Данные статистических отчетов свидетельствуют о прогрессивном увеличении распространенности заболеваний шейки матки у женщин раннего фертильного возраста (18–35 лет) [1, 2]. Известно, что при заболеваниях шейки матки изменяется локальный иммунитет нижнего отдела генитального тракта (повышается локальный уровень провоспалительных цитокинов, уменьшается количество макрофагов и содержание элафина) [3–5], что оказывает негативное влияние как на процесс зачатия, так и на течение последующей беременности [6, 7].
Накопление научных данных привело к изменению взглядов на причины возникновения преждевременных родов у пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями шейки матки. Подавляющее большинство работ, опубликованных ранее, заключало, что основная причина возникновения преждевременных родов при SIL – эксцизионное лечение, выполненное как до беременности, так и в течение периода гестации [8–10]. В исследованиях и мета-анализах последних лет убедительно продемонстрировано, что риск преждевременных родов увеличивает не лечение шейки матки как таковое, а причины, непосредственно вызвавшие цервикальное интраэпителиальное поражение [11, 12].
Таким образом, важным медико-демографическим аспектом данной проблемы является влияние лечения интраэпителиальных поражений шейки матки на фертильность и течение последующих беременностей, поскольку значимым фактором риска инфицирования ВПЧ является молодой возраст женщин (особенно 20–26 лет) [2, 13, 14]. Эпидемиологические исследования показали, что инфицированность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20–29 лет (40%), и постепенно снижается к 50 годам, после чего она не превышает 5% [15]. Представлены факты, что до 82% женщин инфицированы уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом около 20% женщин заражаются даже при наличии одного полового партнера [16] .
В последние годы пристальное внимание исследователей уделяется влиянию цервикальных интраэпителиальных поражений шейки матки и методов их лечения на фертильность, течение и исходы беременности [1, 17–20]. I. Kalliala и соавт. (2014) показали, что у молодых пациенток (средний возраст включенных в исследование составил 26 лет) внематочная беременность чаще возникала при наличии CIN 1–2, чем после ее лечения, а частота живорождений была выше при CIN 1, чем при CIN 2 и CIN 3 [19]. Результаты систематического обзора 2014 года свидетельствуют, что лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии не сказывается отрицательно на рождаемости, хотя значительно повышает риск выкидышей во втором триместре гестации [20]. A. Heinonen с соавт. (2013) отметили, что риск потерь беременности и преждевременных родов существенно выше после повторных эксцизий (в 2,8 раза), чем после однократных (в 1,6 раза) [10].
Наиболее часто встречаются ВПЧ 16, 18, 45, 31 и 33-го типов: они обнаружены у 80% пациенток с плоскоклеточным раком и у 94% с аденокарциномой шейки матки [2, 17, 21–24]. В большинстве стран мира у 50–60% пациенток с раком шейки матки в цервикальном секрете выявлен ВПЧ-16; у 10–20% – ВПЧ-18, у 4–8% – ВПЧ-45, у 1–5% – ВПЧ-31 [25].
Обобщенные сведения современной литературы свидетельствуют о недостаточно высокой эффективности традиционных методов лечения при клинической манифестации ВПЧ-инфекции, большой частоте посттерапевтических рецидивов [26, 27]. Это обусловлено тем, что ВПЧ поражает клетки базального слоя и во время хирургического вмешательства удалить или произвести деструкцию всех пораженных клеток удается не всегда. Это диктует необходимость поиска новых средств и схем для противовирусной иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки [1, 16, 28].
Ряд авторов предлагают проводить иммунокоррекцию перед хирургическим лечением [16], другие рекомендуют противовирусные и иммуномодулирующие препараты как второй этап лечения после деструкции [22, 29–33].
Один из наиболее полно апробированных в нашей стране и мировой практике иммуномодуляторов системного действия при ПВИ является инозин пранобекс (изопринозин), который в отличие от других иммуномодуляторов обладает способностью подавлять репликацию вирусов, то есть оказывает противовирусный эффект [1, 27, 34–37].
Иммуномодулирующая способность инозина пранобекса характеризуется повышением продукции интерферонов α и β лимфоцитами, стимуляцией неспецифического иммунитета, усилением продукции интерлейкинов, повышением синтеза антител, стимуляцией хемотаксической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток [38, 39]. Противовирусный эффект препарата заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки [38, 39]. Одновременное противовирусное и иммуномодулирующее действие препарата приводит к элиминации ВПЧ, в том числе ВПЧ высокого онкогенного риска, до 98% случаев [30].
