Открытие антифосфолипидного синдрома (АФС), а также наиболее распространенных генетических форм тромбофилии за последние 30 лет подвергли значительной ревизии сложившиеся представления о патогенезе различных акушерских осложнений. Если роль тромбофилии в возникновении тромботических осложнений беременности не вызывала сомнений, то патогенетическая роль генетической тромбофилии, в отличие от АФС, в развитии тяжелых форм преэклампсии, HELLP-синдрома, ранних и поздних репродуктивных потерь до сих пор является предметом многочисленных исследований, результаты которых порой очень противоречивы [1–3]. Тем не менее, наш опыт свидетельствует о несомненной роли тромбофилии в патогенезе как тромботических, так и типичных акушерских осложнений, которые сегодня объединяются в группу так называемых плацента-медиированных сосудистых осложнений.
Несмотря на значительный прогресс в области молекулярной медицины и генетики, ряд форм тромбофилии остаются еще не известными. Возможно, это одна из причин противоречивых данных о роли генетической тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений (помимо таких факторов, как пенетрантность генов, дизайн исследования и др.). Однако если принять, что тромбофилия – это общебиологическое понятие, характеризующее высокую готовность организма к макро- и микротромбозам, в том числе нарушениям микроциркуляции, то можно предположить что роль тромбофилии, как генетической, так и приобретенной (помимо АФС), много больше, чем принято считать.
Открытие фермента ADAMTS-13 стало важным этапом не только в понимании патогенеза тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) (болезни Мошковица), но и в патогенезе некоторых критических состояний в акушерстве – тяжелой преэклампсии, HELLP-синдрома, инсультов.
ADAMTS-13 – плазменная репролизин-подобная металлопротеиназа (семейство ADAMTS – A Disintegrin and Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats), расщепляющая путем протеолиза мультимерные молекулы фактора фон Виллебранда (vWF). С дефектами фермента ADAMTS-13 связан недостаточный протеолиз мультимеров фактора фон Виллебранда, которые обладают высокой способностью активировать тромбоциты.
На сегодняшний день изучается роль дефицита эффектов ADAMTS-13 в патогенезе «больших» микроангиопатических синдромов – HELLP-cиндрома, тяжелых форм преэклампсии, катастрофического АФС, гемолитико-уремического синдрома (ГУС), гепарин-индуцированной тромбоцитопении и непосредственно ТТП [3–5]. Характерной особенностью, объединяющей эти синдромы, является наличие тромбоцитопении и микроангиопатии, а также высокий процент летального исхода в отсутствие терапии. Тем не менее, этиология этих осложнений различна, хотя патогенетические механизмы и могут пересекаться, а соответственно, дифференциальная диагностика различных форм тромботической микроангиопатии (ТМА) крайне важна, поскольку определяет стратегию терапии и профилактики этих тяжелых осложнений. Условно ТМА подразделяется на первичную (ТТП, ГУС, ТМА, обусловленная лекарственными препаратами, ТМА, обусловленная нарушениями метаболизма (диабет и пр.)) и вторичную (обусловленную инфекцией (вирусная, ВИЧ), синдромом системного воспалительного ответа, злокачественными опухолями (в стадии метастазирования), тяжелой гипертензией, аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит), ассоциированные с применением лекарственных препаратов (<15%): хинин, химиотерапия, иммуносупрессоры, тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель), эстрогены и, конечно, ассоциированные с АФС).
Особая форма вторичной ТМА – ТМА, ассоциированная с беременностью. Нередко именно во время беременности впервые манифестирует скрытый дефицит ADAMTS-13, равно как и антифосфолипидные антитела, что связанно с патологической конверсией физиологических изменений, свойственных беременности – во 2–3-м триместрах снижается активность ADAMTS-13, растет уровень факторов свертывания крови и снижается активность естественных антикоагулянтных систем, постепенно увеличивается активация синдрома системного воспалительного ответа, системы комплемента, нарастает эндотелиопатия [6]. Катастрофическая форма АФС (КАФС) – редкая, наиболее тяжелая форма АФС, которая развивается примерно у 1% пациентов с АФС [7]. Проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности и ТМА [8]. Как и ТТП, является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии [4]. Несомненный факт, что инфекция и системный воспалительный ответ достаточно часто ассоциированы с КАФС и, возможно, являются наиболее частым его триггером, однако не у всех пациентов с АФC и инфекцией развиваются катастрофические формы [6]. Связано ли это с так называемым «профилем» антифосфолипидных антител, их сочетаниями и/или с готовностью организма (скрытый врожденный или приобретенный дефицит естественных антикоагулятов, в частности протеина С, дефицит ADAMTS-13 и др.) – пока вопрос открытый, который интенсивно изучается. II–III триместры беременности как раз сопровождаются такими изменениями со стороны системы гемостаза, и развитие КАФС больше характерно для конца беременности. Другое дело, что КАФС не всегда распознается в акушерской практике и наиболее часто ставится диагноз тяжелой преэклампсии или HELLP-синдрома и полиорганной недостаточности в рамках синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания или сепсиса или, реже, ГУС [2, 9]. В то же время, с точки зрения современных знаний о роли дефицита ADAMTS-13, мы высказываем точку зрения, что антитела к ADAMTS-13 (приобретенный дефицит ADAMTS-13) могут быть тем триггером, который ведет к развитию тяжелой микроангиопатии с тотальным тромбозом микроциркуляции и клиническими проявлениями КАФC [10]. Дискутабелен вопрос, можно ли антитела к ADAMTS-13 относить к антифосфолипидным [10]. Если да, то это требует пересмотра лабораторных критериев АФC и меняет стратегию диагностики, профилактики и лечения беременных с так называемым серонегативным АФC и с циркуляцией антител к ADAMTS-13, когда активность ADAMTS-13 еще не снижена, что нередко можно наблюдать до беременности и в начале беременности [11, 12].
