Multicomponent therapy in patients with pelvic inflammatory diseases

Sukhanov A.A., Karakhalis L.Yu., Kukarskaya I.I., Baranov I.I.

1 Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2 Perinatal Center, Tyumen Region; 3 Territorial Clinical Hospital Two, Ministry of Health of the Krasnodar Territory
Objective. To compare the outcomes of combination therapy in patients with pelvic inflammatory diseases (PID) who use Longidase (Bovhyaluronidase azoximer) with those of therapy in patients who do not use of this drug.
Subjects and methods. An open-label multicenter comparative study was conducted in 240 patients with acute or exacerbated chronic PID. Group 1 of 170 women used Longidasa (Bovhyaluronidase azoximer) 3000-IU suppository once every 3 days in the combination therapy of PID with a total cycle of 20 administrations. Group 2 (n = 70) received basic therapy.
Results. In Group 1, lower abdominal pain syndrome was relieved much faster and detected in a larger number of patients: only 11 (6.5%) women in the study group continued to notice it after 2 months of treatment while there were 56 (80%) women in Group 2 (p < 0.001). Tenderness was reduced by palpation and cervical traction in all (100%) patients in the study group, while this symptom continued to be noted by 25.7% of women in the basic therapy group (p < 0.001). After performed therapy, the proportion of patients who were observed to have increased uterine dimensions decreased by 56% in Group 1 and only by 15.7% in Group 2 (p < 0.001). During 2-month follow-up, the number of patients with normal white blood cell counts in the cervical canal smear increased more than 3-fold in the study group, whereas 1.03-fold from the baseline in Group 2, and by the end of the follow-up, this was noted in 170 (100%) and 59 (84.3%) patients in Groups 1 and 2, respectively.
Conclusion. Longidasa (Bovhyaluronidase azoximer) increases the efficiency of combination treatment for PID, contributes to early improvement of the clinical status of patients, making appropriate use of the drug since the cycle of antibacterial therapy is initiated.

Keywords

pelvic inflammatory diseases
salpingitis
endometritis
salpingoophoritis
Longidasa

К воспалительным заболеваниям органов малого таза (ВЗОМТ) относят целый ряд нозологий, включая: эндометриты, сальпингиты, оофориты, тубоовариальные абсцессы, пельвиоперитониты. Под диагнозом «ВЗОМТ» могут подразумевать одно из вышеперечисленных заболеваний, либо их комбинацию.

Среди всех случаев гинекологических заболеваний в Российской Федерации (РФ), основная доля приходится на ВЗОМТ. Согласно данным, опубликованным Министерством здравоохранения РФ, частота заболеваемости сальпингитами и оофоритами в 2017 г. составила 256 875 случаев, (326,1 на 100 000 женского населения).

Следует отметить, что в структуре впервые выявленных случаев ВЗОМТ преобладают хронические формы. Клинические проявления ВЗОМТ, как правило, имеют стертый характер. Кроме того, особенностью патологий данной группы является прогрессивно-волновое течение. В связи с этим, возможности ранней диагностики ВЗОМТ ограничены. Зачастую пациентки обращаются за медицинской помощью несвоевременно, уже имея длительный анамнез заболевания и его осложнения (спайки, рубцовые процессы, трубная непроходимость) [1].

Еще одной проблемой, приводящей к переходу острой стадии воспалительного процесса в малом тазу в хроническую, является недостаточная эффективность стандартной терапии ВЗОМТ. В 15–25% случаев с хроническим эндометритом, даже после адекватно проведенного лечения отмечается довольно высокая частота обострений.

Снижение защитной функции организма, а также локальных протективных сил в органах женской репродуктивной системы также могут способствовать хронизации воспалительного процесса в малом тазу и рецидивированию заболевания [2].

