Use of beta-adrenoblockers in the treatment of arterial hypertension in pregnant women

Runikhina N.K., Ushkalova E.A.

The fact that the fetal safety of antihypertensive agents has been little studied limits their choice to treat arterial hypertension in pregnant women. In the Russian Federation, this problem is more acute than in other countries of Europe and the United States because labetalol is commercially unavailable. The results of small clinical trials that have indicated the efficacy and no negative effects of the highly selective metabolically neutral beta-blocker bisoprolol show that it is promising to further investigate its gestational safety in retrospective and prospective studies.

Keywords

pregnancy
arterial hypertension
beta-adrenoblockers
bisoprolol

Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 10–15% беременных, является основной причиной материнской, фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности [20, 45]. В последние десятилетия отмечается увеличение распространенности АГ у беременных, главным образом за счет ее хронических форм, на фоне роста числа пациенток с ожирением, сахарным диабетом и увеличения возраста беременных [20, 26]. Лечение АГ у беременных и профилактика ассоциированных с ней осложнений у матери и плода являются актуальными медицинской и социальной задачами. Однако в этой области остается еще много нерешенных вопросов [11].

Одной из наиболее сложных задач является выбор лекарственного препарата. При лечении АГ у беременных часто рассматриваются антигипертензивные средства, практически утратившие свое клиническое значение у других категорий пациентов с АГ. По этическим причинам проведение рандомизированных клинических исследований лекарственных средств у беременных ограничены, сведения об эффективности и безопасности большинства появившихся за последние 20 лет препаратов для лечения АГ практически отсутствуют [20]. В результате в большинстве международных и отечественных рекомендаций препаратом первой линии является метилдопа, успешно доказавший свою эффективность и безопасность для матери и плода [47]. Несмотря, на то, что метилдопа хорошо проникает через плацентарный барьер и создает в организме плода концентрации, сопоставимые с таковыми у матери, отсутствие серьезных нежелательных эффектов у детей было подтверждено в многочисленных исследованиях [49].

Однако метилдопа не лишен существенных недостатков, к которым относятся его меньшая эффективность по сравнению с современными антигипертензивными средствами, большое число нежелательных побочных реакций при длительном применении, отсутствие благоприятных сосудистых и метаболических эффектов, а также органопротективного действия. Метилдопа может способствовать задержке жидкости в организме, поэтому его следует с осторожностью назначать женщинам с выраженным нарушением функции почек. Примерно четверть (22%) женщин не переносят метилдопа, преимущественно из-за развития его центральных побочных эффектов (депрессия, седация и ортостатическая гипотензия) [4]. Плохая переносимость метилдопа может быть обусловлена и хронической сухостью во рту, связанной с уменьшением саливации [49]. Кроме того, метилдопа может вызывать анемию, спровоцированную нарушением образования эритроцитов и/или их усиленным клиренсом из циркулирующей крови [38], а также гемолитическую анемию, обусловленную образованием антител [46]. Антитела к эритроцитам обнаруживаются примерно у 20% больных АГ, получающих метилдопа, гемолитическая анемия развивается у 2% пациентов, включая детей, внутриутробно подвергшихся воздействию препарата [43]. У новорожденных, матери которых получали метилдопа, в первые 2 дня жизни, возможна легкая гипотония [57].

Вторым препаратом выбора при АГ у беременных в большинстве зарубежных руководств считается неселективный β- и α-адреноблокатор лабеталол, относительно хорошо изученный в клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях и достаточно безопасный для матери и плода [32, 35] Однако в России лабеталол не зарегистрирован, опыта его применения мы не имеем.

