Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на систему гемостаза изучается не один десяток лет. Для здоровья женщин риск этих осложнений при приеме комбинированных оральных контрацептивов с дозой этинилэстрадиола до 35 мкг/сутки считается незначительным (ниже, чем при беременности). Тем не менее, даже один фактор риска развития тромбозов (курение, высокая степень ожирения, гипертония, возраст старше 35 лет и др.) являются относительными противопоказаниями к их приему [1–3].
По данным литературы, у принимающих КОК уровень абсолютного риска венозных тромбозов небольшой, но он всегда в 3–6 раз выше, чем у не принимающих. Абсолютный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении оральных контрацептивов возрастает с увеличением возраста, выраженности ожирения, при наличии недавно перенесенного хирургического вмешательства, при наследственных или приобретенных формах тромбофилии. По данным В.Н. Шишковой (2013) [4], в эпидемиологических исследованиях было установлено, что относительный риск фатального венозного тромбоза и ТЭЛА при приеме гормональных контрацептивов составляет 2,1; нефатального тромбоза глубоких вен – 3,8; поверхностного венозного тромбоза – 2,7. В то же время риск церебральных артериальных тромбозов (инсультов) в 1,8 раза выше при приеме КОК первого поколения, в 2,37 раза выше – второго поколения и в 1,32 раза выше – третьего поколения [5–8]. Было установлено, что препараты третьего поколения в большей степени повышают риск венозных тромботических осложнений по сравнению с артериальными. Прослеживается четкая тенденция между концентрацией этинилэстрадиола и повышением риска тромботических осложнений: при концентрации в 50 мкг относительный риск составлял 2,65, а при 40 мкг – 1,60 [9].
Согласно последним данным оральные контрацептивы, приводят к сдвигам в свертывающей системе крови, свидетельствующим о склонности к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза [6, 10]. У здоровых женщин в возрасте до 35 лет при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования, клинически значимого влияния на гемостаз при использовании современных оральных контрацептивов не выявлено [1, 2, 7]. Однако у женщин более старшего возраста (от 35 лет и больше) на фоне приема КОК выявлялась тенденция к гиперкоагуляции (увеличение активности фактора VIII, снижение активности антитромбина и индекса резистентности к активированному протеину С) [10]. Курение и возраст – факторы, повышающие риск инсультов, так же, как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда [2, 11–13].
Несмотря на накопленный опыт применения КОК, оценка риска тромботических осложнений при их использовании продолжает оставаться предметом научных дискуссий. Сейчас ведутся исследования как по усовершенствованию препаратов для гормональной контрацепции (уменьшение дозы эстрогенного компонента, синтез новых высокоселективных прогестагенов, разработка альтернативных методов введения гормонов) [9, 10, 14], так и по медикаментозной профилактике осложнений гемостаза, дающих возможность улучшить реологию крови [2, 12, 15–19]. Информация о влиянии гормональных контрацептивов на такие высокоинформативные лабораторные показатели системы гемостаза, как активность фактора VIII, антитромбин, АРС-резистентность на фоне приема КОК крайне скудна [14, 20]. Также практически отсутствует достоверная информация о применении препаратов, улучшающих реологию крови на фоне приема данных препаратов.
Сейчас не существует достаточного количества исследований, сравнивающих риски развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в зависимости от разной дозы эстрогена, типа прогестина или пути введения. Анализ ряда научных работ позволяет сделать вывод, что прием любого гормонального контрацептива ассоциирован с более высоким риском развития ВТЭ, чем при отсутствии приема, а величина риска зависит от дозы и типа эстрогенного и прогестагенного компонентов [7–9, 15]. Согласно Кохрановскому систематическому обзору 2014 г., прием КОК, содержащих 50 мг этинилэстрадиола + левоноргестрел, ассоциирован с более высоким риском развития ВТЭ по сравнению с приемом низкодозированных КОК (20–30 мг этинилэстрадиола + левоноргестрел) [21, 22].
Исследования, сравнивающие риски ВТЭ при использовании разных типов прогестинов, демонстрируют повышение риска венозной тромбоэмболии при приеме прогестинов III поколения, также повышается риск ВТЭ при приеме прогестина IV поколения – дроспиренона [22]. Риск ВТЭ при приеме дроспиренона в 2,35 раза выше, чем при приеме левоноргестрела. Однако систематические обзоры доказательных данных свидетельствуют, что риск венозной тромбоэмболии для дроспиренона только немного выше, чем для прогестинов II поколения, в связи с чем данный факт не должен быть решающим при выборе «правильного» КОК [21, 23].
В последнее время с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у женщин высокого риска, принимающих гормональные контрацептивы, стал использоваться дипиридамол (курантил, БЕРЛИН-ФАРМА ЗАО, Россия) ввиду доказанных лечебных эффектов: снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и стабилизирует кровоток в очагах ишемии; дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов; в силу вазодилатирующих свойств способствует уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает ангиопротекторное действие; нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде; улучшает микроциркуляцию в сосудах головного мозга, сетчатке глаза, почках; препятствует агрегации и адгезии тромбоцитов. Механизм действия дипиридамола связан с увеличением содержания внеклеточного аденозина (подавляя его обратный захват клетками эндотелия, эритроцитами, тромбоцитами), повышением концентрации цАМФ вследствие ингибирования фермента ФДЭ. Таким образом, дипиридамол препятствует высвобождению из тромбоцитов факторов агрегации – тромбоксана, АДФ, серотонина; усиливает синтез эндотелиального оксида азота.