Значительное снижение активности ADAMTS-13 (<5%) ± наличие антител подтверждает ТТП (специфичность 90%). Уровень <40%, но больше 5–10% может определяться при широком спектре других заболеваний и патологических состояний, протекающих с развитием микроангиопатии (инсульты, инфаркты, тромбозы редких локализаций) и плохим ответом на стандартную противотромботическую терапию [13, 14].
Постепенно набирается клинический материал, в том числе и наш собственный, по роли дефицита ADAMTS-13 в патогенезе критических состояний в акушерстве, а также тромботических осложнений, включая инсульты и венозный тромбоэмболизм [15].
Ниже мы приводим клиническое наблюдение пациентки с ингибиторной формой дефицита ADAMTS-13, рецидивирующими тромботическими и «типичными акушерскими» тяжелыми осложнениями.
Описание клинического случая
Пациентка Г. обратилась впервые в 2002 году в сроке беременности 12 недель. Данная беременность была вторая, роды предстояли вторые.
В анамнезе: В детстве ревматизм, малая хорея. С 12 лет ревматизм в стадии ремиссии. Первая беременность в возрасте 19 лет наступила в 2001 году. В 15–16 недель произошел ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии с гемиплегией, нарушением речи (дизартрией). После инфузионной терапии ноотропами и курса внутривенного введения гепарина был назначен аспирин в дозе 100 мг в сутки.
В 36 недель беременности на фоне синдрома задержки роста плода и фетоплацентарной недостаточности развилась тяжелая преэклампсия. Пациентка была экстренно родоразрешена путем операции кесарева сечения. Родился мальчик весом 2250 г, рост 47 см в состоянии тяжелой гипоксии. Оценка по шкале Апгар 3–4 балла. Ребенок умер на 38-е сутки от рождения.
Патологоанатомический диагноз: Основное заболевание: мальформация сосудов головного мозга и оболочек с множественными очагами разрастания сосудов различных калибров артериального и венозного русла, образование множественных крупных и мелких аневризм. Крупноочаговое серое и красное размягчение веществ головного мозга. Множественные тканевые дисплазии: ангиоматоз сосудов эпикарда, субэндокардиальный фиброз эндокарда, простая дисплазия почек с наличием клубочковых кист субкапсулярной зоны; дисплазия надпочечников.
Осложнения: 1. Распространенные циркуляторные расстройства в тканях и органах, очаговые кровоизлияния в паренхиму легких. 2. Внутриутробная гипоксия.
Танатогенез обусловлен выраженными некротическими изменениями в веществе головного мозга.
У пациентки через 3 недели после операции кесарева сечения развился илеофеморальный флеботромбоз справа, тромбоз нижней полой вены, исходящий из окклюзированной правой общей подвздошной вены. Ангиографически была подтверждена тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. После внутривенной инфузии гепарина пациентке был назначен варфарин 7,5 мг в сутки INR (2,0–3,0), который она получала в течение 2 лет вплоть до наступления следующей беременности. Узнав о факте наступления второй беременности, пациентка самостоятельно в сроке 5 недель беременности отменила варфарин и получала аспирин в дозе 75 мг в сутки. На фоне этой терапии она обратилась в нашу клинику.
При осмотре была выявлена слабая сглаженность правой носогубной складки. Зрачки симметричны. Пациентка мобильна. Кожные покровы обычной окраски. Отмечается выраженное livedo reticularis (сетчатое ливедо) на кистях и предплечьях рук, бедрах и голенях. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст. и 100/65 мм рт. ст. на правой и левой руках соответственно. Температура тела 36,7°С.
