Nonimmune hydrops fetalis: main causes

Kadyrberdieva F.Z., Shmakov R.G., Bockeria E.L., Tetruashvili N.K., Kostyukov K.V., Donnikov A.E., Belousov D.M.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Objective. To determine the structure of the causes of nonimmune hydrops fetalis and to compare this with the data obtained by foreign authors.
Subjects and methods. The investigation enrolled 80 pregnant women with nonimmune hydrops fetalis who had sought medical advice at the V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology in January 2015 to March 2019. According to clinical signs and data from clinical, laboratory and instrumental studies, all the cases were divided into one of 14 categories of diseases leading to nonimmune hydrops fetalis. The results of this study were compared with data from large-scale foreign studies.
Results. All cases of nonimmune hydrops fetalis in January 2015 to March 2019 were retrospectively analyzed. The etiology was established in 82.5% (66/80) of cases. The most common causes of nonimmune hydropsy fetalis were chromosomal abnormalities [20.0% (16/80)], cardiovascular disease [18.75% (15/80)], and infections [8.75% (7/80)]. Syndromic diseases, thoracic abnormalities, and extrathoracic tumors occurred with the same frequency [7.5% (6/80)].
Conclusion. In the presence of nonimmune hydrops fetalis, there is a need for a comprehensive diagnostic approach that requires a fetal ultrasound assessment by experts (by estimating the highest blood flow velocity in the middle cerebral artery), fetal echocardiography, as well as invasive diagnosis through amniocentesis in order to identify a fetal karyotype and infectious and inflammatory factors. In the early neonatal period, the newborn baby should be examined for metabolic diseases by tandem mass spectrometry.

Keywords

pregnancy
nonimmune hydrops fetalis
ascites
hydrothorax
fetal malformations
aneuploidies

Неиммунная водянка плода (НИВП) является сложной полиэтиологической патологией, в основе которой лежат более 150 различных причин развития данного состояния [1]. Клинически НИВП проявляется избыточным скоплением жидкости в двух и более серозных полостях (брюшная полость, плевральная полость, перикардиальная полость) и тканях плода, при отсутствии циркулирующих антител к антигенам мембраны эритроцитов [2]. Многоводие (максимальный вертикальный карман более 80 мм) и плацентомегалия (толщина плаценты 4 см и более во II триместре или 6 см и более в III триместре) часто сопутствует НИВП [3]. Основные патогенетические механизмы данного состояния описаны S.S. Im и соавт. еще в 1984 г. [4].

Пренатальная ультразвуковая диагностика (УЗИ) водянки плода не вызывает трудностей, но при этом выявление этиологии НИВП является сложной диагностической задачей.

Некоторые исследователи показали влияние этиологии на срок манифестации НИВП и ее исходы. Так, согласно данным крупномасштабных зарубежных исследователей, наиболее часто НИВП вызывают анеуплоидии, которые имеют тенденцию к раннему клиническому проявлению – в среднем на 18-й неделе (диапазон 11–31 неделя) и ассоциированы с неблагоприятными исходами [5]. Отечественными исследователями хорошо изучена НИВП вследствие фетальных нарушений ритма. Так, наиболее часто к НИВП приводит наджелудочковая тахикардия. При этом выявлено, что чем раньше манифестирует наджелудочковая тахикардия, тем более тяжелой формой водянки она сопровождается. Так, на 22–29 неделе чаще (в 8 из 11 случаев) встречались тяжелые формы водянки плода, свидетельствующие о развитии клинически значимой сердечной недостаточности (гидроторакс, асцит, анасарка), тогда как в 30–39 недель подобные формы отека плода были зафиксированы только в 2 из 6 случаев [6, 7].