Ранее проведенные исследования продемонстрировали эффективность инозина пранобекса при CIN как на ранних стадиях, в том числе в качестве монотерапии, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии [22]. Показано, что в комбинации с деструктивным лечением поражений шейки матки, вызванных ПВИ, препарат снижает частоту рецидивов в 3 раза [34].
Особо отметим, что изопринозин пранобекс – единственный из зарегистрированных в России иммуномодуляторов, который содержит в инструкции по медицинскому применению расширенный спектр показаний по лечению пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (папилломы гортани/голосовых связок фиброзного типа, ПВИ гениталий у мужчин и женщин, бородавки, дисплазия шейки матки) и включен в Российский протокол ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска [40].
Материал и методы исследования
Выполнено проспективное когортное исследование с января 2014 г. по март 2016 г., в которое вошли 94 сексуально активных женщин раннего репродуктивного возраста (18–35 лет, средний возраст 27,0±3,2 года) с ВПЧ высокого онкогенного риска, имевшие цитологические признаки ПВИ или плоскоклеточные интраэпительные поражения в цервикальных соскобах (SIL) и/или кольпоскопические изменения эпителия.
Детекция и количественное определение 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-го типов ВПЧ проводились методом ПЦР в режиме реального времени с помощью диагностической тест-системы «Амплисенс ВПЧ ВКР Скрин-Титр FRT». Эксфолиативные цервикальные мазки готовили в соответствии с общепринятой методикой, высушивали на воздухе и окрашивали азур-эозином. Результаты цитологического исследования ранжировали по системе Bethesda 2001 (SIL – плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки; low-grade SIL (LSIL) – низкой степени; high-grade (HSIL) – высокой степени). Кольпоскопические исследования выполняли на цифровых видеокольпоскопах SENSITEC SLC-2008 с сохранением изображений и дальнейшим их сравнением.
Критериями включения пациенток в исследование были: ранний фертильный возраст (18–35 лет), обнаружение ВПЧ-инфекции высоко онкогенных типов вируса в количестве ≥3 lg на 105 клеток методом ПЦР, цитологически выявленные SIL (CIN 1 и CIN 2) или ASCUS (атипичные клетки неясного генеза) и/или кольпоскопическая картина вирусного поражения эпителия шейки матки; отсутствие противопоказаний для приема инозина пранобекса.
В результате были сформированы 3 клинические группы: 1-ю группу (основную) составили 34 женщины, которые дали согласие на лечение изопринозином по 1000 мг (2 таб.) три раза в день в течение 28 дней; пациентки 2-й группы в количестве 38 человек получали инозин пранобекс по аналогичной схеме курсом 14 дней; женщины 3-й группы (n=22) отказались от медикаментозного лечения, мотивируя это способностью ВПЧ к самоэлиминации, а интраэпителиальной неоплазии 1-й и 2-й степени – к регрессу, однако выразили согласие на динамическое наблюдение по протоколу исследования.
Оценка эффективности лечения проводилась по первичным и вторичным исходам. Первичные исходы: элиминация ВПЧ или значительное снижение вирусной нагрузки; нормализация результатов цитологического исследования и кольпоскопической картины через 6, 12 месяцев. Вторичные исходы: наличие/отсутствие рецидива в течение 2 лет после окончания лечения; наступление, течение и исходы беременности после окончания лечения.
При статистической обработке результатов использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t). Для проверки статистических гипотез о различиях абсолютных и относительных частот, долей и отношений в двух независимых выборках использовался критерий χ2. Значения считали статистически достоверными при р<0,05, при величине χ2>3,84. Эффективность воздействия оценивали по отношению шансов (ОШ). Отношение шансов, равное единице, означало, что зависимость между вмешательством и изучаемым явлением отсутствует. При ОШ>1 вероятность события повышена, а ОШ<1 p="95%.</p">
Результаты и обсуждение
Пациентки всех клинических групп были сопоставимы по возрасту и паритету. Средний возраст женщин 1-й группы составил 27,7±2,9 года, 2-й группы – 28,1±3,1 года, 3-й группы 25,5±3,6 года (все р>0,05). Частота распределения типов ВПЧ высоко онкогенного риска также была сопоставимой. Во всех сравниваемых группах преобладали ВПЧ 16, 18 и 31-го типов (рис. 1) в диагностически значимом титре вирусной ДНК (≥3 lg на 105 клеток). У 28,7% пациенток выявлено сочетание двух видов ВПЧ высокого канцерогенного риска: у 13,8% – 16-го и 18-го типов, у 9,6% – 18-го и 56-го типов, у 5,3% – 18-го и 56-го типов.