Среди возможных осложнений ВЗОМТ выделяют: трубно-перитонеальное бесплодие, внематочную беременность, хроническую тазовую боль, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, перигепатит (синдром Фитца-Хью-Куртиса) [2, 3]. Их развитие при ВЗОМТ обусловлено особенностями течения воспалительного процесса, в одной из стадий которого происходит фиброзирование очага воспаления. Формирование соединительной ткани вокруг зоны инфекционного воспаления позволяет отграничить ее от здоровых тканей. Нарушенная регуляция процесса фиброзирования, а также хронический характер воспалительного процесса, приводят к избыточной пролиферации фибробластов. В свою очередь, это ведет к образованию спаек, фиброзу и склерозу стромы органов малого таза. Спайки не только нарушают анатомическое взаиморасположение органов малого таза, но также как типичное проявление хронического воспаления, ассоциированы с иммуннокомпетентными клетками, цитокинами, а также могут содержать частицы болезнетворных бактерий и антигенных комплексов, что в свою очередь, способствует дальнейшему течению воспалительного процесса [4]. Ретроспективный анализ 752 больных со спаечной болезнью показал, что у 61% пациенток в анамнезе были воспалительные заболевания придатков матки [5].

Ограничение зоны инфекционного воспаления соединительной тканью приводит и к другому негативному последствию – затруднению проникновения лекарственных средств в патологический очаг. Это обусловлено связывающими свойствами гиалуроновой кислоты, а также миграцией фибробластов, создавая естественный барьер для транспорта молекул. В результате уменьшения биодоступности лекарственных препаратов, снижается эффективность этиотропной терапии ВЗОМТ [6].

Выбор антибактериальной терапии при ВЗОМТ, как правило, осуществляется эмпирическим путем. При этом не всегда стоит опираться на результаты микробиологических исследований – нередко они несут в себе ложную информацию, в связи с тем, что при заборе материала происходит обсеменение микроорганизмами из нижних половых путей. Комплексная терапия включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, подавляющих синтез медиаторов и модуляторов воспаления. Отдельное внимание следует уделить восстановлению морфофункционального потенциала поврежденных тканей: проведению коррекции метаболических нарушений и последствий ацидоза, восстановлению гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Одним из наиболее важных принципов патогенетической терапии ВЗОМТ является подавление синтеза соединительной ткани в очаге хронического воспаления, что обеспечивает, предотвращение образования новых и разрешение уже сформированных спаек в малом тазу. Кроме того, это позволяет улучшить проникновение препаратов сопутствующей терапии (к примеру, антибактериальных) в пораженную ткань. Вышеуказанными фармакологическими свойствами обладает препарат Лонгидаза, имеющий выраженный и пролонгированный терапевтический эффект за счет высокомолекулярного носителя [7]. Безопасность его применения доказана многолетним опытом применения и подтверждена рядом исследовательских работ [8, 9].

Учитывая вышеизложенное, целью данного исследования явилось сравнение исходов комплексной терапии пациенток с ВЗОМТ на фоне применения препарата Лонгидаза с исходами терапии пациенток без использования данного препарата.

Материал и методы исследования

Настоящее неинтервенционное открытое сравнительное исследование проведено на базе 2 клинических центров: ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» МЗ Краснодарского края и ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр». С учетом цели работы, было включено 240 амбулаторных пациенток в возрасте от 18 до 45 лет включительно, с установленным диагнозом острого или хронического (в фазе обострения) ВЗОМТ.

В 1 (основную) группу вошли 170 женщин (средний возраст 31,25±5,89 года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 23,58±3,5 кг/м2), которым был назначен препарат Лонгидаза 3000 МЕ в составе комплексной терапии ВЗОМТ в виде суппозиториев 1 раз в 3 дня общим курсом 20 введений. 2 группа (контроля) была представлена 70 пациентками (средний возраст 31,66±5,52 года, средний ИМТ – 21,91±3,42 кг/м2), принимавшими базисную терапию, направленную на лечение ВЗОМТ.

В исследование не включали пациенток, отягощенных острыми воспалительными заболеваниями брюшной полости и органов мочевыделительной системы, с удаленной маткой и придатками матки, врожденными аномалиями развития органов малого таза, эндокринными (сахарный диабет 1 и 2 типа, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром тестикулярной феминизации, эндогенный гиперкортицизм, андроген-секретирующая опухоль) и аутоиммунными заболеваниями по данным анамнеза.