При выборе тактики ведения беременности с НИВП именно этиология определяет возможность и перспективность проведения внутриутробного лечения. Так, согласно данным Канадского общества акушеров-гинекологов (SOGC), в случае нормального кариотипа плода, срока беременности более 18 недель возможно и перспективно проведение фетальной терапии и/или хирургических вмешательств [8]. Вид внутриутробных вмешательств определяется этиологией и клиническими проявлениями неиммунной водянки плода:

  • этиопатогенетическая терапия: антиаритмическая терапия, внутриутробное переливание отмытых донорских эритроцитов, альбумина, противовирусная терапия, иммуноглобулинотерапия, антибиотикотерапия, лазерная интерстициальная коагуляция сосудов;
  • симптоматическая терапия: амниоредукция, торакоцентез, лапароцентез, торако-амниотическое шунтирование, введение сердечных гликозидов, кортикостероидов.

Материалы и методы

В исследование включены 80 беременных женщин с НИВП, обратившихся в НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова с января 2015 по март 2019 г. Критерием включения в исследование являлось наличие жидкости в двух и более серозных полостях плода или в одной полости в сочетании с отеком мягких тканей.

Всем пациенткам было проведено экспертное УЗИ плода на аппарате VOLUSON E8 GE. При проведении УЗИ плода оценивались следующие параметры: наличие и вид структурной патологии плода, количество серозных полостей с выпотом, объем выпота, наличие и степень гипоплазии легких, компрессии сердца, наличие, толщина и распространенность отека мягких тканей плода, а также количество околоплодных вод и толщина плаценты. Допплерометрически измерялась максимальная скорость кровотока (МСК) в средней мозговой артерии (СМА) плода, усиление которого больше 1,505 МоМ являлось признаком внутриутробной анемии. После 20–22 недели проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) плода на аппарате VOLUSON S8 с целью определения структурной или функциональной патологии сердца, клапанов и магистральных сосудов, наличия выпота в полости перикарда и его объем, а также ряд параметров, оценивающих функциональное состояние сердца плода.

В части случаев было проведено кариотипирование, обследование на внутриутробные инфекции, клинический и биохимический анализ выпотной жидкости. Постнатально, по показаниям, проводили обследование на наследственные болезни обмена веществ у новорожденного.

Молекулярно-генетическое кариотипирование проводили на ДНК-микроматрицах высокого разрешения (Cytoscan 750К, Affymetrix). ДНК выделяли из свежей цельной крови или амниотической жидкости с помощью набора PureLink Genomic DNA Kit (Invitrogen, США). Количество и качество полученной ДНК оценивали с помощью спектрофотометра Implen (Германия). Пробоподготовку образцов ДНК (рестрикция, лигирование с адапторами, амплификация, очистка продуктов полимеразной цепной реакции, фрагментирование, мечение флуорофором) производили в соответствии с протоколом производителя микрочипов компании Аффиметрикс (Affymerix Inc., США). После прохождения образцами всех контролей качества, требуемых производителем, полученные образцы наносили на микрочипы Cytoscan 750К, после чего проводили ДНК-гибридизацию в течение 18 ч при температуре 50°. После гибридизации проводили промывку, окрашивание микрочипов на приборе Fluidic Station 450 (Affymerix Inc., США) и сканирование их с помощью Scanner 3000 7G (Affymerix Inc., США). Результаты проанализировали в программе ChromosomeAnalysisSuite (ChAS) и оценивали с учетом рекомендаций Американского колледжа медицинской генетики [9]. Согласно рекомендациям, обнаруженные вариации числа копий ДНК (copy number variation – CNV) интерпретировали как патогенные, с неопределенной клинической значимостью или доброкачественные.

