К специфическим аффективным расстройствам репродуктивного периода относят предменструальный синдром (ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), депрессивный синдром беременных, послеродовые депрессии [1–3]. Наличие ПМС/ПМДР снижает качество жизни женщин репродуктивного возраста, что негативно сказывается на демографических и экономических показателях [4–7]. В качестве одного из факторов риска, предрасполагающего к возникновению общей депрессии у женщин в период, предшествующий менопаузе, рассматривается наличие в анамнезе тяжелой степени ПМС [8]. Если женщина не получает должного лечения, то по мере приближения к периоду менопаузы симптомы ПМС, как правило, усиливаются [9]. Помимо эндокринных сдвигов обязательными компонентами реакций, характерных для ПМС, становятся вегетативные и психоэмоциональные расстройства, центральным координатором и морфологической основой которых являются структуры лимбико-ретикулярного комплекса [10–13]. В настоящее время ПМС встречается в 13–26%, ПМДР в популяции женщин репродуктивного возраста – в 3–8% [14, 15]. Ранее многими авторами было отмечено, что с возрастом распространенность ПМС разной степени выраженности увеличивается и встречается практически у каждой второй женщины после 30 лет. Однако в исследовании M. Vichnin и соавт. было показано, что подростки страдают ПМС так же часто, как и взрослые женщины [16]. Различные нарушения в период ПМС включают в себя около 200 симптомов, которые уже сами по себе оказывают негативное влияние на общее психофизиологическое и психологическое состояние женщины, а также взаимно обусловливают и усиливают друг друга [17–20]. Особенности социальной характеристики больных ПМС позволяют говорить о том, что синдром относится к стрессозависимым заболеваниям, связанным со срывом адаптационных механизмов на фоне увеличивающихся, преимущественно психологических, нагрузок. Но вопрос, каким образом психологический стресс реализуется в специфическую клиническую картину ПМС и ПМДР, оставался до недавних пор до конца не ясным. К концу 1990-х годов группа исследователей Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH) показала, что женщины, которые регулярно испытывают симптомы расстройства настроения незадолго до менструации, были аномально чувствительны к изменениям половых гормонов – даже если уровни гормонов находились в норме. Причины долгое время оставались загадкой. В ходе генетического контроля исследователи из Рокфеллеровского университета в США идентифицировали ген, который играет ключевую роль в развитии предменструального дисфорического расстройства и других проблем в менструальный период. Удалось выяснить, что именно распространенная генетическая вариация усиливает чувство волнения, притупляет любопытство, влияет на реакцию нейронов в гиппокампе (области, отвечающей за настроение, память и когнитивные функции) на уровень половых стероидов и тем самым отвечает за ухудшение памяти при ПМС. В начале 2017 г. коллектив исследователей Национальных институтов здоровья США опубликовали данные о выявленных нарушениях экспрессии в одном из комплексов генов, которые подтверждают связь развития ПМДР с реакцией клеток на эстрогены и прогестерон. Новое открытие доказывает, что страдающие от ПМДР женщины не просто отличаются эмоциональной нестабильностью и неспособностью контролировать свою тревожность и раздражение – у этой болезни есть объективные биологические истоки. Это фундаментальное исследование показывает молекулярные механизмы, которые, как представляется, демонстрирует тот факт, что экстремальный ПМС является реальной патологией. Hа 26-м конгрессе Европейского колледжа нейропсихофармакологии (European College of Neuropsychophamacology, ECNP) были представлены результаты исследований нейровизуализации у больных с ПМДР. 15 женщин с ПМДР прошли нейровизуализацию с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии в конце фолликулярной и поздней лютеиновой фазы менструального цикла, связанную с контролем тревоги. Исследователи выявили, что когда женщины с ПМДР были подвержены эмоциональной нагрузке, они показали более высокую активацию миндалины области мозга в фолликулярной фазе в связи с нарушением контроля тревожности по сравнению со здоровыми людьми. Увеличение активации миндалины в ответ на эмоциональные стимулы в фолликулярной фазе сильно коррелирует с очень низкой концентрацией прогестерона в эту фазу. Рациональная схема лечения включает: психотерапию, правильное питание, лечебную физкультуру, применение транквилизаторов, антидепрессантов, витаминов и половых гормонов. Так по этому поводу выразился Дэвид Голдман (Национальный институт здоровья США (NIH): «Это важный момент для здоровья женщин, поскольку он устанавливает, что женщины с ПМДР имеют существенное различие в своем молекулярном аппарате для ответа на половые гормоны, а свое эмоциональное поведение они должны иметь возможность добровольно контролировать». Учитывая, что наибольшее внимание в последнее время отводится адаптативным механизмам того или иного состояния или заболевания, нами решено рассмотреть место препарата грандаксин (тофизопам) в различные периоды жизни женщины.
