В России рак шейки матки все чаще встречается у молодых женщин до 39 лет [1, 2]. Это связано с увеличением распространенности среди населения половой инфекции, вызванной вирусами папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) – главного инициирующего фактора заболевания и его предраковых форм – так называемых «тяжелых» цервикальных интраэпителиальных неоплазий, к которым относятся умеренная, тяжелая дисплазии (CIN2-3) и преинвазивный рак (carcinoma in situ – CIS) [2–5].
CIN2-3/CIS развиваются при условии персистенции вируса в течение нескольких лет или даже десятилетий и лишь у небольшой части инфицированных. По мере увеличения степени тяжести уменьшается вероятность спонтанной регрессии и увеличивается вероятность исхода в инвазивный рак, до которого прогрессируют не более 50% CIN3/CIS [5]. Начальная инвазия при протяженности до 7 мм на глубину до 3 и до 5 мм позволяет отнести процесс к микроинвазивному раку шейки матки (МРШМ) 1а1 и 1а2 стадий, соответственно. От момента инфицирования до возникновения CIS и МРШМ проходит в среднем 8–10 лет [5, 6]. При сексуальном дебюте в 15–16 лет, если встреча женщины с вирусом оказалась фатальной, к 25–30 годам можно ожидать развития не только преинвазивного, но и инвазивного рака. В возрасте 25 лет большинство современных женщин еще не имеют детей, и практически весь репродуктивный период больных женщин совпадает со скрыто текущим неопластическим процессом. В связи с этим сочетание CIS и МРШМ с беременностью вполне естественно встречается нередко – даже чаще, чем диагностируется [7, 8].
Наступившая беременность служит поводом для обращения к врачу женщин, считающих себя здоровыми, и тех, которые не наблюдались у гинеколога. При ранних формах заболевания визуальные признаки опухоли отсутствуют, неопластический процесс обнаруживают по результатам цитологического исследования цервикальных мазков, взятых у больной при постановке на учет с желанной беременностью [9, 10].
Биопсии выполняются только пациенткам с аномальными картинами повреждений высокой степени и подозрением на CIN3/CIS и микроинвазию [11–14].
В России большинство врачей безальтернативно предлагают прервать беременность не только при гистологически подтвержденных МРШМ и CIN3/CIS, но и при аномалиях в мазках любой степени, а тем более при HSIL(+), соответствующих тяжелым повреждениям и подозрению на РШМ [7]. Особенно остро ситуация складывается при обнаружении неопластического процесса в первом триместре беременности. В случае донашивания плода впереди долгий период ожидания при невозможности исключить инвазию и имеются неопределенные риски прогрессии неоплазии до следующей стадии, а медицинский аборт в России – законодательно разрешенное вмешательство, часто выполняемое здоровым женщинам по их желанию. Лишь часть пациенток проявляют здоровое упорство в желании сохранить беременность. Между тем по результатам цитологического исследования возможна гипердиагностика степени неоплазии. Но главное – настоятельные рекомендации прерывания беременности не согласуются с мировыми установками, ориентированными на сохранение беременности как при преинвазивном раке, так и при МРШМ [10–17]. В России нет адекватных рекомендаций по ведению беременных с впервые выявленным неопластическим процессом шейки матки, особенно с МРШМ.
Цели исследования: 1) определить частоту диагностических ошибок цитологического метода в определении степени эпителиальных повреждений шейки матки во время беременности при аномалиях в мазках HSIL и более (HSIL(+)) при отсутствии видимой опухоли; 2) определить возможности донашивания беременности при синхронно выявленных CIN3/CIS и МРШМ, изучив особенности течения и риски прогрессирования неопластического процесса шейки матки в случаях пролонгирования беременности по настоянию пациенток в условиях информированного согласия.
Материалы и методы исследования
Амбулаторно в научно-консультативном отделении РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за 2008–2014 гг. обследованы 102 беременные без визуальных признаков опухоли с аномальными результатами мазков – HSIL, «подозрение на клетки рака» или «клетки рака», – позволяющими предположить наличие CIN2-3/CIS и ранних форм РШМ. Пациентки не согласились с предложенным им по месту первичного обращения прерыванием беременности.