Взятие биологического материала (амниотическая жидкость, выпот, пуповинная кровь) для обследования на внутриутробные инфекции (парвовирус В19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса 1, 2, 6, 8 типов, токсоплазма и Listeria monocytogenes) осуществляли в ходе инвазивной процедуры. Осаждение клеток из 1 мл амниотической жидкости или выпота из серозных полостей проводили путем центрифугирования при 13 000G в течение 10 минут. Полученные клетки ресуспендировали в 100 мкл физиологического раствора. Пуповинную кровь для исследования брали в количестве 100 мкл. Выделение ДНК из образцов клинического материала проводили при помощи набора ПРОБА-ЦИТО (ООО НПО «ДНК-Технология», Россия) согласно инструкции. Сущность метода заключалась в щелочном высокотемпературном лизисе клеток, что обеспечивало максимальную чувствительность диагностики, так как эффективность выделения ДНК из клинического материала приближается к максимально возможной, а потери минимизированы. Амплификацию специфических фрагментов ДНК инфекционных агентов проводили с помощью коммерческих комплектов реагентов ООО НПО «ДНК-Технология», Россия в режиме «реального времени» на приборе «ДТ-964» (ООО НПО «ДНК-Технология», Россия). Измерение уровня флуоресценции проводили на каждом цикле амплификации по каналам FAM, HEX, ROX и Cy5. Обработку результатов осуществляли автоматически, с помощью программного обеспечения к прибору.

При проведении хирургических вмешательств (лапароцентез, торакоцентез) производили забор выпотной жидкости с последующим ее клиническим и биохимическим анализом. Оценивали уровни общего белка, альбумина, лимфоцитов и триглицеридов для определения характера и источника выпотной жидкости. Выпот считается хилезным при выявлении уровня лимфоцитов более 80% и триглицеридов более 1,1 ммоль/л.

Постнатальное обследование на наследственные болезни обмена веществ проводили методом тандемной масс-спектрометрии. Показаниями для его проведения являлись случаи идиопатической НИВП или клинико-лабораторные проявления, характерные для заболеваний этой группы.

В зависимости от полученных результатов все случаи были распределены в одну из 14 категорий заболевания, предложенных C.Bellini и соавт. [10]. Полученные нами данные были сопоставлены с данными зарубежных крупномасштабных исследований [10–12]. Основные выявленные нами нозологии, распределенные по категориям, представлены в табл. 1.

Результаты и обсуждение

Проведен ретроспективный анализ всех случаев НИВП с января 2015 по март 2019 г.

Этиология была выявлена в 82,5% (66/80) случаях. Анализ структуры причин показал, что наиболее часто к развитию НИВП приводили: хромосомные аномалии – 20,0% (16/80), сердечно-сосудистая патология – 18,75% (15/80), инфекции – 8,75% (7/80). Синдромальная патология, торакальные аномалии и опухоли экстраторакальной локализации встречались с одинаковой частотой – 7,5% (6/80). В нашем исследовании не проводили пренатальный поиск заболеваний обмена веществ у плода, в связи с этим в данной категории нет ни одного случая. При обследовании новорожденных в раннем неонатальном периоде наследственных болезней обмена также не выявлено. Как идиопатические были расценены 17,5% (14/80) случаев НИВП.

Все случаи, отнесенные к категории хромосомных аномалий, были подтверждены определением кариотипа плода или новорожденного. Изначально показаниями для кариотипирования были только ультразвуковые маркеры хромосомных аномалий у плода, в последующем, с 2018 г., данное исследование проводили во всех случаях НИВП.

Известно, что анеуплоидии могут приводить к формированию структурной патологии плода, которые являются причиной развития НИВП. В таком случае дискутабельным является вопрос распределения по категориям. Например, трисомия 21 хромосомы может приводить к формированию структурной патологии сердца, с которой и связан патогенез развития НИВП. В нашем исследовании все случаи с подтвержденной анеуплоидией, вне зависимости от наличия порока развития, отнесены к категории хромосомных аномалий, так как именно она является первопричиной.

Из категории сердечно-сосудистой патологии наиболее часто к развитию НИВП приводили тахиаритмии – 33,3% (5/15), в остальных случаях – 66,7% (10/15) в основе лежала структурная патология сердца, выявленная по данным ЭхоКГ.

К категории синдромальной патологии были отнесены случаи множественных пороков раз­вития плода, а также случаи с характерной фе­­нотипической картиной по заключению врача генетика.

