Инфекционные заболевания мочевого тракта – серьезная проблема для практических врачей, занимающихся вопросами родовспоможения, охраны здоровья матери и ребенка. Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой встречаемости этого вида патологии, включая период беременности [1]. Распространенность инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в России составляет около 1000 случаев на 100 000 населения в год [2].
ИМП относятся к наиболее распространенным урологическим заболеваниям как в амбулаторной, так и в госпитальной практике. По характеру течения они подразделяются на неосложненные и осложненные. К неосложненным инфекциям мочевой системы можно отнести острый цистит, который является самым распространенным вариантом инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей у женщин и возникает при отсутствии каких-либо структурных изменений в почках и мочевыводящих путях [3].
Частота острого цистита у женщин составляет 0,5–0,7 эпизода заболевания на одну женщину в год. Острый цистит развивается у 1–3% беременных [1, 4]. В России ежегодно регистрируется около 36 млн случаев острого цистита. Клинические симптомы острого цистита обычно сохраняются на протяжении в среднем 5–6 дней, снижают активность и дееспособность пациента как минимум в течение 2–3 дней [5].
Наиболее частыми ИМП у беременных являются бессимптомная бактериурия (2–13%), острый цистит (1–2%) и пиелонефрит (2–10%) [2, 6].
Исследования показали, что основными возбудителями мочевой инфекции являются Escherichia coli (70–90%) и Staphylococcus saprophyticus (10–12%), реже – другие представители семейства Enterobacteriaceae (Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Enterococcus faecalis и др.), Candida spp., Chlamidia trachomatis, Streptococcus spp., уреа- и микоплазмы. Мочевой пузырь чаще всего инфицируется восходящим путем через уретру микроорганизмами нижних половых путей и кишечника, инфекция также может быть занесена при его катетеризации для забора мочи [6–8].
Неосложненный цистит не оказывает существенного влияния на течение беременности, однако он может свидетельствовать о начальных проявлениях пиелонефрита, мочекаменной болезни, инфекционных поражений половых органов [1, 4].
По течению различают острый и хронический цистит. Острый цистит возникает обычно внезапно, через некоторое время после переохлаждения или воздействия другого провоцирующего фактора. Основные его симптомы – частые и болезненные мочеиспускания, дискомфорт и боль в надлобковой области, усиливающиеся при пальпации и наполнении мочевого пузыря, пиурия (лейкоцитурия). Выраженность клинических проявлений при остром цистите может варьировать. Для тяжелых форм острого цистита характерны высокая температура тела, выраженная интоксикация, олигурия. Продолжительность заболевания в этих случаях значительно увеличивается, возможно развитие тяжелых осложнений [3, 9].
Симптомами послеродового цистита являются: задержка мочеиспускания, болезненность в конце акта мочеиспускания, мутность первой порции мочи.
Как известно, острый цистит в период беременности может стать причиной угрозы ее прерывания, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, задержки развития плода, рождения детей с низкой массой тела, а инфекционный процесс способен распространиться вверх по мочеточникам к почкам, провоцируя острый пиелонефрит и его осложнения [4]. В связи с этим актуальным является проведение своевременного и адекватного лечения данной патологии.
Чаще всего для лечения мочевой инфекции у беременных применяются полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, как наименее токсичные препараты, оказывающие минимальное отрицательное действие на мать и плод. Продолжительность терапевтического курса в зависимости от тяжести заболевания составляет 5–7 дней. При отсутствии эффекта от проводимой терапии в эти сроки или при тяжелом течении заболевания антибактериальная терапия бывает более длительной [3, 10].
По данным литературы, в последние годы отмечено увеличение резистентности Escherichia coli, основного возбудителя цистита и пиелонефрита, к наиболее часто применяемым препаратам: ампициллину, нитроксолину, котримоксазолу, триметоприму и др. Сохраняется хорошая чувствительность к нефторированным хинолонам (налидиксовой кислоте, пипемидовой кислоте), нитрофуранам, защищенным аминопенициллинам (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам), цефалоспоринам II–III поколения, аминогликозидам, фторхинолонам [11–14]. Однако большинство из этих препаратов в связи с возможным токсическим действием на плод у беременных не применяется.
По данным различных авторов и международных сообществ, препаратом выбора при лечении неосложненного цистита у беременных является однократный прием фосфомицина [15–18]. Российские клинические рекомендации также препаратом выбора в лечении неосложненного острого цистита и бессимптомной бактериурии как у беременных, так и у пациенток репродуктивного возраста без сопутствующей патологии называют однократный прием 3 г фосфомицина трометамола [2, 5].