Некоторые исследователи выяснили, что прием комбинированных оральных контрацептивов способствует дисбалансу про- и антиоксидантной системы, о чем свидетельствует повышение концентрации таких маркеров окислительного стресса, как малоновый диальдегид, γ-глутамилтранспептидаза, отношение Cu/Zn у здоровых женщин пременопаузального возраста, что обусловливает новое понимание профилактики сосудистых осложнений и повышает актуальность сочетанного приема КОК с дипиридамолом [24]. Плейотропные антиоксидантное и эндотелиопротективное действие дипиридамола в дополнение к классическому антитромботическому и сосудорасширяющему эффектам могут напрямую или опосредованно повышать эффективность профилактики заболеваний, в генезе которых задействованы нарушения указанных механизмов.
Цель исследования: оценить влияние комбинированных оральных контрацептивов, содержащих микронизированные этинилэстрадиол (20 мкг) и дроспиренон (3 мг) в комплексе с дипиридамолом (75 мг) на показатели системы гемостаза у женщин старше 35 лет.
Материал и методы исследования
Для изучения комплексного влияния микродозированного комбинированного орального контрацептива с дипиридамолом на систему гемостаза было проведено проспективное исследование в амбулаторных условиях в течение 1 года (сроки проведения: январь 2016 – март 2017 г.). Обследовано 90 женщин, получивших комбинированный оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол (20 мкг) и дроспиренон (3 мг) (схема 21+7). Все больные методом слепой выборки были разделены на 2 группы: I (основная) группа – 45 женщин, получивших КОК в комплексе с дипиридамолом (курантил) (75 мг ежедневно в течение 1 года) и II группа (сравнения) – 45 человек, получивших КОК и плацебо.
Критерии включения: возраст от 36 до 45 лет; отсутствие тяжелой соматической патологии; отсутствие органической патологии ЦНС, психических заболеваний; ИМТ <30; отсутствие генетических маркеров тромбофилии; отсутствие противопоказаний для использования КОК в соответствии с категориями приемлемости ВОЗ (3-е издание, 2004 г., Geneva); отсутствие планов на беременность в течение всего времени исследования; добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Оценка плазменного звена системы гемостаза: АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена, активность фактора VIII, активность антитромбина (наборы реактивов компании Instrumentation Laboratory Company Lexington, USA). Определение резистентности к активированному протеину С (АРС-резистентность) – набор реактивов (Dade Behring, Germany). Исследование проводилось в Базовой акушерско-гинекологической клинике ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью стандартного пакета программ Statistica 6.0 с вычислением и сравнением средних величин цифровых данных.
Результаты и обсуждение
Средний возраст обследованных женщин в группах составил 37,2±2,1 года. Индекс массы тела (ИМТ) – 24,1±3,6 кг/м2.
Показатели гемостаза исследовались до приема комбинированных оральных контрацептивов, через 3, 6 и 12 месяцев (табл. 1). При оценке системы гемостаза на фоне КОК выявлено: на фоне их применения совместно с дипиридамолом (I группа) АПТВ, активность фактора VIII, концентрация фибриногена и тромбиновое время оставались в нормальных границах, при этом через полгода гормональной контрацепции отмечалось увеличение значения протромбинового теста по Квику и уровня антитромбина (по сравнению с исходными данными), хотя эти показатели не превышали пределы нормы.
В группе, использующей комбинированные оральные контрацептивы без дипиридамола (II группа), АПТВ, концентрация фибриногена и тромбиновое время оставались в пределах нормальных значений и не имели достоверно значимых колебаний, при этом во II группе не было статистически значимого увеличения протромбинового теста по Квику и уровня антитромбина, замеченного у пациенток I группы (КОК + дипиридамол). Кроме того, во II группе на фоне гормональной контрацепции выросла активность VIII фактора относительно исходного показателя, а активность антитромбина снизилась (в I группе данный показатель имел тенденцию к понижению).
При использовании комбинированных оральных контрацептивов совместно с дипиридамолом выявлена динамика индекса резистентности к активированному протеину С (табл. 2). Исходный индекс резистентности у всех обследованных женщин был в пределах нормы (3,04±0,28).
Через 3 месяца от начала приема комбинированных оральных контрацептивов во II группе индекс АРС-резистентности имел тенденцию к снижению, а через 6 и 12 месяцев был достоверно ниже относительно как исходных данных, так и пределов нормальных значений (р<0,005). В I группе за все время наблюдения существенных колебаний индекса выявлено не было.
Заключение
Таким образом, в результате данного исследования выявлено, что применение низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дроспиренон, не вызывает клинически значимых изменений системы гемостаза, но сочетанный прием КОК совместно с дипиридамолом позволяет снизить тромбофилическиое воздействие гормональных контрацептивов.