Случаи НИВП инфекционного генеза были подтверждены лабораторными методами – обнаружением возбудителя в биологическом материале плода (околоплодные воды, пуповинная кровь, выпотная жидкость), крови новорожденного или абортивном материале. При этом 57% (4/7) случаев НИВП инфекционного генеза осложнились развитием внутриутробной анемии (МСК в СМА выше 1,5 МоМ). Внутриутробные анемии (из категории гематологических заболеваний), не ассоциированные с инфекционными агентами, выявлены только у 2,5% (2/80).

Все остальные случаи НИВП были распределены по категориям в зависимости от выявленного порока развития, среди которых наиболее часто встречались крестцово-копчиковая тератома – 66,7% (4/6), лимфангиомы – 33,3% (2/6), диафрагмальная грыжа – 33,3% (2/6), кистозно-аденоматозный порок развития легкого – 50% (3/6).

На следующем этапе данные нашего исследования были сопоставлены с данными крупномасштабных зарубежных исследований (табл. 2), При этом было установлено, что структура причин НИВП, выявленная в нашем исследовании, сопоставима с данными зарубежных авторов и имеет аналогичную тенденцию – наиболее часто в основе НИВП лежат анеуплоидии и патология сердечно-сосудистой системы. В исследовании Bellini C. и соавт. [10] ведущей причиной является сердечно-сосудистая патология – 20,1% (269/1338), тогда как у Laterre M. и соавт. [12] –анеуплоидии – 32,4% (33/102). Это связано с тем, что Bellini C. и соавт. распределяли случаи по выявленному пороку, вне зависимости от кариотипа, тогда как Laterre M. и соавт. ориентировались на кариотип (как на первопричину).

Слабой стороной нашего исследования являлось отсутствие проведения пренатальной инвазивной диагностики всем беременным с НИВП с целью определения кариотипа и обнаружения инфекционно-воспалительных факторов и заболеваний обмена веществ у плода, что вошло в алгоритм обследования в последний год исследования. Проведение данных исследований показало бы более точную структуру причин и, возможно, снизило бы количество случаев из идиопатической категории.

Данное исследование показывает, что проблема НИВП остается открытой и нерешенной и требует более тщательного и разностороннего подхода. Отсутствие алгоритмов диагностики и тактики ведения беременности с НИВП в нашей стране существенным образом влияет на перинатальные исходы при данной патологии.

Заключение

Проведенное исследование подтверждает, что НИВП является полиэтиологической патологией. Полученная нами структура причин согласуется с мировыми данными – наиболее часто к развитию неиммунной водянки плода приводят хромосомные аномалии и патология сердечно-сосудистой системы.

Детальное исследование причин НИВП на пренатальном этапе позволит выделить категорию пациентов, перспективных для проведения антенатальной терапии и фетальных хирургических вмешательств.

Пристальное внимание к проблеме этиологии НИВП связано с тем, что именно она является определяющей при выборе тактики ведения беременности, возможности и перспективности внутриутробного лечения.