Другие β-адреноблокаторы хуже изучены в период беременности, чем лабеталол. Большинство из них по классификации безопасности применения во время беременности FDA (Food and drags administration), относятся так же, как лабеталол, к категории С («риск нельзя исключить»). По эффективности гипотензивного эффекта β-адреноблокаторы в целом превосходили метилдопа [42]. В сравнительных исследованиях с лабеталолом они, как правило, не уступали ему по антигипертензивной активности. Так, атенолол обладал сопоставимым с лабетололом гипотензивным эффектом и не вызывал тератогенных изменений, бронхоспазма или брадикардии [24]. Единственным существенным различием была более низкая масса тела у новорожденных, матери которых получали атенолол (2750±630 г), по сравнению с детьми, подвергшимися воздействию лабеталола (3280±555 г). Антенатальное применение атенолола ассоциировалось с замедлением внутриутробного роста и более низкой массой при рождении и в ряде других исследований [23]. По результатам проведенного мета-анализа, атенолол оказался единственным из 18 антигипертензивных препаратов, для которого снижение массы тела новорожденных не могло быть объяснено только гипотензивным эффектом [54]. Отрицательный эффект на массу тела новорожденного был наиболее выражен в случаях, когда лечение препаратом начинали в I или в начале II триместра [28, 47]. Преждевременные роды и рождение маловесных детей ассоциируется с высоким риском перинатальной смертности [58]. Учитывая неблагоприятные последствия низкой массы тела для развития ребенка, применения атенолола во время беременности рекомендуется избегать [15, 16, 34].

В то же время в небольшом исследовании с участием 56 беременных было показано, что атенолол может снижать частоту развития преэклампсии у женщин с высоким сердечным выбросом (более 7,4 л/мин до 24 нед гестации) c 18 до 3,8% [23]. Результаты недавно опубликованного исследования позволяют предположить, что этот эффект опосредован через угнетение подъема концентрации в плазме sFlt-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1) – протеина, снижающего уровни циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия и фактора роста плаценты и таким образом способствующего развитию гипертензии и протеинурии [19]. Поскольку снижение темпов роста уровня sFlt-1 коррелировало со снижением сердечного выброса и среднего артериального давления (АД), этот эффект, по всей вероятности, объясняется не специфическими свойствами атенолола, а изменениями гемодинамики под влиянием антигипертензивных препаратов, однако он требует дальнейшего изучения.

Результаты однолетнего наблюдения за 110 детьми, матери которых получали во время беременности атенолол или плацебо (по 55 в каждой группе), не выявили отклонений в развитии детей [48].

Пиндолол проникает через плаценту, но его концентрации в пуповинной крови значительно ниже, чем в крови матери, а период полувыведения из сыворотки крови плода короче (1,6 против 2,2 ч) [22]. Исследование с участием 10 женщин с гестационной АГ показало, что при применении в дозе 10 мг пиндолол вызывает значительное снижение АД, не влияя при этом на частоту сердечных сокращений у матери и плода, резистентность утероплацентарных сосудов и утероплацентарный кровоток [33]. Напротив, в сравнительном исследовании пиндолола и пропранолола у женщин c преэклампсией, получавших пиндолол, было выявлено существенное снижение резистентности маточных артерий, позволивших авторам придти к заключению, что действие пиндолола, по крайней мере частично, обусловлено периферическим механизмом [40]. В сравнительном исследовании трех β-адреноблокаторов лечение пиндололом беременных женщин с АГ ассоциировалось с немного более высокой массой тела новорожденных (3375 г), чем применение ацебутолола (3160 г), и намного более высокой, чем применение атенолола (2745 г) [22]. В других исследованиях не было отмечено неблагоприятного эффекта пиндолола на массу тела новорожденных, частоту сердечных сокращений у плода, оценку по шкале Апгар и уровень глюкозы в пуповинной крови [51].

При применении прорпанолола во время беременности, особенно в суточных дозах 160 мг и выше, описаны множественные нежелательные эффекты у плода и новорожденного (внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия, угнетение дыхания полицитемия, гипербилирубинемия и другие) [18]. Есть сообщения о структурных аномалиях у новорожденных, но причинно-следственная связь с препаратом сомнительна. Препарат может повышать тонус и сократительную активность миометрия, особенно при внутривенном введении или применении высоких доз внутрь и, возможно, увеличивает риск преждевременных родов [21, 25, 41].

Метопролол в сравнительных исследованиях с метилдопа, гидралазином и нифедипином проявлял, по крайней мере, равную эффективность с препаратами сравнения с точки зрения контроля АД и исходов беременности или превосходил их [43]. В большинстве исследований при применении метапролола не было отмечено симптомов β-блокады у плода или новорожденных [53].

