патогенез данной опухоли через различные механизмы влияния на регуляцию ключевых функций, таких как: пролиферация и клеточная подвижность опухолевых клеток, апоптоз, метастазирование и ангиогенез [29]. Были также отдельно рассмотрены конкретные каскады биохимических и метаболических взаимодействий, приводящие к канцерогенезу. Ключевым путем влияния МС на канцерогенез является система инсулиноподобных факторов роста (IGF): IGF-I, IGF-II, а также 6 связывающих IGF белков (IGF BPs) и тирозинкиназный рецептор IGF (IGF-RI). Не подлежит сомнению тот факт, что при ожирении развивается инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия [29–33]. В норме около 95–97% половых стероидов находится в связанном состоянии в комплексе с глобулином, связывающим половые стероиды. В условиях гиперинсулинемии, опосредованной состоянием инсулинорезистентности при МС, в печени резко снижается синтез глобулина, связывающего половые стероиды, а также IGFBPs. Следствием данного процесса является увеличение в плазме крови биологически доступных фракций половых гормонов, в основном тестостерона и эстрадиола, а также IGF, что, безусловно, приводит к увеличению их воздействия на органы и ткани-мишени. Помимо этого, в жировой ткани происходит активная конверсия стероидных гормонов. При участии ароматазы происходит превращение андрогенов в эстрогены, преимущественно андростендиона в эстрон. Таким образом, при МС за счет повышения концентрации биодоступных фракций эстрогенов развивается состояние относительной гиперэстрогении. Длительное воздействие эстрогенов на эндометрий в условиях отсутствия прогестерона способствует развитию пролиферативных процессов в нем. Вдобавок к этому повышенные концентрации эстрона опосредованно увеличивают синтез IGF-I в эндометрии, а персистирующий низкий уровень IGFBPs увеличивает биодоступность данного фактора роста. IGF-I напрямую без участия эстрогенов стимулирует пролиферацию эндометрия. Подводя итог, следует сказать, что сочетание изменений гормонального фона при МС, увеличение локального синтеза IGF и эстрогенов создают благоприятные условия для развития гиперплазии эндометрия [34].

Неоднозначно отношение исследователей к роли β-хорионического гонадотропина (ХГЧ) в патогенезе РЭ. Так, ранние исследования трактовали результаты экспрессии в опухолевой ткани РЭ рецепторов к β-ХГЧ как благоприятные факторы для опухолевого роста, однако биохимические и молекулярные механизмы, задействованные в этом процессе, рассмотрены не были [35, 36]. Позднее в печать вышло несколько статей, детально объясняющих механизмы воздействия β-ХГЧ на соответствующие рецепторы и пути активации. Было продемонстрировано, что помимо β-ХГЧ важную роль также играет и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Связывание ЛГ/β-ХГЧ с соответствующими рецепторами приводит к активации цАМФ-киназы (протеинкиназы А) и последующей активации рецепторов β-1-интегрина и экспрессии матричных металлопротеиназ-2, которые, как известно, играют одну из ключевых ролей в неоангиогенезе и метастатических процессах при злокачественных новообразованиях [37]. Кроме того, было продемонстрировано, что ХГЧ также усиливает передачу сигналов через рецепторы эпидермального фактора роста. Этот процесс обычно играет роль в имплантации эмбриона, однако, кроме того, занимает не последнее место в механизмах канцерогенеза [37, 38]. Тем не менее исследователи опасаются громких заключений касательно роли β-ХГЧ в канцерогенезе РЭ, так как, во-первых, не все исследования показывают подтверждающие результаты, а во-вторых, имеется еще много невыясненных механизмов действия данного гормона беременности в отношении пула опухолевых клеток [39–41].

Переходя непосредственно к теме влияния беременности на течение и прогноз РЭ, необходимо отметить, что все исследователи сходятся во мнении касательно благоприятного прогноза. В 2020 г. вышла работа Korenaga T.K., в которой были четко и ясно изложены стратегии ведения пациенток с гинекологическим раком, а также продемонстрированы клинические случаи и статистические данные встречаемости каждой из патологий в период гестации. Было выяснено, что на момент публикации сообщалось о 25 случаях РЭ, диагностированного во время беременности или через 12 месяцев после нее; при этом 16 случаев были обнаружены после аборта в I триместре, 9 были диагностированы в течение 12 месяцев после родов и один случай был обнаружен случайно при гистерэктомии по поводу приращения плаценты [42, 43]. Преобладали G1- и G2-степени дифференцировки (n=23), и прогноз у этих пациенток был благоприятным [43].

Eriksson A.G. et al. сообщают о крайне интересном клиническом наблюдении. Так, у 41-летней женщины с первичным бесплодием, множеством безуспешных попыток ЭКО в течение 4 лет на контрольной гистероскопии визуализировали полип эндометрия, была взята биопсия. По данным патоморфологического исследования – эндометриоидная аденокарцинома G1 с участками светлоклеточной аденокарциномы ст. Ia по FIGO T1aNxMo. От предложенного лечения отказалась ввиду наличия желания реализовать репродуктивные намерения. Через 3 месяца тест на беременность оказался положительным. Вследствие стойких намерений пациентки сохранить беременность, на врачебном консилиуме было принято решение пролонгировать беременность с последующим определением тактики после родоразрешения. Ребенок родился путем кесарева сечения на сроке 37 недель. Было принято решение выполнить стандартный объем оперативного вмешательства при данной патологии, однако с учетом светлоклеточного компонента были добавлены лимфодиссекция и резекция большого сальника. По настоятельному желанию пациентки была выполнена лишь односторонняя аднексэктомия. В результате послеоперационного патоморфологического исследования диагноз эндометриоидной аденокарциномы ст. II по FIGO T2N0M0 подтвердился. Светлоклеточного компонента обнаружено не было. Адъювантное лечение не проводилось. На момент публикации пациентка прошла 4 контрольных обследования, данных за рецидив или отдаленные метастазы не получено. Таким образом, авторы демонстрируют крайне благоприятный вариант течения РЭ в данном конкретном случае [44]. Этот факт подтверждается также и другими клиническими наблюдениями [45, 46].

Обширные сведения о влиянии паритета родов на редукцию риска РЭ можно также найти в исследованиях зарубежных коллег. Wu Q.J. et al. сообщают о значимом снижении риска развития РЭ с каждой последующей беременностью; при этом не столь важно, закончилась она успешным родоразрешением или нет [47].

Заключение

Таким образом, РЭ, ассоциированный с беременностью, является достаточно редкой патологией и характеризуется благоприятным течением и прогнозом. В литературе не представлено ни одного случая прогрессирования на фоне беременности. Однако механизмы протективного влияния данного физиологического состояния изучены недостаточно, что, очевидно, требует дальнейших исследований в данном направлении.