Врожденный гипопитуитаризм – заболевание, характеризующееся недостаточностью функции гипоталамуса или гипофиза с уменьшением или прекращением продукции одного или нескольких тропных гормонов аденогипофиза (соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), адренокортикотропного (АКТГ), пролактина (ПРЛ) и гонадотропных гормонов: лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ)) и антидиуретического гормона (АДГ), секретируемого нейрогипофизом. Частота встречаемости врожденной формы гипопитутаризма колеблется от 1:3000 (для изолированной соматотропной недостаточности) до 1:30 000 (для множественного дефицита тропных гормонов) новорожденных [1]. По данным регистра больных с соматотропной недостаточностью, в РФ частота встречаемости данной патологии составляет 1:13 300 детского населения [2].
В отличие от взрослых пациентов, где основной причиной гипопитуитаризма являются объемные образования хиазмально-селлярной области и последствия оперативных вмешательств на них, врожденные формы гипопитуитаризма, как правило, являются результатом генетических дефектов транскрипторных факторов, участвующих в онтогенезе гипофиза [3–6]. Наиболее часто выявляются мутации генов HESX1, PROP1, LHX4, PIT1 [3, 6]. Реже гипопитуитаризм входит в структуру различных синдромов, ассоциированных с хромосомными делециями [3, 5, 7, 8].
Клиническая картина гипопитуитаризма варьирует в зависимости от лежащего в основе генетического дефекта, степени гормональной недостаточности и количества выпавших гипофизарных функций. В подавляющем большинстве случаев первым симптомом является задержка роста, которая регистрируется у детей с 2–3 лет жизни, в пубертатном периоде выявляется гипогонадотропный гипогонадизм. Проявления вторичного гипотиреоза зачастую носят субклинический и неспецифичный характер и потому диагностируются поздно, когда появляются симптомы СТГ-недостаточности, или бывают случайной лабораторной находкой [7].
В неонатальном периоде клинические проявления неспецифичны, как правило, протекают под маской инфекционных заболеваний и неврологических нарушений. На первый план выходят гипогликемические состояния и синдром холестаза [9–11]. Важно отметить, что у новорожденных детей гипогликемия, ассоциированная с дефицитом контринсулярных гормонов, нередко носит субклинический характер и может быть выявлена только при регулярном мониторинге [1, 12]. Неонатальный холестаз часто встречается в периоде новорожденности и может быть обусловлен различными факторами, среди которых гипопитуитаризм – одна из редких причин [13]. К настоящему моменту до конца не известен механизм поражения печени при гормональном дефиците. На экспериментальных моделях было установлено, что кортизол, СТГ и тиреоидные гормоны влияют как на желчеобразование, так и на желчевыделение [10, 14, 15]. У новорожденных детей с врожденным гипопитуитаризмом отмечается артериальная гипотензия и брадикардия, а также мышечная гипотония и связанные с ней дыхательные нарушения [8]. При наличии внутриутробного дефицита гонадотропных гормонов у мальчиков выявляется микропенис и крипторхизм [7, 16]. В случае синдромальных форм гипопитуитаризма отмечаются различные пороки развития ЦНС и стигмы дисэмбриогенеза [3, 5–8].
Диагностика гипопитуитаризма основана на комплексном гормональном обследовании. Важно отметить, что для правильной интерпретации результатов необходимо расширенное исследование. Для оценки тиреоидного профиля недостаточно лишь исследования ТТГ, который при вторичном гипотиреозе в большинстве случаев сохраняется в пределах нормальных значений. Диагностика вторичной надпочечниковой недостаточности, в особенности у детей первых дней жизни, основывается на соотношении уровня кортизола и АКТГ. Исследование только уровня кортизола может быть неинформативным, так как отсутствуют единые нормативы данного показателя для новорожденных детей [7]. Для оценки сохранности секреции СТГ используется анализ крови на инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР1), однако снижение данного показателя возможно при холестатическом поражении печени любой этиологии. Для оценки размеров и структуры гипофиза используются визуализирующие методики. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) характерно выявление «триады»: гипоплазия аденогипофиза, эктопия нейрогипофиза, агенезия воронки гипофиза; МР-картины «пустого» или «частично пустого» турецкого седла; в некоторых случаях, например при мутациях гена PROP1, напротив, определяется локальное увеличение и уплотнение аденогипофиза [1, 3, 7]. В периоде новорожденности данные МР- картины могут не в полной мере соответствовать стандартным изменениям при гипопитуитаризме [1, 17].