Обследование включало: пересмотр готовых цитологических препаратов, повторное цитологическое исследование мазков по классификации Bethesda (2001), расширенную кольпоскопию (кольпоскоп 3MV (Leisegang, Германия)) с регистрацией кольпоскопических изображений в динамике в рабочей видеостанции врача (ПО Leisecap), вирусологическое исследование двумя методами (ПЦР с типированием ВПЧ ВКР и полуколичественный тест гибридного захвата 13 типов ВПЧ ВКР (Hybrid CaptureТМ 2, High-Risk HPV DNA Test, Qiagen, Inc. Gaithersburg) (НС2-тест), определяющий вирусную нагрузку.
У всех больных кольпоскопически на эктоцервиксе обнаруживались аномальные картины разной площади, соответствующие эпителиальным повреждениям различной степени. У всех был положительным НС2-тест и у 90% больных (n=92) вирусная нагрузка была значимой более 100 относительных световых единиц. Для гистологической верификации степени неоплазии основной части больных во время беременности при подозрении на тяжелые повреждения и инвазию выполнялись биопсии (n=66) и, в редких случаях (n=11), при невозможности исключить инвазию, – петлевые эксцизии зоны трансформации (LLETZ) или неглубокие конизации с использованием радиоволновых и электрохирургических высокочастотных аппаратов Сургитрон и ФОТЕК (ЭХВЧ-конизации). Беременные были информированы об особенностях течения неопластического процесса во время донашивания беременности, и невысоких, но все же имеющихся рисках прогрессии заболевания до следующей стадии. Все больные CIN3/CIS и МРШМ, кроме одной, решили сохранить беременность и динамически наблюдались. В послеродовом периоде, после обследования, по показаниям также выполнялись биопсии, диагностические и лечебные LLETZ. Всем больным с CIN3/CIS и МРШМ после завершения беременности выполнены ЭХВЧ-конизации с окончательной гистологической верификацией диагноза. Проведено сравнение первичного результата цитологических мазков с результатами их пересмотра, повторных мазков и гистологических исследований материалов биопсий, LLETZ и ЭХВЧ-конизаций. Оценена динамика кольпоскопических картин и результатов морфологических исследований в течение беременности и после родов. Прослежены отдаленные результаты лечения.
Результаты исследования и обсуждение
Все пациентки до консультации в РОНЦ были ориентированы врачами на прерывание беременности. Аргументы врачей были следующие: 1) наличие опухолевого процесса и риски прогрессирования заболевания при пролонгировании беременности, вплоть до неблагоприятного прогноза для матери; 2) необходимость срочных инвазивных диагностических мероприятий и безотлагательных операций; 3) возможность и целесообразность донашивания следующей беременности, которая наступит после проведенного лечения, если оно будет органосохраняющим. Женщины были в состоянии стресса – они считали непременным присутствие у них злокачественного процесса и не подозревали о возможности благополучного исхода, но не желали прерывать беременность.
Уточнение диагноза, пролонгирование беременности, мониторинг
После пересмотра готовых цитологических препаратов и по результатам последующих гистологических исследований у 35 беременных (34,3%) отмечена цитологическая гипердиагностика эпителиальных повреждений тяжелой степени и диагностированы CIN1, койлоцитоз и признаки продуктивной ВПЧ-инфекции. В итоге у 43 больных (42,2%) из 102 не было обнаружено CIN3/CIS и микроинвазивного РШМ. Донашивание беременности у них не было сопряжено с опасностью прогрессирования заболевания. Все благополучно родили в срок здоровых детей, которые могли бы не родиться из-за ранее предложенного прерывания беременности. Учитывая вероятность гипердиагностики, беременную после получения аномальных мазков при отсутствии видимых признаков опухоли нужно направить на консультацию в онкологический диспансер с готовыми цитологическими препаратами для их пересмотра, информировав о возможной ошибке.
Больные с CIN1-2 были обследованы повторно перед родами в 32–34 недели беременности и через 2–3 месяца после родов. После родоразрешения им выполнены повторные биопсии, в том числе широкие эксцизии аномального эпителия и/или (по показаниям) – LLETZ с лечебной целью. Деструктивные воздействия не предпринимались из-за рисков недооценить степень неоплазии по ограниченным биоптатам.