References

  1. Santo S., Mansour S., Thilaganathan B. Prenatal diagnosis of non-immune hydrops fetalis: what do we tell the parents? Prenat. Diagn. 2011; 31(2):186–95. doi: 10.1002/pd.2677
  2. Mary E.N., Suneet P.C., Jodi S.D. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Clinical Guideline#7:nonimmune hydrops fetalis. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212(2):127-39. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2014.12.018
  3. Lee A.J., Bethune M., Hiscock R.J. Placental thickness in the second trimester: a pilot study to determine the normal range. J. Ultrasound Med. 2012; 31: 213-8. DOI: 10.7863/jum.2012.31.2.213
  4. Im S.S., Rizos N., Joutsi P., et al. Nonimmunologic hydrops fetalis. Am J Obstet Gynecol. 1984; 5: 566–9. DOI: 10.1016/0002-9378(84)90749-x
  5. Ota S., Sahara J., Mabuchi A., et al. Perinatal and one-year outcomes of non-immune hydrops fetalis by etiology and age at diagnosis. J. Obstet. Gynecol. Res. 2015; 42(4): 385–91. DOI: 10.1111/jog.12922
  6. Бокерия Е.Л., Беспалова Е.Д., Суратова О.Г. Фетальные органические тахиаритмии: опыт лечения. Анналы аритмологии. 2011; 2:36–44.[Bokeria E.L., Bespalova E.D., Suratova O.G. Fetal organic tachyarrhythmias: treatment experience. Annals of arrhythmology. 2011; 2: 36–44.(in Russ.).
  7. Беспалова Е.Д., Бокерия Е.Л. Перинатальный кардиологический скрининг. Методические рекомендации для врачей неонатологов, педиатров, акушеров-гинекологов, врачей функциональной диагностики. Вопросы практической педиатрии. 2010; 5 (1): 60-62.[Bespalova E.D., Bockeria E.L. Perinatal cardiological screening. Guidelines for neonatologists, pediatricians, obstetrician-gynecologists, doctors of functional diagnostics. Questions of practical pediatrics. 2010; 5 (1): 60-62.(in Russ.)]
  8. Kearney, H.M., et al., American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med. 2011; 13(7): 680-5.
  9. Désilets V., De Bie I., Audibert F. No. 363-investigation and management of non-immune fetal hydrops. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2018; 40(8): 1077-90. doi: 10.1016 / j.jogc.2017.12.011
  10. Bellini C., Donarini G., Paladini D. et al. Etiology of non-immune hydrops fetalis: An update. Am. J. Med. Genet. Part A. 2015; 167(5):1082–8. doi: 10.1002 / ajmg.a.36988.
  11. Hartge D.R., Weichert J., Gembicki M., Krapp M. Confirmation of etiology in fetal hydrops by sonographic evaluation of fluid allocation patterns. Eur. J. Obstet. Gynecol. 2015; 195:128–32. doi: 10.1016/ j.ejogrb.2015.09.006
  12. Laterre M., Bernard P., Vikkula M., Sznajer Y. Improved diagnosis in non-immune hydrops fetalis using a standardized algorithm. J. Obstet. Gynecol. 2017; 16(2):119–26. doi: 10.1002 / pd.5243

Received 16.04.2019

Accepted 19.04.2019

About the Authors

Faina Z. Kadyrberdieva, postgraduate student, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Acad. V.I. Kulakov,
Ministry of Health of Russia, Moscow. Tel.: +7(909)9165852. E-mail: f_kadyrberdieva@oparina4.ru
117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.
Roman G. Shmakov, MD, professor of the Russian Academy of Sciences, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named
after Acad. V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia, Moscow. Tel.: +7(495)4387200. E-mail: r_shmakov@oparina4.ru
117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.
Ekaterina L. Bokeriya, MD, professor, head of the department of pathology of newborn and premature babies, National Medical Research Center of Obstetrics,
Gynecology and Perinatology named after Acad. V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia, Moscow. Tel.: +7(495)4382705. E-mail: e_bokeriya@oparina4.ru
Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia.
Nana K. Tetruashvili, MD, head of the department of pregnancy loss prevention and therapy, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Acad. V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia, Tel.: +7(495)4381477. E-mail: n_tetruashvili@oparina4.ru
117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.
Kirill V. Kostyukov, PhD, doctor of the department of the functional diagnosis, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Acad. V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia, Moscow. Tel.: +7(495)4382529. E-mail: k_kostyukov@oparina4.ru
117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.
Andrey E. Donnikov, PhD, head of the laboratory of molecular genetics, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named
after Acad. V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia, Moscow. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.
Dmitry M. Belousov, PhD, doctor of the department of the functional diagnosis, National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named
after Acad. V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia. Tel.: +7(495)4382529. E-mail: d_belousov@oparina4.ru
117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4.

For citations: Kadyrberdieva F.Z., Shmakov R.G., Bockeria E.L., Tetruashvili N.K., Kostyukov K.V., Donnikov A.E., Belousov D.M. Nonimmune hydrops fetalis: main causes.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2019; (11): 186-91. (In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.186-191

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.