Лечение гипопитуитаризма основано на заместительной гормональной терапии и должно быть начато максимально рано. Назначение заместительной гормональной терапии, как правило, приводит к быстрому купированию метаболических нарушений и симптомов холестаза [1, 6, 8, 15].
Неспецифичность клинических проявлений гипопитуитаризма в неонатальном периоде, сложности интерпретации гормональных показателей и отсутствие характерных МР-признаков часто приводят к поздней диагностике и несвоевременному началу терапии.
Цель работы: клиническое описание пациента с неонатальной манифестацией врожденного гипопитуитаризма с множественным дефицитом гормонов гипофиза.
Клиническое наблюдение. Ребенок родился у женщины 28 лет с ожирением 1-й степени, от 1-й беременности, протекавшей с гестационным сахарным диабетом в 3-м триместре. На 21-й неделе гестации при проведении планового ультразвукового исследования у плода была выявлена расщелина верхней губы и неба. Роды в срок, самопроизвольные, протекали без особенностей. При рождении: показатели антропометрии ребенка в пределах нормы (масса тела 2980 г, длина 50 см), состояние удовлетворительное, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. При осмотре отмечалась непропорциональность телосложения, расщелина твердого неба и губы, 2- сторонний крипторхизм. Для исключения хромосомной патологии (частичных моно- и трисомий) проведено исследование, установлен нормальный кариотип – 46ХY. При обследовании в первые часы после рождения выявлена гипогликемия (1,2 ммоль/л), которую связали с материнским гестационным сахарным диабетом.
В возрасте 6 ч 10 мин у ребенка отмечено глубокое апноэ, в связи с чем он был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии. В начале 2-х суток жизни отмечалось развитие судорожного синдрома (судороги диафрагмы), нарастание одышки. Потребовалось проведение вспомогательной искусственной вентиляции легких, судороги купировались введением реланиума. Отмечалась также выраженная артериальная гипотензия, для коррекции которой проводилась волюмэспандерная терапия физиологическим раствором, назначена кардиотоническая терапия допамином. При обследовании выявлены признаки врожденной пневмонии. В дальнейшем в течение 3 недель жизни, несмотря на купирование воспалительных изменений в легких, ребенок постоянно нуждался в проведении ИВЛ, попытки снятия с респираторной поддержки были безуспешны. С 14-х суток жизни стали отмечаться эпизоды гипогликемии перемежающегося характера (1,1–1,5 ммоль/л), устойчивая гипонатриемия (118–125 ммоль/л), выражена иктеричность кожных покровов, гепатомегалия, выявлены лабораторные признаки холестаза (повышение прямой фракции билирубина, ГГТ, холестерина в крови), повышение уровня трансаминаз до 5 норм. С 16-х суток жизни появились индуцированные клонические судороги, купировавшиеся на фоне проводимой терапии фенобарбиталом. Маркеры воспалительных изменений оставались отрицательными.
С целью уточнения генеза неврологических нарушений проведена нейросонография, при которой выявлены умеренные постгипоксические изменения, внутрижелудочковое кровоизлияние I степени. В связи с несоответствием данных НСГ и клиническими проявлениями с целью исключения дисгенезии головного мозга проведена МРТ. Выявлена сохранность дифференциации серого и белого вещества. В белом веществе головного мозга, в паравентрикулярных и конвекситальных областях визуализировались немногочисленные участки геморрагического пропитывания. Паравентрикулярно у переднего рога правого бокового желудочка определялось субэпендимальное кровоизлияние в хронической стадии. В области синусного стока определялась внемозговая гематома в хронической стадии. Просвет венозных синусов в этой области прослеживался. Борозды и извилины обычного вида. МР-сигнал от подкорковых ядер не изменен. Селлярная область без патологических изменений. Размеры гипофиза в пределах нормы. Стволовые структуры и мозжечок в пределах нормы. Мостомозжечковые углы без особенностей. Краниовертебральный переход не изменен. При проведении суточного ЭЭГ- мониторирования патологических изменений не выявлено.