Пациентки сравниваемых клинических групп были сопоставимы по исходным данным цитологического обследования. В 85,1% (80/94) случаев выявлен койлоцитоз (клетки с обширной зоной просветления вокруг ядра), который встречался с равной частотой в обследуемых группах: соответственно 85,3%, 84,2%, 86,4% (p>0,05). У 46,8% женщин диагностирована CIN 1, у 43,6% женщин – CIN 2. У 9,6% обнаружены атипичные клетки неясного значения ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance). Заметим, что результаты цитологического исследования между группами статистически значимых различий не имели (все p>0,05.)
Кольпоскопические признаки поражения эпителия у пациенток обследованных групп характеризовались изменениями плоского эпителия в основном, за зоной трансформации: участки нежного ацетобелого эпителия (АБЭ), проявляющиеся после уксусной пробы; участки нежной пунктации, или нежной мозаики; йод-негативные зоны. У 8 (8,5%) пациенток (по три в 1-й и 2-й группе, две – в 3-й группе) были обнаружены типичные экзофитные кондиломы в виде «петушиного гребня» небольших размеров от 0,5 до 0,7 см, состоящие из возвышающегося многослойного плоского эпителия с просвечивающими в нем древовидными сосудами, имеющие широкое основание. Показаний для биопсии при первичном исследовании не было.
В соответствии с первым этапом протокола исследования пациентки 1-й группы (n=34) прошли лечение инозин пранобексом по 1000 мг три раза в день в течение 28 дней, а 2-й группы (n=38) – курсом 14 дней; женщины 3-й группы (n=22) медикаментозное лечение не получали.
Согласно порядку оказания акушерско-гинекологической помощи, регламентированного приказом № 572 МЗ РФ (2012 г) по блоку N87.0 через 3 месяца были выполнены цитологический контроль и кольпоскопия – отрицательной динамики мониторируемых показателей не выявлено. У части пациенток с экзофитными кондиломами, получавшими изопринозин, отмечен регресс образований: у троих (100%) женщин 1-й группы (28-дневный курс лечения) и двоих (66,7%) во 2-й группе. Среди пациенток 3-й группы регресса кондилом шейки матки не произошло.
При оценке первичных исходов лечения установлено, что применение инозина пранобекса курсом 28 дней приводит к нормализации кольпоскопических картин к 6-му месяцу лечения у 79,4%, что статистически значимо выше показателей в группах, пролеченных курсом 14 дней и не получавшей медикаментозного лечения (соответственно 42,1 и 18,2%, р1-2<0,05, р1-3<0,05). Улучшение цитологических показателей после 28-дневного курса применения инозина пранобекса характеризовалось более существенным снижением числа пациенток с CIN 1 с 47,1 до 17,7% (р<0,05), чем во 2-й группе: с 47,4 до 36,8% (р>0,05). У пациенток, отказавшихся от противовирусной терапии, частота выявления CIN 1 через 6 месяцев осталась неизменной 45,5%. Регресса CIN 2 и ASCUS не отмечено.
Группе пациенток, у которых через 6 и 12 месяцев от включения в исследование сохранялись признаки активного патологического процесса на шейке матки (положительный ВПЧ-тест, SIL и/или аномальные кольпоскопические признаки; и особенно в случаях ухудшения кольпоскопической картины и наличия кондилом на экзоцервиксе), были дополнительно проведены электрохирургические методы лечения. Учитывая ближайшие репродуктивные планы пациенток, наличие зоны трансформации 1-го или 2-го типа, использовали петлевую эксцизию (loop electrosurgical excision procedure – LEEP). Следует отметить, что показания к LEEP-хирургии шейки матки возникали чаще в группе пациенток, отказавшихся от медикаментозного лечения ПВИ, – у 86,3%. Среди женщин, получивших инозин пранобекс курсом 28 дней, этот показатель был наименьшим и составил 23,5% (p<0,05), при курсе лечения 14 дней – 55,3% (р>0,05).