Период наблюдения за больными с момента включения в исследования продолжался 2 месяца, с промежуточными этапами оценки на 6, 12 и 30 день. Все обследования пациенток и назначения терапии выполнялись врачом-исследователем в рамках рутинной клинической практики исследовательских центров. Диагностический этап в обязательном порядке включал клинико-лабораторное (общий анализ крови, биохимический анализ крови, мазок на степень чистоты влагалища с бактериологическим исследованием, ПЦР-диагностика на хламидиоз, гонорею), и инструментальное обследование (УЗИ органов малого таза и кольпоскопия).

Жалобы на боли внизу живота отмечались у большинства больных: в 1 группе – у 166 человек (97,6%), во 2 – у 70 (100%, р=0,325). Пациентки основной группы значительно чаще имели в анамнезе заболевания репродуктивной системы: кисты яичников, синдром поликистозных яичников, бесплодие, полипы эндометрия (10,6% vs 1,4%). Одновременно с этим, женщины данной группы чаще перенесли травмы и операции: достоверные различия между группами были получены по частоте аппендэктомии, кесарева сечения, резекции яичников и тонзиллэктомии. Обращает на себя внимание, что в анамнезе больных 1 группы значительно чаще встречался индуцированный аборт (47,6% vs. 22,9%, р=0,002), а также осложнения в послеоперационном периоде (27,6% vs. 0%, р<0,001).

Распределение по нозологическим формам ВЗОМТ было равномерным в группах. В 1 группе эндометрит был определен у 45,8% больных, во 2 группе – у 42,6%, воспаление придатков матки в 1 группе наблюдали у 47,5%, тогда как во 2 группе – у 39,3%. У 17 больных (10%) в основной группе, и у 1 пациентки (1,4%, р=0,028) в контрольной определили положительную ПЦР на гонококк, тест на выявление хламидий во всех случаях был отрицательным. Показатель температуры тела был также выше в основной группе – 36,93±0,5 °C, тогда как во второй он составил 36,46±0,32 °C (р<0,001). Параметры гинекологического осмотра, также дают представления о более выраженных клинических проявлениях ВЗОМТ в 1 группе (табл. 1).

Клинически значимый лейкоцитоз в крови определялся у 45 больных (26,5%) в 1 группе, и во 2 – у 6 (8,6%, р<0,001). Нормальное количество лейкоцитов в мазке цервикального канала в 1 группе детектировали у 55 человек (32,4%), в то время как во 2 группе – у 59 (84,3%, р<0,001). Таким образом, клинико-анамнестические данные свидетельствуют, что пациентки основной группы имели исходно более тяжелую клиническую картину.

Сравнение групп по результатам оценки по Визуальной аналоговой шкале врачом-исследователем показало, что в 1 группе не было ни одного случая (0%) где бы отсутствовал эффект к моменту окончания терапии, тогда как во 2 группе у 27 (38,6%) человек не отмечали улучшения по данному параметру. Базисная терапия включала назначение антибактериальной терапии фторхинолонами, макролидами, цефалоспоринами 3-го поколения и препаратами тетрациклинового ряда, а также нестероидных противовоспалительных препаратов в соответствии со стандартами терапии (Приказ МЗ РФ от 24 декабря 2012 г. № 1502н).

Сравнение непрерывных переменных выполнено с помощью критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни (в зависимости от результатов предварительной оценки нормальности распределения). Для сравнения вторичных параметров эффективности, представленных в виде долей, использован критерий хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали результаты при уровне ошибки р<0,05.

Результаты исследования

Оценка клинической картины и объективных параметров обследования по результатам проведенного лечения представлена в таблице 2. Основной критерий клинической эффективности – болевой синдром – в 1 группе прогрессивно снижался с момента начала терапии до окончания периода наблюдения, тогда как во 2 группе в течение первого месяца позитивной динамики не выявляли, и лишь к концу 2 месяца отметили снижение числа больных, предъявляющих данную жалобу (рисунок).