Учитывая наличие рецидивирующих гипогликемий, синдрома холестаза и неврологической симптоматики, включающей диффузную мышечную гипотонию и в том числе мышц диафрагмы, в связи с чем ребенок нуждался в проведении ИВЛ, в сочетании с судорожным синдромом, заподозрены врожденные метаболические нарушения из группы β-окисления жирных кислот и органических ацидемий, которые были исключены при исследовании спектра аминокислот и ацилкарнитинов в крови и органических кислот в моче. Дифференциальный диагноз проводился с эндокринными нарушениями, в пользу которых свидетельствовали наличие у ребенка расщелины верхней губы и твердого неба, двусторонний крипторхизм и микропенис. При обследовании выявлено резкое снижение уровня АКТГ, кортизола и свободного Т4 при нормальном уровне ТТГ (табл. 1).
На основании полученных результатов ребенку был выставлен диагноз: врожденный гипопитуитаризм (вторичный гипокортицизм, вторичный гипотиреоз) и начата заместительная гормональная терапия: гидрокортизон 2,5 мг/кг/сут (из расчета на 10 мг/м2 /сут), через 2 дня была присоединена терапия L-тироксином 6,25 мкг/сут.
На фоне проводимой терапии сохранились эпизоды гипогликемии, гипонатриемии, появились эпизоды брадикардии, в связи с чем доза гидрокортизона была увеличена до 3 мг/кг/сут,
L-тироксина – до 12,5 мкг/сут. Постепенно состояние ребенка улучшилось, эпизодов гипогликемии не отмечалось, дыхательные нарушения купировались, ребенок был снят с респираторной поддержки. Иктеричность кожных покровов и размеры печени уменьшилась, отмечалась положительная динамика биохимических показателей крови (снижение уровня билирубина, маркеров холестаза, АЛТ, АСТ), нормализация ЧСС и артериального давления. При контрольном исследовании выявлены гипопролактинемия и СТГ-дефицит и выполнена коррекция заместительной гормональной терапии: доза L-тироксина увеличена до 25 мкг/сут (табл. 2)
В возрасте 50 суток жизни ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии с рекомендациями динамического наблюдения эндокринолога с целью коррекции проводимой заместительной гормональной терапии. Антропометрические данные в 1-й месяц: длина 52,5 см, масса 3350 г, прибавка в весе от массы при рождении +370 г, длины +2,5 см.
Заключение
Представленное нами клиническое наблюдение является классическим примером тяжелого течения врожденного гипопитуитаризма в неонатальном периоде. Основными клиническими проявлениями гормональной недостаточности были рецидивирующие гипогликемии, прогрессирующая диффузная мышечная гипотония и нарастающий синдром холестаза. Важно отметить, что в связи с тяжестью состояния ребенок получал инфузионную терапию глюкозой, в связи с чем гипогликемии носили перемежающийся характер и не были столь очевидными. Тяжелым осложнением в данной ситуации стали дыхательные нарушения, которые, вероятно, были связаны с мышечной гипотонией, ассоциированной с надпочечниковой недостаточностью.
Значительная вариабельность и неспецифичность симптоматики гипопитутаризма у новорожденных детей осложняет и замедляет постановку верного диагноза. Во всех случаях возникновения подозрений на наличие данного заболевания, дифференциальную диагностику и соответствующее обследование следует начинать максимально рано, не дожидаясь прогрессирования в состоянии ребенка. Ранняя постановка диагноза и своевременное начало лечения, как в случае с нашим пациентом, существенно улучшает прогноз заболевания.