В клиническом анализе крови и общем анализе мочи патологии не выявлено. В биохимическом анализе крови определялся повышенный уровень фермента γ-глютамилтранспептидазы – 45 Ед/л (норма до 32 Ед/л), С-реактивный белок, ревмопробы – отрицательные. УЗИ брюшной полости не выявило патологических изменений. ЭХО сердца выявило пролапс митрального клапана с регургитацией 1-й степени. Консультация ревматолога: исключены системная красная волчанка и другие системные заболевания.
В лаборатории патологии гемостаза было проведено детальное обследование на наличие приобретенных и генетических форм тромбофилии и нарушений в системе гемостаза.
1) Агрегация тромбоцитов повышена: с АДФ – 87%, с ристомицином – 95% (норма от 30 до 50%); с адреналином – 75%; с коллагеном – 54%, с арахидоновой кислотой – 55%; 2) активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 29 сек; 3) протромбиновое время – 31 сек; 4) антитромбин III – 81%; 5) протеин С – 98%; 6) протеин S – 65%; 7) фибриноген – 5,2 г/дл ; 8) маркеры активации системы гемостаза: Д-димер – 4,04 мкг/мл, растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ) положительные (в норме отрицательные); 9) слабые нарушения в системе протеина С (протеин С глобал. тест): НО=0,69 (норма >0,7); 10) проба на волчаночный антикоагулянт отрицательная (в норме отрицательная); 11) антифосфолипидные антитела (АФА-скрин, который включает в себя определение антител к фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, сфингомиелину) методом иммуноферментного анализа IgG – 0,1 Ед/мл, IgM – 0,03 Ед/мл; 12) антитела к кардиолипину IgG – 22 Ед/мл, IgM – 15 Ед/мл; 13) антитела к β2-гликопротеину IgG – 0,01 Ед/мл, IgM – 0,5 Ед/мл; 14) антитела к аннексину V IgG – 1,6 Ед/мл, IgM – 0,7 Ед/мл; 15) антитела к протромбину IgG – 0,5 Ед/мл, IgM – 0,3 Ед/мл; 16) гомоцистеин = 11,5 мкмоль/л (N<7 мкмоль/л).
Исследование на наличие мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза, предрасполагающих к повышенному свертыванию крови: полиморфизм «С677Т» в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), гетерозиготная форма; мутация «G1691A» в гене фактора V (FV Leiden), не обнаружена, мутация «G20210A» в гене фактора II (протромбина), не обнаружена, полиморфизм «675 5G/4G» в гене PAI-1, гомозиготная форма, полиморфизм ангиотензин-конвертирующего энзима-ACE I/D, гомозиготная форма.
Таким образом, несмотря на наличие четких клинических критериев, лабораторные критерии АФС отсутствовали. Тем не менее, мы поставили диагноз: Беременность 12 недель, серонегативный АФС. Полиморфизмы генов системы гемостаза. Отягощенный тромботический и акушерский анамнез.
Была назначена терапия низкомолекулярным гепарином – надропарином (фраксипарин) в дозе 5700 МЕ в сутки подкожно, аспирин 75 мг в сутки, поливитамины для беременных.
Беременность протекала без осложнений. В 39 недель пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения. Родилась девочка весом 3100 г, рост 51 см. Оценка по шкале Апгар 7–8 баллов. Через 8 часов после операции была продолжена противотромботическая профилактика надропарином в дозе 2850 МЕ 1 раз в сутки в течение 3 месяцев с дальнейшей рекомендацией перехода на варфарин.
В 2004 году наступила незапланированная третья беременность, которая была прервана по желанию пациентки в сроке 5 недель. В 2005 году – четвертая беременность, завершилась самопроизвольным выкидышем на сроке 7 недель.
В 2006 году у больной в отсутствие беременности произошла транзиторная ишемическая атака на фоне эмоционального стресса и гипертензивного криза 200/110 мм рт. ст. (с нарушением ходьбы). На момент транзиторной ишемической атаки пациентка не получала варфарин, принимала только аспирин. После гипотензивной терапии и внутривенной инфузии гепарином функция ходьбы полностью восстановилась, в дальнейшем пациентка продолжила терапию аспирином.
В 2007 году наступила пятая беременность, в 5 недель произошел второй инсульт. В тяжелом состоянии бригадой скорой помощи она была доставлена в отделение реанимации с явлениями афазии, правосторонней гемиплегией. Был поставлен диагноз: Инфаркт (повторный) головного мозга. Синдром левой средней мозговой артерии. Была начата терапия надропарином в дозе 5700 МЕ в сутки подкожно, ноотропными препаратами, пентоксифиллином. В 8 недель беременность была искусственно прервана (произведен искусственный аборт по медицинским показаниям). Пациентка в течение последующего года проходила курс реабилитации с хорошим результатом. Постоянно получала варфарин 5 мг и тромбо АСС 100 мг в сутки.