Известно, что одним из ведущих механизмов АГ у женщин в период беременности является дефицит синтеза эндотелиального оксида азота [52]. Вполне вероятно ожидать наиболее благоприятных исходов для плода/новорожденного при применении β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. Эти препараты (карведилол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, целипролол) обладают доказанной более высокой эффективностью в профилактике сердечнососудистых осложнений у матери [15], Однако опыт их применения у беременных ограничен, представлен единичными исследованиями. Например, в отечественном исследовании с применением небиволола была продемонстрирована способность препарата не только эффективно контролировать уровень АД у беременных с АГ, но и улучшать периферическую гемодинамику, функцию эндотелия, оказывать нефропротективное действие [1, 2].

Данные обсервационных исследований позволяют предположить эффективность и достаточную безопасность бетаксолола при применении во II–III триместрах беременности, в том числе у женщин с сопутствующими аритмиями [12, 17]. В одном небольшом исследовании наблюдение за 23 новорожденными, матери которых получали бетаксолол, продолжалось в течение 9 мес после родов. Неблагоприятных эффектов, связанных с применением препарата, не выявлено [17].

Нежелательными явлениями, возникающими при применении β-блокаторов, могут быть брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение, редко – депрессия, тревога. Возможность развития «синдрома отмены» требует необходимость титрации дозы β-блокатора в случаях необходимости перевода пациентки на другой антигипертензивный препарат. С целью минимизации побочных эффектов в период гестации целесообразно отдавать предпочтение кардиоселективным β-блокаторам, из которых бисопролол (бисогамма) является одним из наиболее высокоселективных. Опыт его применения у беременных еще достаточно ограничен, однако в целом благоприятный.

Бисопролол сравнивали с атенололом в одном сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании (n=40) [50]. Лечение оказалось успешным у 85% беременных с АГ, получавших бисопролол, и у 75% – атенолол (разница статистически недостоверна). Биохимические и электрокардиографические показатели не различались. Серьезных побочных эффектов при применении обоих препаратов не зарегистрировано.

Опубликованы данные отечественных исследователей о применении бисопролола, в том числе в составе низкодозовой комбинированной терапии, для лечения АГ и нарушений сердечного ритма у беременных [3, 6, 7, 8,10]. В исследованиях отмечен благоприятный эффект препарата в отношении АД, включая все показатели суточного мониторирования, уменьшение патологических типов суточного профиля АД, снижение функциональной активности симпато-адреналовой системы, улучшение функции эндотелия, повышение кровотока в артериях пуповины. Неблагоприятного влияния на плод не отмечено.

Высокая эффективность бисопролола и его комбинации с нифедипином SR/GITS была показана еще в одном отечественном исследовании с участием 107 беременных женщин, включая 87 женщин с гипертонической болезнью 1–2 стадий, 1–2-й степеней, у которых оказалась неэффективной предшествующая терапия метилдопа [9]. Применение бисопролола в виде моно- или комбинированной терапии, начиная со II триместра беременности, позволило достичь целевого уровня АД у всех участниц. Препарат отличался хорошей переносимостью. Пороков внутриутробного развития не зарегистрировано. У новорожденных, матери которых получали комбинированную терапию, отмечалось снижение антропометрических показателей, однако, оно было связано не с характером антигипертензивной терапии, а со степенью АГ.

В Национальных рекомендациях по «Диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности» (2010 г.) бисопролол относится к препаратам выбора при АГ и сердечных аритмиях [5]. Это обусловлено его благоприятными фармакологическими свойствами, хорошей изученностью в адекватных клинических исследованиях вне периода беременности и отсутствием сообщений о тератогенном действии.