Таким образом, купирование боли в 1 группе было наибольшим и оставалось лишь у 11 (6,5%) женщин, принимавших препарат Лонгидаза, по сравнению со 2 группой, в которой 56 (80%) человек продолжали отмечать выраженный болевой синдром (р<0,001).

С учетом того, что основная группа изначально имела более тяжелое клиническое течение ВЗОМТ, представление изменения того или иного показателя по отношению к исходному значению в каждой группе видится наиболее репрезентативным.

Анализ результатов бимануального влагалищного исследования продемонстрировал динамическое снижение болезненности при пальпации и тракции шейки матки (минимального критерия ВОЗ для постановки диагноза ВЗОМТ) в обеих группах. Однако у пациенток, принимавших препарат Лонгидаза, уже через месяц удалось добиться абсолютной результативности. Следует отметить, что динамика снижения болезненности в первой группе была выраженной, и составила 82,4%, в то время как во 2 группе – определяли снижение данного показателя лишь на 47,1% от момента начала лечения (р<0,001).

Снижение доли пациенток с увеличенными размерами матки – частым признаком эндометрита, также значительно быстрее наблюдали в основной группе, и к 30 дню не определяли ни у одной женщины. Таким образом, динамика снижения доли больных с увеличенными размерами матки в 1 группе составила 56%, а во 2 группе – лишь 15,7% (р<0,001). Оценка результатов прочих параметров гинекологического обследования: болезненности и увеличении правых и левых придатков матки имела также достоверно более выраженное снижение в группе больных, использовавших препарат Лонгидаза.

Количество лейкоцитов в мазке цервикального канала относится к наиболее ценным параметрам с клинической точки зрения. В основной группе за 2-месячный период наблюдения, мы отметили более чем 3-кратное увеличение числа пациенток с нормализацией данного маркера, в то время как во второй группе этот параметр возрос лишь в 1,03 раза к исходному значению. К концу периода наблюдения нормализацию количества лейкоцитов в мазке цервикального канала отмечали в 1 группе у 170 (100%) пациенток, а во 2 группе – у 59 (84,3%) больных. Лейкоцитоз в крови был полностью нивелирован к 12 дню наблюдения в обеих группах. Таким образом, динамика снижения лейкоцитоза за весь курс лечения составила 26,5% в первой группе, во второй – 8,6%.

Обсуждение

Проведенное исследование позволило определить роль включения в комплекс терапии больных ВЗОМТ препарата Лонгидаза – лекарственного средства, обладающего пролонгированным протеолитическим и противовоспалительным свойством, действие которого направлено на очаг хронического воспаления. Терапия ВЗОМТ является многокомпонентной, и требует не только применения этиотропной терапии, но также и включения препаратов, направленных на разрешение патологического процесса в репродуктивных органах. Применение анальгетических средств связано с тем, что болевой синдром является наиболее частым и беспокоящим проявлением ВЗОМТ, особенно в период обострения. Наблюдаемая динамика снижения данного клинического проявления показала закономерную связь с разрешением хронического воспалительного процесса. Причем больший регресс болевого синдрома был достигнут в группе, принимавших препарат Лонгидаза, в отличие от пациенток, получавших стандартную базисную терапию. Различие между группами по клинико-лабораторным параметрам подчеркивает недостаточную эффективность рутинной терапии. Высокая результативность лечения в основной группе объясняется аннотированными противовоспалительными свойствами препарата: подавлением синтеза медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли — альфа), а также антирадикальной активностью [7].