Препарат обладает высокой антибактериальной активностью в отношении основных возбудителей ИМП. Действие его связано с угнетением самых ранних этапов синтеза клеточной стенки бактерий. Особенностью фосфомицина трометамола является его способность препятствовать адгезии бактерий к клеткам эпителия мочевой системы, что в сочетании с мощным бактерицидным действием делает его высокоэффективным средством при бактериурии и цистите. Данные литературы свидетельствуют о высокой степени безопасности фосфомицина, отсутствии тератогенного, мутагенного, эмбриотоксического действий и хорошей переносимости препарата детьми и взрослыми, в том числе и беременными [16, 19, 20].
Фосфомицин не вызывает перекрестной резистентности с другими антибиотиками. Препарат быстро растворим, обладает высоким уровнем всасывания в желудочно-кишечном тракте (60%), хорошо усваивается и выводится через почки путем клубочковой фильтрации в биологически активной форме. Наибольшая концентрация его в моче наблюдается через 2 ч после приема. Рециркуляция препарата поддерживает нужный уровень его концентрации в моче в течение 48–72 ч, что является достаточным сроком для стерилизации мочи и получения лечебного эффекта.
Фосфомицина трометамол одобрен во многих странах мира, главным образом для лечения неосложненных ИМП [15–17]. Фосфомицин обладает хорошей активностью in vitro против распространенных уропатогенов, таких как Escherichia coli (включая Escherichia coli, продуцирующую β-лактамазы расширенного спектра), Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae и Staphylococcus saprophyticus, а восприимчивость уропатогенов к фосфомицину остается относительно стабильной в течение долгого времени [20–23]. Резистентность Escherichia coli к фосфомицину в настоящее время встречается сравнительно редко. По этому параметру фосфомицин соизмерим с цефтазидимом и существенно превосходит неантисинегнойные цефалоспорины III поколения, ингибиторзащищенные аминопенициллины и фторхинолоны [12, 14, 21, 24].
Активность фосфомицина in vitro против общих уропатогенов, его благоприятный профиль безопасности для пациенток, включая беременных, взаимодействие с лекарственными средствами и данные клинических испытаний, демонстрирующие эффективность относительно ИМП, привели к тому, что канадские, американские и европейские руководства рекомендуют фосфомицин в качестве первой линии терапии ИМП [6, 16, 18].
Все вышеизложенное послужило основанием для применения фосфомицина в акушерстве у пациенток с мочевой инфекцией.
Целью данного исследования явилась оценка эффективности лечения острого неосложненного цистита у беременных и родильниц фосфомицином.
Материалы и методы
Было проведено обследование и лечение 56 пациенток, перенесших острый неосложненный цистит во II, III триместре и в послеродовом периоде. Критериями включения были: одноплодная беременность, отсутствие структурных аномалий мочевыводящей системы, отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии, аутоиммунных и онкологических заболеваний, эпизод острого неосложненного цистита во II, III триместре гестации или в послеродовом периоде. Диагностическими критериями острого цистита служили: клиническая симптоматика (дизурия, частые императивные позывы на мочеиспускание, боль над лобком); пиурия (10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи); бактериурия: выявление роста микроорганизмов в количестве 103 КОЕ/мл для колиформных типов, 105 КОЕ/мл и более – для других уропатогенов. Обнаружение бактериурии являлось ключевым моментом в диагностике острого цистита.
Все 56 пациенток в качестве терапии острого неосложненного цистита получили фосфомицина трометамол 3 г однократно на прием на ночь после мочеиспускания. Препарат получили 17 беременных во II триместре, 29 – в III триместре и 10 пациенток – в послеродовом периоде.
У всех больных учитывали возраст, репродуктивный анамнез, наличие сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний, осложнений беременности, оценивали перенесенные инфекционно-воспалительные заболевания. Особое внимание обращали на жалобы (частое и болезненное мочеиспускание, субфебрильная температура, общая слабость). У всех пациенток были проведены стандартные исследования: клинические и биохимические анализы крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологическое исследование мочи с чувствительностью к антибиотикам.
Результаты исследования
Возраст беременных, включенных в исследование, колебался от 24 до 42 лет и составил в среднем 32,4±0,7 года.
Гинекологический анамнез был отягощенным у большинства пациенток: хронический эндометрит – 6 (10,7%), хронический сальпингоофорит – 7 (12,5%), эрозия шейки матки – 11 (19,6%), генитальный герпес с периодическими обострениями до беременности – 5 (8,9%), миома матки – 4 (7,1%) пациенток. Почти у всех больных наряду с ИМП имелись воспалительные заболевания генитального тракта – бактериальный вагиноз – 8 (14,3%), кандидоз – 7 (12,5%), уреаплазмоз – 3 (5,4%), хламидиоз – 2 (3,5%), хроническая смешанная вирусная инфекция – 5 (8,9%). Наиболее частыми осложнениями беременности в I триместре были: угрожающий выкидыш – у 13 (23,2%), при этом 9 (16,1%) из них были госпитализированы в стационар для соответствующего лечения; токсикоз легкой степени наблюдался у 18 (32,1%) пациенток. Во II триместре у 10 (17,9%) пациенток выявлялись нарушения маточно-плацентарного кровотока при сохранении фетоплацентарного кровотока. В III триместре беременности признаки угрожающих преждевременных родов были диагностированы у 8 (14,3%), анемия легкой степени – у 9 (16,1%), плацентарная недостаточность – у 7 (12,5%) пациенток.