К числу фармакологических преимуществ бисопролола перед другими β-адреноблокаторами, прежде всего, относится его высокая кардиоселективность, определяющая лучшую переносимость препарата, в том числе у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Индекс кардиоселективности бисопролола составляет 1:75 по сравнению с 1:35 у атенолола и 1:20 – у метапролола [27]. Применение бисопролола (бисогамма) возможно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, патологией периферических артерий и, что особенно важно в период беременности, с метаболическими нарушениями, включая сахарный диабет [29, 55, 56]. В отличие от других β-адреноблокаторов бисопролол не оказывает неблагоприятного действия на липидный профиль крови [30] и, напротив, способствует снижению индекса атерогенности [13]. В свою очередь снижение индекса атерогенности в сочетании с нормализацией реологических свойств крови и улучшением эластичности сосудистой стенки под влиянием препарата может способствовать усилению аипотензивного эффекта [13].

Бисопролол (бисогамма) обладает и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Он имеет длительный период полувыведения, позволяющий принимать его 1 раз в день, что удобно для пациентки и повышает приверженность лечению, требует коррекции дозы лишь при тяжелых нарушениях функции почек [31].

В России, какивовсеммире,β-адреноблокаторы широко применяются при лечении АГ у беремен-ных. Последний мета-анализ продемонстрировал их способность снижать риск развития тяжелой АГ у пациенток с умеренной гипертензией, уменьшать потребность в дополнительной антигипертензивной терапии [36]. Вместе с тем существуют противоречивые данные о последствиях использования β-адреноблокаторов во время беременности. В ряде исследований была установлена связь между применением β-адреноблокаторов и рождением маловесных детей, преждевременными родами [36, 37] и увеличением перинатальной смертности [39], в других работах эти данные не нашли подтверждения [14]. Вероятно, что β-адреноблокаторы у беременных с АГ снижают частоту госпитализаций матери, повышают риск брадикардии у плода и снижают риск респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, но эти результаты приводятся в единичных исследованиях [37]. Очевидно, что исходы беременности при применении препаратов этой группы требуют дальнейшего изучения как в ретроспективных, так и в проспективных исследованиях. Особого внимания в этом отношении требуют высокоселективные, метаболические нейтральные β-адреноблокаторы типа бисопролола.