Более быстрый регресс показателей, полученных в ходе бимануального влагалищного исследования, также подтверждает эффективное разрешение хронического воспаления в органах малого таза в основной группе. Важным свойством препарата Лонгидаза является его противофиброзный фармакологический эффект: деполимеризация структур межклеточного матрикса в фиброзно-гранулематозных образованиях, а также подавление обратной регуляторной реакции, направленной на синтез компонентов соединительной ткани. В результате этого снижается вязкость матрикса, уменьшается способность гиалуроновой кислоты к связыванию молекул воды, временно увеличивается проницаемость тканевых барьеров, что облегчает движение жидкости в межклеточном пространстве, и приводит к уменьшению отечности ткани. При этом особое место занимает предупреждение формирования, а также изменение гистоструктуры уже организованных спаек, что было продемонстрировано в ряде научных публикаций [7, 10]. Фибринозные спайки в ответ на воспаление развиваются уже через 24–48 часов, где затем, при недостаточности фибринолитической активности, стабилизируются и подвергаются соединительно-тканной организации [11].

Обращает на себя внимание рост числа пациенток в контрольной группе, у которых через 1 и 2 месяц наблюдения отмечали клинические симптомы ВЗОМТ при бимануальном влагалищном исследовании (табл. 2). Такая тенденция, вероятнее всего, объясняется рецидивом воспалительного процесса после отмены стандартной терапии ВЗОМТ: препараты больным 2 группы назначали на период, не превышающий две недели, тогда как курс препарата Лонгидиза в 1 группе составил два месяца, что позволило стабилизировать состояние женщин.

Несмотря на то, что пациентки основной группы исходно имели более тяжелое состояние, включение препарата Лонгидаза в состав комплексной терапии с 1 дня начала приема антибактериальных препаратов показало большую эффективность и привело к более раннему достижению клинического эффекта в лечении ВЗОМТ, в сравнении с контрольной группой. Быстрая нормализация лабораторных параметров (лейкоциты в мазке цервикального канала и в крови) является объективным доказательством важности комплексного лечения с применением препарата, обладающего длительной гиалуронидазной активностью. Высокая эффективность терапии в группе пациенток, использовавших препарат Лонгидаза, также объясняется его способностью проникать в зону воспаления и создавать необходимую терапевтическую концентрацию в патологическом очаге. Это объясняется противоотечным эффектом Лонгидазы и ее способностью к гидролизу продуктов патологической гиперплазии соединительной ткани, что облегчает проникновение препаратов в очаг воспаления.

Заключение

Таким образом, включение препарата Лонгидаза в состав терапии ВЗОМТ патогенетически обосновано, имеет доказанно большую эффективность, а также значимо раннее улучшение клинического статуса больных за счет противовоспалительного, противофиброзного, противоотечного и проводниковых свойств активного вещества – бовгиалуронидазы азоксимера, что делает целесообразным назначение препарата с 1 дня начала лечения.

References

1. Workowski K.A., Berman S.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR Recomm. Rep. 2010; 59(RR-12): 1-110.

2. Bugg C.W., Taira T., Zaurova M. Pelvic inflammatory disease: diagnosis and treatment in the emergency department [digest]. Emerg. Med. Pract. 2016; 1(12, Suppl. Points & Pearls): S1-2.

3. Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Степанян Л.В., Эльдерова К.С., Магакян О.Г. Некоторые современные аспекты воспалительных заболеваний органов малого таза. Consilium medicum. 2015; 17(6): 73-6. [Sinchikhin S.P., Mamiev O.B, Stepanyan L.V., Elderova K.S., Magakyan O.G. Some modern aspects of inflammatory diseases of the pelvic organs. Consilium medicum. 2015; 17 (6): 73-6. (in Russian)]

4. Линева О.И., Шатунова Е.П., Коханова М.А. Патологоиммунологические аспекты развития хронического сальпингоофорита и пути их коррекции. Русский медицинский журнал. 2006; 14(18): 1301-3. [Lineva OI, Shatunova E.P., Kokhanova M.A. Pathological and immunological aspects of the development of chronic salpingoophoritis and ways to correct them. Russian medical journal. 2006; 14 (18): 1301-3. (in Russian)]

5. Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д. Тазовые перитонеальные спайки: этиология, патогенез, диагностика, профилактика. М.: МИА; 2013. 168с. [Gasparov A.S., Dubinsky E.D. Pelvic peritoneal adhesions: etiology, pathogenesis, diagnosis, prevention. M .: MIA; 2013. 168p. (in Russian)]