Грандаксин является представителем группы препаратов, относящихся к классу бензодиазепиновых транквилизаторов, подавляющих или способных уменьшить выраженность беспокойства, тревоги, страха и эмоциональной напряженности [21]. Транквилизаторами пользуются здоровые люди в стрессовых ситуациях, больные с разнообразными эмоциональными расстройствами, больные с хроническими соматическими заболеваниями для купирования тревоги и улучшения качества жизни. Препарат грандаксин впервые появился в середине семидесятых годов в качестве нового оригинального препарата венгерской фирмы EGIS [22, 23]. Основной особенностью препарата является место расположения нитрогенной группы в положении 2–3. Препарат обладает уникальными и специфическими особенностями. В экспериментах на животных было установлено, что ни тофизопам, ни его метаболиты не связываются в центральной нервной системе ни с 1,4-бензодиазепиновыми, ни с ГАМК-рецепторами, но потенцирует связывание других бензодиазепинов с бензодиазепиновыми рецепторами [24, 25]. Атипичный характер действия тофизопама может быть объяснен целым рядом обстоятельств: места связывания тофизопама локализованы исключительно на базальных ганглиях; предполагается, что 2,3-бензодиазепины в основном связываются с проекциями нейронов стриатума [14], а это оказывает влияние на механизмы висцеральной регуляции; модулирующее действие на дофаминовую систему мозга. Toфизопам обладает смешанными особенностями как агонистов, так и антагонистов допамина [26, 27], а также селективно ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы 2, 4 и 10-го типов, которые присутствуют в тканях мозга [26, 28]. Кроме этого, тофизопам влияет на периферические ГАМК-рецепторные комплексы и факторы иммунитета [29, 30]. Грандаксин относится к группе анксиолитиков без седативно-гипнотического действия, не нарушает выполнения психомоторной и интеллектуальной деятельности, но при этом обладает легким стимулирующим эффектом [31]. В отличие от обычных бензодиазепинов (1,4-бензодиазепины), тофизопам не обладает противосудорожным и противотреморным эффектами, не вызывает седативного эффекта в обычных дозах и не индуцирует сон даже в субтоксических дозах [32, 33]. В терапевтических дозах препарат не потенцирует действие барбитуратов и этанола [34, 35]. У тофизопама очень низкая токсичность и незначительные побочные эффекты. Назначение тофизопама не приводит ни к физической, ни психической зависимости [23]. Нельзя исключить, что некоторый допаминергический эффект грандаксина обусловливает его активирующее действие и способствует определенной поведенческой коррекции. Не случайно препараты 2–3 бензодиазепинов иногда обозначают как атипичные нейролептики [36]. Наиболее часто предменструальный синдром сопровождается эмоционально-аффективным синдромом (повышенной раздражительностью, плаксивостью, сниженным настроением, ощущением тревоги, страха, повышением агрессивности) [37]. Грандаксин уменьшает выраженность эмоционально-аффективных проявлений ПМС в 2 раза, при этом суммарная выраженность симптомов ПМС уменьшается в 1,5 раза.
В связи с этим многими исследователями грандаксин использован в виде монотерапии при лечении ПМС, при этом отмечена его высокая эффективность. А.Д. Соловьева с соавт. в 2001 г. [37] исследовали эффективность грандаксина у 18 женщин с ПМС, применяя его в течение 8 недель в дозе 100 мг (50 мг утром и 50 мг днем). Эффективность препарата оказалась достаточно высокой. Все 18 больных отметили положительный эффект от лечения. После лечения у женщин достоверно улучшился сон, уменьшились личностная тревога и депрессия, улучшилось качество жизни. Следует также отметить, что грандаксин оказался эффективным и в отношении специфических гормонально-обусловленных симптомов ПМС, таких как отечность, нагрубание и болезненность молочных желез и боли внизу живота, что еще раз подтверждает тесную связь между мозговыми структурами и половыми гормонами. Современные возможности позволяют более широко взглянуть на место грандаксина в практике акушера-гинеколога при таких состояниях, как ятрогенная аменорея, раннее истощение яичников, постовариэктомический синдром, климактерические расстройства различной степени тяжести, симптомы которых отягощались наличием соматических заболеваний (артериальная гипертензия, диабет и др.) у лиц различной возрастной категории. При лечении тофизопамом не обнаруживалось негативного влияния на когнитивную сферу и появления толерантности. А.