Оценка вторичных исходов включала частоту рецидивов, течение и исходы беременности в течение двух последующих лет после окончания лечения. В группе женщин, пролеченных инозин пранобексом курсом 28 дней, рецидивов ПВИ не зарегистрировано. Отмечено, что рецидивы ПВИ возникли только при беременности и только у пациенток, не получавших электрохирургическое лечение: у 2 (5,3%) получивших инозин пранобекс курсом 14 дней и 3 (13,6%) пациенток, не получавших противовирусную терапию. В целом, использование инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки, снижает шансы рецидива ПВИ в ближайшие 2 года после окончания лечения в 6,4 раза (таблица). Данный факт чрезвычайно важен для женщин раннего фертильного возраста, планирующих беременность.
У 77,7% (73/94) включенных в проспективное исследование женщин в сроки от 6 до 12 месяцев после окончания лечения заболеваний шейки матки наступила беременность (соответственно у 28, 29 и 16 человек в 1-й, 2-й и 3-й группах). У 22,3% (21/94) пациенток беременность не наступила при отсутствии методов контрацепции и наличии фертильного супруга, что, возможно, обусловлено влиянием патологии шейки матки и персистенции ВПЧ-инфекции на концепцию [19].
У пациенток, получавших противовирусное лечение инозин пранобексом, шанс возникновения внематочной беременности в целом был ниже в 3,7 раза, чем у не получавших медикаментозную терапию ПВИ (таблица). Заметим, что даже 14-дневный курс инозин пранобекса снижал вероятность эктопической беременности в 1,9 раза, по сравнению с женщинами, отказавшимися от медикаментозного лечения, что объясняется влиянием как самого инфекционного агента (ВПЧ), так и ко-инфекций, нередко с ним ассоциированных [13, 19]. Частота артифициальных абортов среди пациенток, пролеченных инозин пранобексом, была одинаковой, а в группе без медикаментозного лечения шанс был выше в 3 раза, что также обусловлено опасениями женщины за исход беременности в связи с наличием у нее ПВИ. Лечение инозин пранобексом курсом 28 дней в последующем не увеличивало риск самопроизвольного прерывания беременности в 1-м и 2-м триместре гестации, в то время как у получивших инозин пранобекс в течение 14 дней он повышался в 1,8 раза, а у нелеченных медикаментозно – в 1,9 раза. Риск преждевременных родов отсутствовал в группе с 28-дневным режимом приема инозин пранобексом, и был в 1,9 раза выше в обеих группах сравнения (14-дневный курс и без медикаментозного сопровождения). Относительный шанс родов в срок был наибольшим у пациенток 1-й группы (изопринозин курсом 28 дней) – 2,8; у женщин 2-й группы он составил 2,3 по сравнению с группой женщин, не получавших инозин пранобекс, что, вероятно, обусловлено большей частотой полного излечения цервикальной патологии как возможного триггера досрочного прерывания беременности [19].
Заключение
Пациентки раннего репродуктивного возраста в большей степени подвержены инфицированию вирусом папилломы человека и развитию интраэпителиальных поражений шейки матки, которые могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию, течение и исходы беременности [1, 2, 11–13, 19]. Учитывая, что основная часть деторождений приходится на женщин раннего фертильного возраста, возникает необходимость быстрого и эффективного их лечения с минимальной частотой посттерапевтических рецидивов и репродуктивных нарушений в последующем. Этим требованиям отвечает активная тактика ведения пациенток с использованием инозин пранобекса курсом 28 дней, которая в сравнении с 14-дневным режимом приема препарата ускоряла процессы элиминации ВПЧ, способствовала более быстрой нормализации цитологических и кольпоскопических показателей, обеспечила отсутствие рецидивов заболевания в течение 2 лет последующего наблюдения. При 28-дневном режиме приема инозин пранобекса статистически значимо снижалась вероятность внематочной беременности и повышалась частота родов в срок, что обусловлено большей частотой полного излечения цервикальной патологии, как возможного триггера досрочного прерывания беременности.