В нашу клинику повторно обратилась в 2012 году за консультацией по поводу подготовки к беременности. Мы объяснили ей, что беременность представляет для нее высокий риск повторных тромботических осложнений. Тем не менее, пациентка была во втором браке и очень желала родить второго ребенка.
При обследовании по-прежнему достоверные лабораторные критерии АФС отсутствовали.
Учитывая наличие повторных инсультов, сетчатого ливедо, венозный тромбоэмболизм, акушерские осложнения, был поставлен диагноз: Синдром Снеддона. Серонегативный АФС. Синдром потери плода. Гомозиготный полиморфизм гена PAI-1 «4G/4G», гетерозиготные полиморфизмы MTHFR С677Т, ACE I/D. Отягощенный тромботический анамнез. Варикозная болезнь. Посттромботический синдром правой нижней конечности тибио-кавального сегмента.
Пациентка была переведена на эноксапарин в дозе 40 мг в сутки и аспирин 100 мг в сутки. Также была назначена фолиевая кислота 4 мг и витамины В6 и В12. В 1-м триместре, помимо стандартных исследований, мы определяли активность и уровень антител к ADAMTS-13. В 1-м триместре активность ADAMTS-13 – 58%, уровень антител к ADAMTS-13 – 1,98 Ед/мл были в пределах референсных значений.
В 22 недели беременности появилась отрицательная динамика по данным исследований системы гемостаза: нарушения в системе протеина С (протеин С глобал. тест): НО=0,45 (норма >0,7); появились антитела к ADAMTS-13- 58,77 Ед/мл, активность ADAMTS-13 – 48,6%, Д-димер – 2100 мкг/мл, антитромбин III – 70%, протеин С – 95% в пределах референсных значений. Агрегация тромбоцитов – в пределах референсных значений. АнтиХа – 0,1 Ед/мл. Доза клексана (эноксапарина) была повышена до 40 мг два раза в сутки. Через 10 дней антиХа увеличился до 0,4 Ед/мл. Контроль активности ADAMTS-13, антител к ADAMTS-13 и естественных антикоагулянтов (протеин С, антитромбин III, протеин С глобал тест) осуществлялся после 22 недель каждые 2 недели. Также осуществлялся динамический контроль маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков (допплерометрия). С 32 недель – кардиотокография. С 31 недели доза эноксапарина была повышена до 80 мг два раза в сутки (антиХа – 0,5 Ед/мл).
В 30 недель появились начальные признаки задержки внутриутробного роста плода и снижение кровотока в маточных артериях.
В 35 недель резко возрос уровень антител к ADAMTS-13 до 140 Ед/мл, активность ADAMTS-13 снизилась до 34%. Отмечалось также значительное усиление резистентности к активированному протеину С.
Снижение активности ADAMTS-13, повышение антител к ADAMTS-13, нарушения в функционировании системы протеина С наряду с признаками нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод мы расценили как неблагоприятный прогноз как в отношении тромботических осложнений (повторного инсульта, венозного тромбоэмболизма), так и плацента-медиированных (placenta-mediated) осложнений беременности – синдрома задержки роста плода, антенатальной гибели плода, преэклампсии, отслойки плаценты.
В 36 недель беременности пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения. Извлечена живая девочка весом 2900 г, рост 49 см. Оценка по шкале Апгар 7–8 баллов. Первые сутки ребенок находился на искусственной вентиляции легких.
В послеоперационном периоде был назначен эноксапарин в дозе 0,6 мг через 8 часов после операции 1 раз в сутки в течение 3 месяцев с дальнейшей рекомендацией перехода на варфарин 7,5 мг и аспирин 100 мг в сутки. Не было повторных инсультов и венозных тромбозов.
Через 3 месяца уровень антител к ADAMTS-13 снизился до 15 Ед/мл, активность ADAMTS-13 увеличилась и достигла 74%.
Заключение
Таким образом, пациентки с повторными тромботическими осложнениями и ТМА (тяжелая преэклампсия, HELLP-cиндром), повторными мозговыми инсультами требуют дифференциальной диагностики тромбофилического состояния [2, 9].
Определение ADAMTS-13 и активности ингибитора может быть полезным инструментом в случае необъяснимых, связанных с беременностью тромбозов. Сегодня уже появилась возможность диагностики дефицита ADAMTS-13, скоро появятся первые синтетические препараты ADAMTS-13, что позволяет надеяться на своевременную диагностику и патогенетическую профилактику и терапию критических состояний, в том числе и в акушерстве, обусловленных ТМА и дефицитом ADAMTS-13 [13, 14].