У всех больных были типичные проявления острого цистита: субфебрильная температура (37,1–37,5°С), учащенное болезненное мочеиспускание. У 7 родильниц после кесарева сечения клинические признаки цистита отмечены на 3–6-е сутки послеродового периода, у 3 родильниц после самопроизвольных родов – на 2–3-и сутки послеродового периода, что, вероятно, связано с катетеризацией мочевого пузыря. Выраженных изменений показателей клинического анализа крови не было. Только у 11 (19,6%) из 56 больных отмечался лейкоцитоз (11,4–14,5×109/л) с умеренным палочкоядерным сдвигом (до 10–13% палочкоядерных нейтрофилов), у 12 (21,4%) диагностирована легкая анемия (гемоглобин 90–110 г/л).
В общем анализе мочи и анализе мочи по Нечипоренко у всех пациенток обнаружена пиурия: соответственно 10–30 лейкоцитов в поле зрения и 10 000–23 000 лейкоцитов в 1 мл мочи. При бактериологическом исследовании мочи у всех женщин выявлена истинная бактериурия (103–105 КОЕ/мл).
Результаты культурального исследования показали, что бактериурия была вызвана широким спектром микроорганизмов, среди которых наиболее часто выделяли представителей семейства энтеробактерий, в том числе кишечную палочку (87,5%), клебсиеллу (7,1%), реже отмечался рост энтерококков (3,6%), протея (1,9%) и синегнойной палочки (1,9%). У 52 пациенток микроорганизмы обнаружены в монокультуре, у 4 – в ассоциации. Большинство штаммов (90,3%) были высокочувствительны к фосфомицину, у 9,7% штаммов отмечалась умеренная устойчивость. Кишечная палочка в 100% случаев была чувствительна к фосфомицину; чувствительными были также протей и синегнойная палочка. В то же время среди штаммов клебсиеллы и энтерококка встречались как чувствительные, так и умеренно устойчивые.
После проведения лечения фосфомицином клинические и лабораторные симптомы острого цистита исчезли у всех больных. При этом регресс клинических симптомов заболевания произошел в течение следующих суток после проведения терапии у 54 (96,4%) больных.
Переносимость фосфомицина была хорошей, токсических и аллергических реакций не отмечено, все пациенты были комплаентны к проведенной терапии.
Повторное микробиологическое исследование мочи проводили через 7 дней после окончания лечения. У 53 (94,6%) пациенток после лечения была достигнута полная элиминация возбудителя. Это касалось всех штаммов кишечной палочки, в двух наблюдениях – клебсиеллы. У 3 (5,4%) больных отмечено значительное снижение микробной колонизации (с 105 до 102 КОЕ/мл). При этом во всех наблюдениях микроорганизмы, выделенные из мочи в монокультуре или в качестве одного из ассоциантов, имели умеренную устойчивость к фосфомицину (энтерококк и энтерококк с клебсиеллой).
У всех женщин после лечения фосфомицином при динамическом наблюдении в течение 3 месяцев рецидивов цистита отмечено не было.
Учитывая вышесказанное, фосфомицин является эффективным препаратом при неосложненной ИМП у беременных и родильниц. Наличие быстрой положительной реакции после однократного приема фосфомицина у беременных и родильниц с клинической картиной острого цистита и с высокой степенью микробной колонизации позволяет подтвердить высокое антимикробное и противовоспалительное действие фосфомицина.
Заключение
Таким образом, лечение ИМП во время беременности и в послеродовом периоде имеет свои особенности, поскольку при выборе лекарственных препаратов необходимо учитывать не только их эффективность при данном возбудителе и воспалительном процессе определенной локализации, но и возможность их отрицательного воздействия на организм матери, плода и новорожденного. Суммируя данные клинических исследований и результаты проведенного анализа, можно сказать, что фосфомицин трометамол в однократной дозе является препаратом первой линии для эмпирического лечения неосложненных ИМП у беременных и родильниц. В качестве препарата Фосфомицина трометамола можно назначать препарат Фосфомицин Эспарма, в инструкции которого нет запрета на его применение при беременности. Препарат превосходит по удобству применения фторхинолоны, нитрофураны и ингибиторозащищенные аминопенициллины, что играет важную роль в комплаентности пациентов.