References

1. Barabashkina A.V., Vertkin A.L., Tkacheva O.N., Kirjuhin A.V., Semenova L.L., Vasil'eva A.V. Primenenie nebivolola dlja lechenija arterial'noj gipertonii v period beremennosti. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2005; 3: 47--52.
2. Barabashkina A.V., Tkacheva O.N., Vasil'eva A.V., Razguljaeva N.F. Perspektivy optimizacii farmakoterapii arterial'noj gipertonii v period beremennosti. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2006; 4: 75--82.
3. Brytkova Ja.V., Ignat'ev I.V., Kazakov R.E., Sokova E.A., Strjuk R.I. Jeffektivnost' i bezopasnost' bisoprolola u beremennyh s hronicheskoj arterial'noj gipertoniej ne zavisjat ot geneticheskogo polimorfizma gena CYP2D6. Kardiologija. 2009; 49(7-8): 50—5.
4. Vertkin A.L., Tkacheva O.N., Murashko L. E., Mishina I.E., Tumbaev I.V. Arterial'naja gipertonija beremennyh: diagnostika, taktika vedenija i podhody k lecheniju. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2003; 6: 59--65.
5. Manuhin I.B., Markova E.V., Markova L.I., Strjuk R.I. Kombinirovannaja nizkodozovaja antigipertenzivnaja terapija u beremennyh s arterial'noj gipertoniej i gestozom. Kardiologija. 2012; 52(1): 32—8.
6. Osadchij K.K. β-Adrenoblokatory pri arterial'noj gipertenzii: fokus na bisoprolol. Kardiologija. 2010; 50(1): 84--9.
7. Strjuk R.I., Brytkova Ja.V., Buhonkina Ju.M., Pavlova L.N. Klinicheskaja jeffektivnost' antigipertenzivnoj terapii prolongirovannym nifedipinom i bisoprololom beremennyh s arterial'noj gipertoniej. Kardiologija. 2008; 48(4): 29--33.
8. Strjuk R.I., Buhonkina Ju.M., Smirnova V.A., Chizhova G.V. Funkcija jendotelija i matochno-plodovo-placentarnyj krovotok u beremennyh s arterial'noj gipertoniej. Kardiologija. 2010; 50(4): 18—22.
9. Tkacheva O.N., Runihina N.K., Chuhareva N.A., Sharashkina N.V. Spornye voprosy arterial'noj gipertenzii v period beremennosti. Farmateka. 2012; 4 (237): 20—6.
10. Frolov A.V., Sychev O.S., Peleh N.V. Primenenie beta-blokatorov dlja lechenija narushenij ritma serdca u beremennyh pri dlitel'nom nabljudenii. Mistectvo lіkuvannja. 2006; 3: 70--3.
11. Shilov A.M. Bisoprolol – kardioselektivnyj beta-blokator vtorogo pokolenija v praktike lechenija arterial'noj gipertonii. Farmateka. 2006; 8(123): 65-71.
12. Abalos E., Duley L., Steyn D.W., Henderson-Smart D.J. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (1): CD002252.
13. Aronow W.S. Current role of beta-blockers in the treatment of hypertension. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11(16): 2599-607.
14. Aursnes I., Osnes J.B., Tvete I.F., Gåsemyr J., Natvig B. Does atenolol differ from other ß-adrenergic blocker? BMC Clin. Pharmacol. 2007;7:4.
15. Boutroy M.J., Morsell P.L., Bianchetti G., Boutroy J.L., Pépin L., Zipfel A. Betaxolol: a pilot study of its pharmacological and therapeutic properties in pregnancy. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990; 38(6): 535--9.
16. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnacy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2005. 1858p.
17. Carr D.B., Tran L.T., Brateng D.A., Kawamura C., Shofer J.B., Karumanchi S.A., Easterling T.R. Hemodynamically-directed atenolol therapy is associated with a blunted rise in maternal sFLT-1 levels during pregnancy. Hypertens. Pregnancy. 2009; 28(1): 42--55.
18. Cifkova R. Why is the treatment of hypertension in pregnancy still so difficult? Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2011; 9(6): 647–9.
19. Dubois D., Petitcolas J., Temperville B., Klepper A., Catherine P.H. Treatment of hypertension in pregnancy with b-adrenoceptor antagonists. Br. J. Clin. Pharmacol. 1982; 13(suppl.): 375S--8S.
20. Easterling T.R., Brateng D., Schmucker B., Brown Z., Millard S.P. Prevention of preeclampsia: a randomized trial of atenolol in hyperdynamic patients before onset of hypertension. Obstet. Gynecol. 1999; 93(5, pt 1): 725-33.
21. Gérard J., Blazquez G., Lardoux H., Beauséjour ., Faurie C., Rousset D., Flouvat B. Effect of 2 beta-blockers on arterial hypertension during pregnancy. Results of a prospective study on 56 pregnant hypertensive women treated with atenolol and labetalol. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1983; 12(8): 891—900.
22. Goodlin R.C. Beta blocker in pregnancy-induced hypertension. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982; 143(2): 237.
23. Handler J. Managing chronic severe hypertension in pregnancy. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2006; 8(10): 738--43.
24. Hypertension in pregnancy: The management of hypertensive disorders during pregnancy. NICE Clinical Guidelines, No. 107. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (UK). London: RCOG Press; 2010: Aug.