У 59 больных (57,8%) были верифицированы CIN3/CIS (n=48) и МРШМ без лимфоваскулярной инвазии (n=11), в том числе 9 – 1а1 стадии и 2 – 1а2 стадии. Только эти 59 беременных имели риски прогрессирования опухолевого процесса во время донашивания беременности. С каждой больной CIN3/CIS и МРШМ была проведена беседа о характере и длительности течения заболевания возможных рисках и влиянии донашивания беременности на прогноз заболевания, после чего пациентки принимали решение о судьбе беременности. Все, кроме одной, решились сохранить ребенка. Больные наблюдались с кольпоскопическим и цитологическим контролем каждые 2–3 месяца – 3 раза до 32–34 недель, пока шейка матки была доступна обследованию, и через 6–8 недель после родов. В сроки беременности более 34 недель исчезали технические возможности визуализации шейки матки из-за снижения тонуса влагалища и увеличения его емкости.
При инвазивных вмешательствах во время беременности (биопсиях, неглубоких ЭХВЧ-конизациях или LLETZ) отмечена повышенная кровоточивость, но кровотечения легко и быстро останавливались давлением тампона или наложением швов после эксцизии. Угрозы прерывания беременности после инвазивных манипуляций не было. Таким образом, направленные биопсии под кольпоскопическим контролем беременным больным с подозрением на CIN3/CIS и РШМ были безопасны и целесообразны для определения степени повреждения; показаны при подозрении на тяжелые степени CIN и инвазию. В других случаях биопсии были также допустимы и оправданы, так как определение в биоптате CIN 1-3/CIS позволяли снять психологическое напряжение у беременной. Согласно международным рекомендациям можно отложить биопсии на послеродовый период, если нет подозрения на инвазию [11–14]. Следует отметить, что и среди наших больных трети беременных (35 больным) биопсия не выполнялась из-за пересмотра цитологического диагноза и кольпоскопических изменений невысокой степени, соответствующих LSIL.
До обращения в РОНЦ для уточнения диагноза при подозрении на рак в мазках чаще всего беременным предлагали выполнить медицинский аборт с одновременной или последующей ЭХВЧ-конизацией. Нами, в соответствии с мировыми рекомендациями, при невозможности кольпоскопически и цитологически исключить инвазию 11 пациенткам была выполнена LLETZ или неглубокая ЭХВЧ-конизация (LLETZ/ЭХВЧ-конизация) без прерывания беременности с ограничением глубины эксцизии и наложением швов. Ни одного случая прерывания беременности или опасного кровотечения после вмешательства нами не отмечено, так как эксцизия была хотя и широкой, но неглубокой (10±2 мм в глубину) и не дополнялась выскабливанием остатка канала, которое противопоказано беременным больным. При этом она оказалась достаточной не только для диагностики, но и для излечения пяти пациенток из одиннадцати, то есть каждой второй подвергнутой операции больной. Однако, по данным литературы, существуют немалые риски прерывания беременности после таких эксцизий [18, 19]. Следует думать, что риски тем больше, чем глубже LLETZ/ЭХВЧ-конизация. Если в материале конуса инвазии не будет обнаружено, но беременность нарушится, то такое вмешательство следует считать неоправданным. В силу этих обстоятельств LLETZ/ЭХВЧ-конизации у беременных следует предпринимать исключительно редко, они должны быть отложены на послеродовый период.
Пациентки наблюдались до родоразрешения каждые 3 месяца с цитологическим и кольпоскопическим контролем. Кольпоскопически у ряда больных CIN3/CIS и МРШМ отмечалось ухудшение картины с увеличением площади поражения и толщины аномального эпителия, частично связанное с прогрессивной гравидарной эктопией и визуализацией ранее скрытых участков неоплазии. Понадобились повторные биопсии, показавшие, что степень неоплазии не изменилась. Эти факты свидетельствуют о возможности кольпоскопической гипердиагностики.