6. Хабриев Р.У., Камаев Н.О., Данилова Т.И., Кахоян Е.Г. Особенности действия гиалуронидаз различного происхождения на соединительную ткань. Биомедицинская химия. 2016; 62(1): 82-8. [Khabriev, R.U., Kamaev, N.O., Danilova, T.I., Kakhoyan, E.G. Features of the action of hyaluronidase of different origin on connective tissue. Biomedical chemistry. 2016; 62 (1): 82-8. (in Russian)]

7. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лонгидаза суппозитории вагинальные и ректальные. ЛСР-002940/07. 2016.

8. Петрович Е.А., Колесов А.А., Манухин И.Б. Безопасность и эффективность препарата Лонгидаза при спаечном процессе в малом тазу у гинекологических больных. Иммунология. 2006; 27(2): 124-6. [Petrovich E.A., Kolesov A.A., Manukhin I.B. The safety and efficacy of the drug Longidase in adhesions in the pelvis in gynecological patients. Immunology. 2006; 27 (2): 124-6. (in Russian)]

9. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-химические принципы создания Лонгидазы. Иммунология. 2006; 27(2): 114-8. [Nekrasov A.V., Puchkova N.G., Karaputadze N.T. Physico-chemical principles of creating Longidase. Immunology. 2006; 27 (2): 114-8. (in Russian)]

10. Сулима А.Н., Давыдова А.А., Рыбалка А.Н., Беглицэ Д.А., Баскаков П.Н. Особенности профилактики и лечения спаечного процесса у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза. Consilium medicum. 2018; 20(1): 62-7. [Sulima A.N., Davydova A.A., Rybalka A.N., Beglitse D.A., Baskakov P.N. Features of prevention and treatment of adhesions in patients with chronic inflammatory diseases of the pelvic organs. Consilium medicum. 2018; 20 (1): 62-7. (in Russian)]

11. Дубровина С.О. Cпаечный процесс. М.: «Компания БОРГЕС»; 2015. 76с. [Dubrovina S.O. Sponge process. M.: “Company BORGES”; 2015. 76p. (in Russian)]

Received 26.11.2018

Accepted 07.12.2018

About the Authors

Sukhanov, Anton A., head of the Department of Family Planning and Reproduction Tyumen Perinatal Center, a graduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reanimatology with a course of clinical laboratory diagnostics of the Institute of Scientific and Technological Research of the State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education Tyumen State Medical University of the Russian Ministry of Health.
625002, Russia, Tyumen, Daudelnaya str. 1. Tel.: +7345250-82-77. E-mail: such-anton@yandex.ru
Karakhalis, Lyudmila Yu., MD, professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Faculty of Physical Education and Pedagogical Faculty of the State Educational Institution of Higher Education of the Kuban State Medical University of the Ministry of Health of Russia.
350063, Russia, Krasnodar, Mitrofan Sedin str. 4. Tel.: +7988 2444044. E-mail: lomela@mail.ru
Kukarskaya, Irina I., MD, senior specialist in Obstetrics and Gynecology of the Department of Health of the Tyumen Region, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Resuscitation with a course of clinical laboratory diagnostics of the Institute of Hydrometeorological Education of Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Head Doctor of State Healthcare Institute Perinatalny Centre.
625002, Russia, Tyumen, Daudelnaya str. 1. Tel.: +73452508277. E-mail: kukarskay@mail.ru
Baranov, Igor I., MD, professor, head of the Organizational and Methodological Department of the Federal State Budget Institution National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Healthcare of Russian Federation.
117997, Russia, Moscow, Academician Oparina str. 4. Tel.: +74954389492. E-mail: i_baranov@oparina4.ru

For citations: Sukhanov A.A., Karakhalis L.Yu., Kukarskaya I.I., Baranov I.I. Multicomponent therapy in patients with pelvic inflammatory diseases. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018; (12): 125-30. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.125-130

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.