Р. Артеменко с соавт. [38] изучали эффективность применения грандаксина у 30 больных с психовегетативными расстройствами, контролем служила группа из 20 здоровых испытуемых. Наиболее частыми клиническими симптомами у изученных больных были астенические проявления (100%), эмоциональные нарушения (98%), нарушения сна (93%), головные боли (93%), лабильность артериального давления (90%), гипергидроз (86%), акроцианоз (83%), миофасциальиые синдромы на разных уровнях (80%), кардиалгии (73%), гипервентиляционные расстройства (62%). В результате 4-недельного приема грандаксина в дозе 100 мг (50 мг утром и 50 мг днем) у больных были выявлены отчетливые положительные изменения состояния. На фоне лечения грандаксином суммарный балл по вегетативной анкете достоверно снизился с 64,7 до 39,5 балла. В результате лечения существенно снизились показатель эмоциональной напряженности, улучшилось качество жизни и уменьшился показатель субъективной оценки нарушения здоровья. При климактрическом и «посткастрационном» синдроме, помимо эндокринных сдвигов, обязательными компонентами становятся вегетативные и психоэмоциональные расстройства, центральным координатором и морфологической основой которых являются структуры лимбико-ретикулярного комплекса [39]. «Золотым стандартом» в лечении климактерического синдрома и синдрома удаленных яичников считают менопаузальную гормоновую терапию (МГТ), эффективность которой при длительном курсовом применении чрезвычайно высока [39]. Тем не менее, наличие значительного числа противопоказаний и побочных эффектов, способствуют сознательному отказу женщин от их применения. Усугубляет ситуацию материально-финансовое положение, страх перед онкологическими заболеваниями, увеличением массы тела и, наконец, реальной возможностью появления нерегулярных маточных кровотечений, нежелательных для пациентки. В связи с этим оправдан поиск лекарственных средств, которые по своей безопасности, эффективности и доступности могли бы конкурировать с препаратами для гормональной заместительной терапии, а следовательно, рассматриваться в качестве разумной ее альтернативы. А.Н. Стрижаков и соавт. [40] обследовали 30 женщин в возрасте от 40 до 50 лет, 13 из них были в постменопаузе с выраженными проявлениями климактерического синдрома и 17 – после тотальной или субтотальной гистерэктомии с одно- или двусторонней аднексэктомией, произведенной более 6 месяцев назад по поводу миомы матки и/или аденомиоза. Всем 30 больным с диагностированным климактерическим или постгистерэктомическим синдромом назначали стандартизованную монотерапию грандаксином по 50 мг 2 раза в день непрерывно в течение одного месяца. Контрольные исследования подтвердили высокую терапевтическую эффективность препарата в отношении синдрома вегетативной дистонии, обусловленного эстрогенной недостаточностью. Так, хорошие и удовлетворительные результаты лечения были отмечены соответственно у 67 и 31% обследованных: лечение было неэффективным только в 2% наблюдений. При оценке степени редукции отдельных симптомов климактерического и постгистерэктомического синдромов наилучшие результаты были получены в отношении эмоциональной лабильности (на 80%), нарушений сна (на 75%), метеозависимости (на 30%). Суммарная оценка индекса Куппермана снижена на 50%. Оказалось, что эффективность лечения в целом зависит от продолжительности климактерического и постгистерэктомического синдромов. Оптимальные результаты монотерапии грандаксином были отмечены при длительности заболевания не более 3 лет и преобладании в клинической картине эмоционального характера. Вероятно, при более длительном анамнезе (более 3 лет) постепенно нивелируется грань между функциональными и органическими нарушениями. Универсальность препарата грандаксин подтверждена его применением в акушерской практике. Так, в экспериментальных исследованиях сравнивалось влияние бензодиазепинов (диазепам, феназепам, тофизопам) на сократительную деятельность беременной матки. Установлено, что бензодиазепины в терапевтических дозах угнетают биоэлектрическую активность миометрия посредством снижения амплитуды (на 49%) и частоты (на 29%) маточных сокращений. Наиболее выраженный эффект на снижение маточной активности оказывает грандаксин [41]. При патологическом прелиминарном периоде и при предоставлении медикаментозного сна-отдыха в начале родов применение бензодиазепинов является эффективным методом, особенно в сочетании с анальгетиками и спазмолитиками. Терапия транквилизаторами приводит к достоверному уменьшению частоты аномалий родовой деятельности (первичной и вторичной слабости, дискоординации родовой деятельности). Наиболее выраженным эффектом на дискоординированные маточные сокращения обладает грандаксин. Отмечено значительное снижение частоты асфиксии и нарушения мозгового кровообращения – I–II степени у новорожденных, матери которых получали грандаксин. Являясь производным бензодиазепина, грандаксин обладает как типичными для этой группы препаратов анксиолитическими эффектами, так и рядом уникальных свойств: не оказывает седативного, миорелаксируюшего и противосудорожного эффектов, не потенцирует действие алкоголя, не нарушает внимания, не вызывает привыкания и зависимости. Грандаксин оказывает несомненное вегетостабилизируюшее действие. Подобные качества предопределили широкое использование грандаксина в амбулаторной практике: при лечении психовегетативных расстройств, в том числе и в случае стрессовых реакций; при функциональных расстройствах различных соматических систем; при необходимости проведения лечения без отрыва от профессиональной деятельности; у пожилых пациентов с соматическими и когнитивными расстройствами. Опыт применения тофизопама обеспечивает «дестигматизацию» анксиолитиков и их дифференцированное применение с учетом результатов верифицированных клинических исследований.