25. Lindheimer M.D., Taler S.J., Cunningham F.G.; American Society of Hypertension. ASH position paper: hypertension in pregnancy. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2009; 11(4): 214--25.
26. Lunell N.O., Nylund L., Lewander R., Sarby B., Wager J. Uteroplacental blood flow in pregnancy hypertension after the administration of a beta-adrenoceptor blocker, pindolol. Gynecol. Obstet. Invest. 1984; 18: 269--74.
27. Magee L.A., Helewa M.E., Moutquin J.M. et al. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. This guideline has been reviewed and approved by the Hypertension Guideline Committee and approved by the Executive and Council of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. J. Obstet.Gynecol. Can. 2008; 48.
28. Magee L.A., Cham C., Waterman E.J., Ohlsson A., von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. Br.Med. J. 2003; 327(7421): 955—60.
29. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; (3): CD002863.
30. Magee L.A., Elran E., Bull S.B., Logan A., Koren G. Risks and benefits of beta-receptor blockers for pregnancy hypertension: overview of the randomized trials. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000;.88: 15–26.
31. Mahmud H., Föller M., Lang F. Stimulation of erythrocyte cell membrane scrambling by methyldopa. Kidney Blood Press Res. 2008; 31(5): 299--306.
32. Meidahl Petersen K., Jimenez-Solem E., Andersen J.T., Petersen M., Brødbæk K., Køber L. et al. β-Blocker treatment during pregnancy and adverse pregnancy outcomes: a nationwide population-based cohort study. BMJ Open. 2012; 2(4): e001185.
33. Meizner I., Paran E., Katz M., Holcberg G., Insler V. Flow velocity analysis of umbilical and uterine artery flow in pre-eclampsia treated with propranolol or pindolol. J. Clin. Ultrasound. 1992; 20: 1159.
34. Mustafa R., Ahmed S., Gupta A., Venuto R.C. A comprehensive review of hypertension in pregnancy. J. Pregnancy. 2012; 2012:105918.
35. Oumachigui A., Verghese M., Balachander J. A comparative evaluation of metoprolol and methyldopa in the management of pregnancy induced hypertension. Indian Heart J. 1992; 44(1): 39—41.
36. Ozdemir O.M., Ergin H., Ince T. A newborn with positive antiglobulin test whose mother took methyldopa in pregnancy. Turk. J. Pediatr. 2008; 50(6): 592--4.
37. Pickering T.G., Hall J.E., Appel L.J., Falkner B.E., Graves J., Hill M.N. et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans. A statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension. 2005; 45: 142–61.
38. Pierce A. , Nester T. Pathology consultation on drug-induced hemolytic anemia . Am. J. Clin. Pathol. 2011; 136(1): 7--12.
39. Podymow T., August P. Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy. Hypertension. 2008; 51(4): 960--9.
40. Reynolds B., Butters L., Evans J. Adams T., Rubin P.C. First year of life after the use of atenolol in pregnancy associated hypertension. Arch. Dis. Child. 1984; 59: 1061–3.
41. Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K. Methyldopa in therapy of hypertension in pregnant women. Ginekol. Pol. 2004; 75(2): 160--5.
42. Soucek M., Prásek J., Spinarová L. Atenolol and bisoprolol in the treatment of mild and moderately severe hypertension. Vnitr. Lek. 1993; 39(6): 541--8.
43. Tuimala R., Hartikainen-Sorri A.-L. Randomized comparison of atenolol and pindolol for treatment of hypertension in pregnancy. Curr. Ther. Res. 1988; 44: 579-84.
44. Valensise H., Vasapollo B., Novelli G.P. et al. Maternal and fetal hemodynamic effects induced by nitric oxide donors and plasma volume expansion in pregnancies with gestational hypertension complicated by intrauterine growth restriction with absent end-diastolic flow in the umbilical artery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008; 31(1): 55--64.
45. Venuto R., Burstein P., Schneider R. Pheochromocytoma: antepartum diagnosis and management with tumor resection in the puerperium. Am. J. Obstet. Gynecol. 1984; 150(4): 431--2.
46. von Dadelszen P., Ornstein M.P., Bull S.B., Logan A.G., Koren G., Magee L.A. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2000; 355(9198): 87–92.
47. Whitelaw A. Maternal methyldopa treatment and neonatal blood pressure. Br. Med. J. 1981; 283: 471.
48. Zeitlin J., ElA M., Jarreau P.H., Draper E.S., Blondel B., Künzel W. et al. Impact of foetal growth restriction on mortality and morbidity in a very preterm birth cohort. J. Pediatr. 2010; 157: 733–9.

About the Authors

Runikhina Nadezhda Konstantinovna, MD, Head, Department of Therapy, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: (916)1199377
E-mail:runishi@rambler.ru

Ushalova Elena Andreyevna, MD, Leading Researcher, Department of Therapy, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: (916)602-10-30
E-mail:eushk@yandex.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.