Через 6–8 недель после родов больным с CIN3/CIS и МРШМ и повторного обследования проведено хирургическое лечение в объеме ЭХВЧ-конизации и окончательная гистологическая верификация диагноза.
Исходы беременностей и заболевания
Все 43 пациентки с легкими эпителиальными повреждениями и CIN2 доносили беременность и были родоразрешены в соответствии с акушерской ситуацией без расширения показаний к кесареву сечению из-за CIN. После широких петлевых иссечений, LLETZ и ЭХВЧ-конизаций все больные с CIN1-2 после родов были излечены. У девяти пациенток отмечена регрессия неоплазии после родов.
Из 58 женщин с CIN3/CIS и МРШМ, решивших сохранить беременность, 56 благополучно ее доносили, кроме двух с неразвивающейся беременностью и самопроизвольным выкидышем. У всех больных роды произошли в срок, у 43 – через естественные родовые пути, у 13 – кесаревым сечением (в том числе у 11 больных с МРШМ и двух с CIN 3/CIS).
Наименее благоприятным оказалось течение заболевания у единственной больной CIN3/CIS, в возрасте 43 лет решившей прервать беременность. В конусе, удаленном через месяц после медицинского аборта, микроинвазия глубиной 1 мм без вовлечения лимфоваскулярного пространства, через год – метастаз в подвздошный лимфоузел больших размеров. В материале операции Вертгейма – в остатке шейки матки – CIN2-3 без инвазивного компонента, в подвздошном лимфатическом узле метастаз плоскоклеточного рака. Больная жива без прогрессирования более 4 лет.
Остальным 58 больным CIN3/CIS и МРШМ через 6–8 недель после окончания беременности была выполнена ЭХВЧ-конизация, оказавшаяся достаточной для полного удаления неоплазированного эпителия. В их числе и 2 больные МРШМ 1А2, диагностированным при LLETZ-ЭХВЧ-конизации во время беременности, но после родов в материале реконизации опухоли не обнаружено. Края удаленных конусов были свободны от CIN и опухоли. У 57 больных ЭХВЧ-конизация была окончательным органосохраняющим вмешательством. Одной больной с МРШМ 1а1 (в конусе – высокодифференцированная аденокарцинома) выполнена дополнительно расширенная операция Вертгейма и опухоли не обнаружено. Все больные имели до операции положительный НС2-тест на ВПЧ ВКР со значимой вирусной нагрузкой, которая после операции перестала определяться в связи с полной эффективностью послеродовой эксцизии. Одна больная с CIN3/CIS через 1 год и 4 месяца имела рецидив заболевания, обнаруженный по «возврату» значимой вирусной нагрузки НС2-теста на ВПЧ ВКР и появлению аномалий в мазках – HSIL, соответствующие CIN2. Больные живы без прогрессирования заболевания при сроках наблюдения от 6 до 72 мес. Все дети здоровы, развиваются нормально. Отсроченная на послеродовый период ЭХВЧ-конизации высокоэффективна у абсолютного большинства больных CIN3/CIS и МРШМ 1а1 стадии и даже некоторых больных МРШМ 1А2 при отсутствии лимфоваскулярной инвазии.
Если учесть, что до инвазии в течение 3–30 лет прогрессирует не более 50% CIN3/CIS, риск прогрессии до инвалидного рака за 6–7 месяцев донашиванная беременности существует, но очень мал. Все же следует отметить, что существуют две объективных опасности при пролонгации беременности в этих случаях: 1) невозможность полностью исключить микроинвазию по материалу биопсии до Эхвч-Ионизации, которую почти всегда приходится откладывать на послеродовой период из-за высокого риска прерывания беременности; 2) некоторая вероятность программирования заболевания до следующей стадии на фоне естественной иммуносупрессия, а также из-за высокой пролиферативной активности неоплазированного эпителия под воздействием «бури гормонов и биологически активных веществ», сопровождающих вынашивание плода. Наш положительный опыт отсрочки лечения беременных больных CIN3/CIS и МРШМ на послеродовой период и донашиванная ими беременностей обнадеживает в отношении преимущественно благоприятного исхода заболевания. Этот успех, однако, не исключает нечастых случаев прогрессии до инвазии при увеличении числа наблюдений, как и ошибок в определении степени эпителиальных повреждений и программирования скрытого инвалидного рака за пределами видимости за время донашиванная. Такие риски диктуют необходимость информирования больной при принятии ею решения, динамического наблюдения у онколога с соблюдением сроков каждые 2–3 месяца до 32–34 недель и через 6–8 недель после родов.
Необходимо подчеркнуть, что решение о сохранении или прерывании беременности принимает пациентка при полной информированности о многолетнем течении заболевания, малой вероятности прогрессии до следующей стадии, возможности динамического наблюдения, преждевременного родоразрешения при прогрессировали инвалидного компонента, скорого лечения после родов или одновременного с родами.
Заключение
Необязательность исхода CIN3/CIS в инвазивный рак, длительный период развития опухолевого процесса до инвазии и невысокий уровень агрессивности опухолевых эпителиальных клонов вскоре после этого события позволяют рассчитывать на благоприятный исход заболевания при донашивали беременностей больных CIN3/CIS и МРШМ.
Гипердиагностика степени эпителиальных повреждений шейки матки по результатам цитологического исследования на фоне беременности при отсутствии видимых признаков опухоли отмечена у трети больных (34,3%) с HSIL и клетками рака в цервикальных мазках. Диагноз CIN3/CIS и МРШМ гистологически подтвердился чуть больше, чем у половины (у 59 из 102, то есть у 57,8% беременных), и только эти больные имели риски программирования степени неоплазм при донашивали беременности. Аномальные цитологические мазки беременных должны быть пересмотрены цитологии онкологического учреждения.
При синхронном выявлении CIN3/CIS и МРШМ беременность можно пролонгировать до родоразрешения в срок при условии подписания информированного согласия и динамического наблюдения с кольпоскопический и цитологическим контролем (1 раз в 2–3 месяца до 32–34 недель и через 6–8 недель после родов).
Больным с CIN3/CIS можно вынашивать беременность практически без риска программирования, так как преинвазивные неоплазм не могут метастазировать. Больным МРШМ, желающим сохранить беременность, можно ее донашивать при минимальных рисках программирования.
При подозрении на CIN3/CIS и МРШМ показана биопсия, которая с высокой долей вероятности может исключить инвазии. Больные должны оставаться под кольпоскопический и цитологическим контролем у онкогинеколога, что позволит минимизировать риски пропустить возникновение инвазии или прогрессию во время донашиванная. При отрицательной кольпоскопический динамике целесообразны повторные биопсии.
Беременных CIN3/CIS можно родоразрешать в срок через естественные родовые пути, больных с верифицированным МРШМ – кесаревом сечением. При прогрессировали инвалидного компонента (не наблюдавшемся у наших пациенток) показано родоразрешение кесаревом сечением по достижении зрелости плода в сроке 32 недели с симультантной операцией Вертгейма или радикальной трахелэктомией.
Через 6–8 недель после родоразрешения и обследования должна быть выполнена ионизация, которая у большинства больных CIN3/CIS и МРШМ достаточна для излечения при условии отсутствия лимфоваскулярной инвазии и неоплазм в краях резекции.
Отсрочка лечения CIN3/CIS на послеродовый период безопасна. Отсрочка лечения у больных микрокарциномой до родоразрешения посредством операции кесарева сечения не ухудшает прогноза заболевания.
При наличии микроинвазии влияние прерывания беременности на дальнейшее течение заболевания неизвестно, и само прерывание может быть более негативным фактором, чем иммуносупрессия при вынашивали беременности. Влияние инструментального прерывания беременности на течение заболевания негативно из-за травмирующего воздействия на пораженную зону трансформации.
Даже в случае прерывания беременности с немедленной Эхвч-Ионизацией или иной органосохраняющей операцией больная остается в группе повышенного риска развития рака шейки матки. Этот факт не позволяет исключить аналогичные сложности в течение последующей беременности и даже ее невозможность, так как органосохраняющее вмешательство может оказаться недостаточным для излечения. Женщина должна осознавать исключительную ценность уже имеющейся беременности и стремиться ее сохранить.
